Synteza proskaliny
- Thread starter Dr. X
- Start date
Tłumaczenie pochodzi z książki PIHKAL autorstwa Shulgina:
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SYNTEZA: Roztwór 5,8 g homosyringonitrylu (jego syntezę opisano w punkcie E), 100 mg jodku decylotrietyloamoniowego i 10 g bromku n-propylu w 50 ml bezwodnego acetonu potraktowano 6,9 g drobno sproszkowanego bezwodnego acetonu.9 g drobno sproszkowanego bezwodnego K2CO3 i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 10 h. Do mieszaniny dodano dodatkowe 5 g bromku n-propylu, a wrzenie kontynuowano przez kolejne 48 h. Mieszaninę przefiltrowano, ciała stałe przemyto acetonem, a połączony filtrat i popłuczyny pozbawiono rozpuszczalnika pod próżnią. Pozostałość zawieszono w zakwaszonej H2O i ekstrahowano 3x175 ml CH2Cl2. Połączone ekstrakty przemyto 2x50 ml 5% NaOH, raz rozcieńczonym HCl (co rozjaśniło kolor ekstraktu), a następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, uzyskując 9,0 g ciemnożółtego oleju. Olej ten destylowano w temperaturze 132-142°C pod ciśnieniem 0,3 mm/Hg, uzyskując 4,8 g 3,5-dimetoksy-4--propoksyfenyloacetonitrylu w postaci klarownego żółtego oleju. Anal. (C13H17NO3) C H N.
Roztwór 4,7 g 3,5-dimetoksy-4--propoksyfenyloacetonitrylu w 20 ml THF potraktowano 2,4 g sproszkowanego borohydryku sodu. Do dobrze wymieszanej zawiesiny dodano kroplami 1,5 ml kwasu trifluorooctowego. W wyniku egzotermicznej reakcji nastąpiło gwałtowne wydzielanie się gazu. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, po czym całość przelano do 300 ml H2O. Ostrożnie zakwaszono rozcieńczonym H2SO4 i przemyto 2x75 mL CH2Cl2. Fazę wodną zasadowano rozcieńczonym NaOH, ekstrahowano 2x75 mL CH2Cl2, ekstrakty połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oddestylowano w temperaturze 115-125°C pod ciśnieniem 0,3 mm/Hg, uzyskując 1,5 ml bezbarwnego oleju, który po rozpuszczeniu w 5 ml IPA, zobojętnieniu 27 kroplami stężonego HCl i rozcieńczeniu 25 ml bezwodnego Et2O dał 1,5 g chlorowodorku 3,5-dimetoksy-4--propoksyfenetyloaminy (P) w postaci spektakularnych białych kryształów. Proces katalitycznego uwodornienia w celu redukcji nitrylu (patrz punkt E) również powiódł się z tym materiałem. Mp wynosiła 170-172 °C. Analiza. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(patrz pierwszy wiersz SYNTEZY powyżej, aby zobaczyć, dlaczego ten następny jest włączony)
SYNTEZA: Do roztworu 72,3 g 2,6-dimetoksyfenolu w 400 ml MeOH dodano 53,3 g 40% wodnego roztworu dimetyloaminy, a następnie 40 g 40% wodnego roztworu formaldehydu. Ciemny roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 h na łaźni parowej. Następnie substancje lotne usunięto pod próżnią, uzyskując ciemną oleistą pozostałość 2,6-dimetoksy-4-dimetyloaminometylofenolu. Pozostałość tę rozpuszczono w 400 ml IPA, do którego dodano 50 ml jodku metylu. Spontanicznie egzotermiczna reakcja osadziła kryształy w ciągu 3 minut i pozostawiono do powrotu do temperatury pokojowej i od czasu do czasu mieszano przez 4 godziny. Substancje stałe usunięto przez filtrację, przemyto zimnym IPA i pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu, uzyskując 160 g metojodku 2,6-dimetoksy-4-dimetyloaminometylofenolu jako kremowe krystaliczne ciało stałe.
Zawiesinę 155 g powyższego metojodku 2,6-dimetoksy-4-dimetyloaminofenolu w 600 ml H2O potraktowano roztworem 130 g KCN w 300 ml H2O. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni parowej przez 6 godzin, podczas których nastąpiło całkowite rozpuszczenie, pojawienie się brązowawego koloru z jasnoniebieską warstwą na powierzchni i ściankach kolby oraz delikatne wydzielanie się drobnych pęcherzyków gazu. Gorącą mieszaninę reakcyjną przelano do 1,2 l H2O i zakwaszono stężonym HCl (ostrożnie, wydzielanie HCN). Wodny roztwór ekstrahowano 3x150 ml CH2Cl2, ekstrakty połączono, przemyto nasyconym NaHCO3, który usunął znaczną część koloru. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując około 70 g lepkiego czarnego oleju. Olej ten oddestylowano przy 0,4 mm/Hg w temperaturze 150-160°C, uzyskując 52,4 g homosyringonitrylu (3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenyloacetonitrylu) w postaci białego oleju, który spontanicznie krystalizował do połyskliwych białych kryształów topiących się w temperaturze 57-58°C.
Roztwór 5,75 g homosyringonitrylu i 12,1 g jodku etylu w 50 ml suchego acetonu potraktowano 6,9 g drobno sproszkowanego bezwodnego K2CO3 i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml Et2O, przefiltrowano, a przesącz usunięto pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano z Et2O/heksanu, uzyskując 5,7 g 3,5-dimetoksy-4-etoksyfenyloacetonitrylu o mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Roztwór 2,21 g 3,5-dimetoksy-4-etoksyfenyloacetonitrylu w 25 ml EtOH, zawierający 2,5 ml stężonego HCl i 400 mg 10% palladu na węglu drzewnym, wytrząsano w atmosferze wodoru o ciśnieniu 50 funtów na cal kwadratowy przez 24 h. Do zawiesiny reakcyjnej dodano celit i po przesączeniu rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano z IPA/Et2O otrzymując 2,14 g chlorowodorku 3,5-dimetoksy-4-etoksyfenetyloaminy (E) o mp 166-167°C.
Synteza z syringaldehydu: Dobrze wymieszaną zawiesinę 21,9 g syringaldehydu w 45 ml H2O ogrzano do wrzenia zwrotnego w płaszczu grzejnym. Następnie dodano roztwór 15 g NaOH w 60 ml H2O. Ogrzewanie i mieszanie kontynuowano aż do ponownego rozpuszczenia wytworzonych substancji stałych. W ciągu 10 minut dodano 23 g siarczanu dietylu, a następnie kontynuowano wrzenie przez 1 h. Cztery dodatkowe porcje po 5 g siarczanu dietylu i 6 mL 20% NaOH dodawano naprzemiennie do wrzącego roztworu w ciągu 2 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano Et2O, ekstrakty zebrano i wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odbarwiono Norite i pozbawiono rozpuszczalnika. Surowy 3,5-dimetoksy-4-etoksy-benzaldehyd ważył 21,8 g i topił się w temperaturze 51-52°C.
Roztwór 14,7 g 3,5-dimetoksy-4-etoksybenzaldehydu i 7,2 ml nitrometanu w 50 ml lodowatego kwasu octowego potraktowano 4,4 g bezwodnego octanu amonu i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Chłodzenie reakcji pozwoliło na utworzenie żółtych kryształów, które usunięto przez filtrację i przemyto oszczędnie zimnym kwasem octowym. Wysuszony 3,5-dimetoksy-4-etoksy-beta-nitrostyren ważył 11,5 g i topił się w temperaturze 108-109 °C po rekrystalizacji z EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternatywnie, produkt ten można przygotować z 3,9 g 3,5-dimetoksy-4-etoksybenzaldehydu w 60 ml nitrometanu zawierającego 0,7 g octanu amonu i ogrzewać na łaźni parowej przez 1 h. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości gorącego MeOH. Po schłodzeniu, filtracji i wysuszeniu na powietrzu otrzymano 2,3 g jasnożółtych kryształów 3,5-dimetoksy-4-etoksy-beta-nitrostyrenu o mp 105-107 °C.
Roztwór 2,25 g LAH w 45 mL bezwodnego THF energicznie mieszano i schłodzono do 0°C pod helem. Dodano kroplami 1,5 ml 100% H2SO4, a następnie 2,3 g 3,5-dimetoksy-4-etoksy-beta-nitrostyrenu w bezwodnym THF. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Nieprzereagowany wodorek rozłożono za pomocą 2,3 ml H2O w THF, a następnie dodano 9,2 ml 15% NaOH. Białą zawiesinę przefiltrowano, placek filtracyjny przemyto THF, filtrat i popłuczyny połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 300 mL rozcieńczonego H2SO4, przemyto 2x75 mL CH2Cl2, doprowadzono do zasadowości 25% NaOH, a produkt ekstrahowano 3x75 mL CH2Cl2. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oddestylowano w temperaturze 110-120°C pod ciśnieniem 0,3 mm/Hg, uzyskując 1,4 g bezbarwnego oleju. Roztwór tego oleju w 20 ml IPA zneutralizowano 17 kroplami stężonego HCl i rozcieńczono 100 ml bezwodnego Et2O. Po kilku minutach spontanicznie utworzyły się białe kryształy chlorowodorku 3,5-dimetoksy-4-etoksyfenetyloaminy (E), który rekrystalizowano z 40 mL wrzącego EtOAc zawierającego 1 mL MeOH. Temperatura topnienia wynosiła 165-166 °C.
#140 P
PROSCALINE; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SYNTEZA: Roztwór 5,8 g homosyringonitrylu (jego syntezę opisano w punkcie E), 100 mg jodku decylotrietyloamoniowego i 10 g bromku n-propylu w 50 ml bezwodnego acetonu potraktowano 6,9 g drobno sproszkowanego bezwodnego acetonu.9 g drobno sproszkowanego bezwodnego K2CO3 i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 10 h. Do mieszaniny dodano dodatkowe 5 g bromku n-propylu, a wrzenie kontynuowano przez kolejne 48 h. Mieszaninę przefiltrowano, ciała stałe przemyto acetonem, a połączony filtrat i popłuczyny pozbawiono rozpuszczalnika pod próżnią. Pozostałość zawieszono w zakwaszonej H2O i ekstrahowano 3x175 ml CH2Cl2. Połączone ekstrakty przemyto 2x50 ml 5% NaOH, raz rozcieńczonym HCl (co rozjaśniło kolor ekstraktu), a następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, uzyskując 9,0 g ciemnożółtego oleju. Olej ten destylowano w temperaturze 132-142°C pod ciśnieniem 0,3 mm/Hg, uzyskując 4,8 g 3,5-dimetoksy-4-
-propoksyfenyloacetonitrylu w postaci klarownego żółtego oleju. Anal. (C13H17NO3) C H N.Roztwór 4,7 g 3,5-dimetoksy-4-
-propoksyfenyloacetonitrylu w 20 ml THF potraktowano 2,4 g sproszkowanego borohydryku sodu. Do dobrze wymieszanej zawiesiny dodano kroplami 1,5 ml kwasu trifluorooctowego. W wyniku egzotermicznej reakcji nastąpiło gwałtowne wydzielanie się gazu. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, po czym całość przelano do 300 ml H2O. Ostrożnie zakwaszono rozcieńczonym H2SO4 i przemyto 2x75 mL CH2Cl2. Fazę wodną zasadowano rozcieńczonym NaOH, ekstrahowano 2x75 mL CH2Cl2, ekstrakty połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oddestylowano w temperaturze 115-125°C pod ciśnieniem 0,3 mm/Hg, uzyskując 1,5 ml bezbarwnego oleju, który po rozpuszczeniu w 5 ml IPA, zobojętnieniu 27 kroplami stężonego HCl i rozcieńczeniu 25 ml bezwodnego Et2O dał 1,5 g chlorowodorku 3,5-dimetoksy-4--propoksyfenetyloaminy (P) w postaci spektakularnych białych kryształów. Proces katalitycznego uwodornienia w celu redukcji nitrylu (patrz punkt E) również powiódł się z tym materiałem. Mp wynosiła 170-172 °C. Analiza. (C13H22ClNO3) C,H,N.(patrz pierwszy wiersz SYNTEZY powyżej, aby zobaczyć, dlaczego ten następny jest włączony)
#72 E; ESKALINA
3,5-DIMETOKSY-4-ETOKSYFENETYLOAMINASYNTEZA: Do roztworu 72,3 g 2,6-dimetoksyfenolu w 400 ml MeOH dodano 53,3 g 40% wodnego roztworu dimetyloaminy, a następnie 40 g 40% wodnego roztworu formaldehydu. Ciemny roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 h na łaźni parowej. Następnie substancje lotne usunięto pod próżnią, uzyskując ciemną oleistą pozostałość 2,6-dimetoksy-4-dimetyloaminometylofenolu. Pozostałość tę rozpuszczono w 400 ml IPA, do którego dodano 50 ml jodku metylu. Spontanicznie egzotermiczna reakcja osadziła kryształy w ciągu 3 minut i pozostawiono do powrotu do temperatury pokojowej i od czasu do czasu mieszano przez 4 godziny. Substancje stałe usunięto przez filtrację, przemyto zimnym IPA i pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu, uzyskując 160 g metojodku 2,6-dimetoksy-4-dimetyloaminometylofenolu jako kremowe krystaliczne ciało stałe.
Zawiesinę 155 g powyższego metojodku 2,6-dimetoksy-4-dimetyloaminofenolu w 600 ml H2O potraktowano roztworem 130 g KCN w 300 ml H2O. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni parowej przez 6 godzin, podczas których nastąpiło całkowite rozpuszczenie, pojawienie się brązowawego koloru z jasnoniebieską warstwą na powierzchni i ściankach kolby oraz delikatne wydzielanie się drobnych pęcherzyków gazu. Gorącą mieszaninę reakcyjną przelano do 1,2 l H2O i zakwaszono stężonym HCl (ostrożnie, wydzielanie HCN). Wodny roztwór ekstrahowano 3x150 ml CH2Cl2, ekstrakty połączono, przemyto nasyconym NaHCO3, który usunął znaczną część koloru. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując około 70 g lepkiego czarnego oleju. Olej ten oddestylowano przy 0,4 mm/Hg w temperaturze 150-160°C, uzyskując 52,4 g homosyringonitrylu (3,5-dimetoksy-4-hydroksyfenyloacetonitrylu) w postaci białego oleju, który spontanicznie krystalizował do połyskliwych białych kryształów topiących się w temperaturze 57-58°C.
Roztwór 5,75 g homosyringonitrylu i 12,1 g jodku etylu w 50 ml suchego acetonu potraktowano 6,9 g drobno sproszkowanego bezwodnego K2CO3 i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml Et2O, przefiltrowano, a przesącz usunięto pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano z Et2O/heksanu, uzyskując 5,7 g 3,5-dimetoksy-4-etoksyfenyloacetonitrylu o mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Roztwór 2,21 g 3,5-dimetoksy-4-etoksyfenyloacetonitrylu w 25 ml EtOH, zawierający 2,5 ml stężonego HCl i 400 mg 10% palladu na węglu drzewnym, wytrząsano w atmosferze wodoru o ciśnieniu 50 funtów na cal kwadratowy przez 24 h. Do zawiesiny reakcyjnej dodano celit i po przesączeniu rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano z IPA/Et2O otrzymując 2,14 g chlorowodorku 3,5-dimetoksy-4-etoksyfenetyloaminy (E) o mp 166-167°C.
Synteza z syringaldehydu: Dobrze wymieszaną zawiesinę 21,9 g syringaldehydu w 45 ml H2O ogrzano do wrzenia zwrotnego w płaszczu grzejnym. Następnie dodano roztwór 15 g NaOH w 60 ml H2O. Ogrzewanie i mieszanie kontynuowano aż do ponownego rozpuszczenia wytworzonych substancji stałych. W ciągu 10 minut dodano 23 g siarczanu dietylu, a następnie kontynuowano wrzenie przez 1 h. Cztery dodatkowe porcje po 5 g siarczanu dietylu i 6 mL 20% NaOH dodawano naprzemiennie do wrzącego roztworu w ciągu 2 h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano Et2O, ekstrakty zebrano i wysuszono nad bezwodnym MgSO4, odbarwiono Norite i pozbawiono rozpuszczalnika. Surowy 3,5-dimetoksy-4-etoksy-benzaldehyd ważył 21,8 g i topił się w temperaturze 51-52°C.
Roztwór 14,7 g 3,5-dimetoksy-4-etoksybenzaldehydu i 7,2 ml nitrometanu w 50 ml lodowatego kwasu octowego potraktowano 4,4 g bezwodnego octanu amonu i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Chłodzenie reakcji pozwoliło na utworzenie żółtych kryształów, które usunięto przez filtrację i przemyto oszczędnie zimnym kwasem octowym. Wysuszony 3,5-dimetoksy-4-etoksy-beta-nitrostyren ważył 11,5 g i topił się w temperaturze 108-109 °C po rekrystalizacji z EtOH Anal. (C12H15NO5) C,H. Alternatywnie, produkt ten można przygotować z 3,9 g 3,5-dimetoksy-4-etoksybenzaldehydu w 60 ml nitrometanu zawierającego 0,7 g octanu amonu i ogrzewać na łaźni parowej przez 1 h. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości gorącego MeOH. Po schłodzeniu, filtracji i wysuszeniu na powietrzu otrzymano 2,3 g jasnożółtych kryształów 3,5-dimetoksy-4-etoksy-beta-nitrostyrenu o mp 105-107 °C.
Roztwór 2,25 g LAH w 45 mL bezwodnego THF energicznie mieszano i schłodzono do 0°C pod helem. Dodano kroplami 1,5 ml 100% H2SO4, a następnie 2,3 g 3,5-dimetoksy-4-etoksy-beta-nitrostyrenu w bezwodnym THF. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Nieprzereagowany wodorek rozłożono za pomocą 2,3 ml H2O w THF, a następnie dodano 9,2 ml 15% NaOH. Białą zawiesinę przefiltrowano, placek filtracyjny przemyto THF, filtrat i popłuczyny połączono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 300 mL rozcieńczonego H2SO4, przemyto 2x75 mL CH2Cl2, doprowadzono do zasadowości 25% NaOH, a produkt ekstrahowano 3x75 mL CH2Cl2. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oddestylowano w temperaturze 110-120°C pod ciśnieniem 0,3 mm/Hg, uzyskując 1,4 g bezbarwnego oleju. Roztwór tego oleju w 20 ml IPA zneutralizowano 17 kroplami stężonego HCl i rozcieńczono 100 ml bezwodnego Et2O. Po kilku minutach spontanicznie utworzyły się białe kryształy chlorowodorku 3,5-dimetoksy-4-etoksyfenetyloaminy (E), który rekrystalizowano z 40 mL wrzącego EtOAc zawierającego 1 mL MeOH. Temperatura topnienia wynosiła 165-166 °C.