Czy ibogaina ma potencjał przeciw uzależnieniom?
Ibogaina jest głównym alkaloidem krzewu Tabernanthe iboga. Niskie dawki są stosowane przez niektóre równikowe plemiona afrykańskie jako środek pobudzający, aby zapobiec zmęczeniu, głodowi i pragnieniu na polowaniu, a wysokie dawki w rytuałach religijnych (rysunek 7).
Jednak ibogaina ma również negatywne skutki uboczne, takie jak tachykardia, niedociśnienie, nudności, wymioty, a nawet śmierć. Niektórzy autorzy sugerują, że noribogaina, główny metabolit, może być przyczyną zgonów u ludzi, ponieważ okres półtrwania ibogainy wynosi 4-7 godzin, a śmierć następuje ≥8 godzin i 24-48 godzin po spożyciu.
Ibogaina jest głównym alkaloidem krzewu Tabernanthe iboga. Niskie dawki są stosowane przez niektóre równikowe plemiona afrykańskie jako środek pobudzający, aby zapobiec zmęczeniu, głodowi i pragnieniu na polowaniu, a wysokie dawki w rytuałach religijnych (rysunek 7).
Jednak ibogaina ma również negatywne skutki uboczne, takie jak tachykardia, niedociśnienie, nudności, wymioty, a nawet śmierć. Niektórzy autorzy sugerują, że noribogaina, główny metabolit, może być przyczyną zgonów u ludzi, ponieważ okres półtrwania ibogainy wynosi 4-7 godzin, a śmierć następuje ≥8 godzin i 24-48 godzin po spożyciu.
Tabernanthe iboga została sprowadzona do Francji w połowie XIX wieku, a jej psychoaktywny składnik został wyizolowany w 1901 roku z kory korzenia. W latach 1939-1970 ibogaina była sprzedawana jako stymulant nerwowo-mięśniowy pod nazwą handlową Lambarene, zalecany w leczeniu zmęczenia, depresji i rekonwalescencji po chorobach zakaźnych. Znaczna część popularności ibogainy wynika jednak z antyuzależniającego działania rośliny, które było znane już wcześniej, ale zyskało szczególną popularność dziękiHowardowi Lotsoffowi.
Młody mężczyzna wraz z grupą przyjaciół w latach 60. badał wpływ ibogainy na psychikę - możemy założyć, że w tamtych czasach takie spotkania z przyjaciółmi nie były niczym zaskakującym. Ponadto wydarzenia te miały miejsce na kilka lat przed tym, jak ibogaina przestała być legalna, a sprzedaż Lambarene została wstrzymana.
Wśród nieoczekiwanych efektów był brak chęci zażywania heroiny, choć wcześniej G. Lotsof był uzależniony od opioidów. Podczas podróży, która trwała około jednego dnia, nawiedzały go wizje, a pod koniec nastąpił wgląd: "Jeśli wcześniej postrzegałem heroinę jako narkotyk, który dawał mi poczucie komfortu, teraz ten pogląd się zmienił - heroina była czymś, co przynosi śmierć. Następna rzecz, którą wiedziałem: wolałem życie od śmierci".
Dwadzieścia lat po swoim psychodelicznym doświadczeniu i intensywnej pracy, G. Lotsof założył Fundację Dory Weiner, organizację non-profit, której celem było promowanie terapii ibogainą.
W tym samym okresie G. Lot sofotrzymał patent na stosowanie ibogainy jako środka wspomagającego odstawienie narkotyku. Później uzyskano patenty na leczenie kokainy, alkoholu, nikotyny i uzależnienia od wielu substancji, a psychiatra Claudio Naranjo uzyskał francuski patent na psychoterapeutyczne zastosowanie ibogainy. W 1991 roku National Institute on Abuse (NIDA) rozpoczął projekt toksykologicznej oceny ibogainy i stworzenia protokołu badań na ochotnikach. Chociaż odbyły się spotkania w celu opracowania badań klinicznych fazy 1 i fazy 2, NIDA zamknęła projekt z powodu krytyki ze strony członków przemysłu farmakologicznego.
18-metoksykoronarydyna
Jak każdy znany dziś psychodelik, ibogaina została ostatecznie umieszczona na liście narkotyków kategorii 1 w Stanach Zjednoczonych i kilku innych krajach. Lotsof nie poddał się jednak w swoich próbach wykorzystania ibogainy w leczeniu uzależnień i przekonał farmakologa Stanleya Glicka do przetestowania substancji na szczurach uzależnionych od morfiny. Badanie pilotażowe wykazało, że ibogaina zmniejszyła samopodawanie morfiny (przynajmniej na następny dzień). Dzięki dalszej współpracy S. Glicka, M. Kühne i J. Bandaraja, naukowcy zsyntetyzowali związek 18-metoksykoronarydynę (rysunek 9), który okazał się skuteczny w leczeniu uzależnienia od morfiny i kokainy u szczurów, będąc zarówno mniej neurotoksycznym, jak i niewywołującym drgawek, w porównaniu do ibogainy.
18-MC jest obecnie testowany na zdrowych ochotnikach w celu oceny bezpieczeństwa, a w przyszłości w leczeniu uzależnienia od opioidów. Większość zsyntetyzowanych analogów 18-MC hamowała nyktonowy receptor acetylocholiny α3β4 (zlokalizowany głównie w szlaku rdzeniowo-móżdżkowym), działający jako drugi układ nagrody - oddzielny od mezolimbicznego. Zakłada się, że są one wzajemnie powiązane i mogą hamować swoją aktywność. Glick i wsp. zasugerowali, że 18-MC, podczas gdy w szlaku rdzeniowo-móżdżkowym, może osłabiać aktywność mezolimbiczną, zmniejszając w ten sposób euforię związaną z używaniem narkotyków.
Molekularne perwersje
W tym momencie nie ma jasnego zrozumienia, czy ibogaina ma "ulubiony receptor", ponieważ wiąże się z wieloma z różnymi powinowactwami. Ibogaina, noribogaina i 18-MC wiążą się z receptorami μ-opioidowymi (MOR) w zakresie mikromolarnym. Sama ibogaina nie wykazuje klasycznego efektu analgezji, w którym pośredniczy MOR, ale wzmacnia go w obecności morfiny. Noribogaina wiąże się bardziej z receptorami κ niż z MOP.
Ibogaina hamuje wiązanie znakowanej radioligandem disocilpiny (MK-801 ) u szczurów, która jest niekompetycyjnym antagonistą NMDA. Antagoniści NMDA blokują efekty "nagrody" (w których bodźce środowiskowe wywołują chęć użycia) i wzmocnienia (w których pewne bodźce wzmacniają to pragnienie) narkotyków takich jak morfina i kokaina. Można założyć, że hamowanie receptora NMDA odgrywa rolę w leczeniu uzależnień.
Niekompetycyjni antagoniści to cząsteczki, które nieodwracalnie wiążą się z receptorem z dowolną ilością agonisty (substancji, która wywołuje reakcję fizjologiczną, gdy wiąże się z receptorem).
Młody mężczyzna wraz z grupą przyjaciół w latach 60. badał wpływ ibogainy na psychikę - możemy założyć, że w tamtych czasach takie spotkania z przyjaciółmi nie były niczym zaskakującym. Ponadto wydarzenia te miały miejsce na kilka lat przed tym, jak ibogaina przestała być legalna, a sprzedaż Lambarene została wstrzymana.
Wśród nieoczekiwanych efektów był brak chęci zażywania heroiny, choć wcześniej G. Lotsof był uzależniony od opioidów. Podczas podróży, która trwała około jednego dnia, nawiedzały go wizje, a pod koniec nastąpił wgląd: "Jeśli wcześniej postrzegałem heroinę jako narkotyk, który dawał mi poczucie komfortu, teraz ten pogląd się zmienił - heroina była czymś, co przynosi śmierć. Następna rzecz, którą wiedziałem: wolałem życie od śmierci".
Dwadzieścia lat po swoim psychodelicznym doświadczeniu i intensywnej pracy, G. Lotsof założył Fundację Dory Weiner, organizację non-profit, której celem było promowanie terapii ibogainą.
W tym samym okresie G. Lot sofotrzymał patent na stosowanie ibogainy jako środka wspomagającego odstawienie narkotyku. Później uzyskano patenty na leczenie kokainy, alkoholu, nikotyny i uzależnienia od wielu substancji, a psychiatra Claudio Naranjo uzyskał francuski patent na psychoterapeutyczne zastosowanie ibogainy. W 1991 roku National Institute on Abuse (NIDA) rozpoczął projekt toksykologicznej oceny ibogainy i stworzenia protokołu badań na ochotnikach. Chociaż odbyły się spotkania w celu opracowania badań klinicznych fazy 1 i fazy 2, NIDA zamknęła projekt z powodu krytyki ze strony członków przemysłu farmakologicznego.
18-metoksykoronarydyna
Jak każdy znany dziś psychodelik, ibogaina została ostatecznie umieszczona na liście narkotyków kategorii 1 w Stanach Zjednoczonych i kilku innych krajach. Lotsof nie poddał się jednak w swoich próbach wykorzystania ibogainy w leczeniu uzależnień i przekonał farmakologa Stanleya Glicka do przetestowania substancji na szczurach uzależnionych od morfiny. Badanie pilotażowe wykazało, że ibogaina zmniejszyła samopodawanie morfiny (przynajmniej na następny dzień). Dzięki dalszej współpracy S. Glicka, M. Kühne i J. Bandaraja, naukowcy zsyntetyzowali związek 18-metoksykoronarydynę (rysunek 9), który okazał się skuteczny w leczeniu uzależnienia od morfiny i kokainy u szczurów, będąc zarówno mniej neurotoksycznym, jak i niewywołującym drgawek, w porównaniu do ibogainy.
18-MC jest obecnie testowany na zdrowych ochotnikach w celu oceny bezpieczeństwa, a w przyszłości w leczeniu uzależnienia od opioidów. Większość zsyntetyzowanych analogów 18-MC hamowała nyktonowy receptor acetylocholiny α3β4 (zlokalizowany głównie w szlaku rdzeniowo-móżdżkowym), działający jako drugi układ nagrody - oddzielny od mezolimbicznego. Zakłada się, że są one wzajemnie powiązane i mogą hamować swoją aktywność. Glick i wsp. zasugerowali, że 18-MC, podczas gdy w szlaku rdzeniowo-móżdżkowym, może osłabiać aktywność mezolimbiczną, zmniejszając w ten sposób euforię związaną z używaniem narkotyków.
Molekularne perwersje
W tym momencie nie ma jasnego zrozumienia, czy ibogaina ma "ulubiony receptor", ponieważ wiąże się z wieloma z różnymi powinowactwami. Ibogaina, noribogaina i 18-MC wiążą się z receptorami μ-opioidowymi (MOR) w zakresie mikromolarnym. Sama ibogaina nie wykazuje klasycznego efektu analgezji, w którym pośredniczy MOR, ale wzmacnia go w obecności morfiny. Noribogaina wiąże się bardziej z receptorami κ niż z MOP.
Ibogaina hamuje wiązanie znakowanej radioligandem disocilpiny (MK-801 ) u szczurów, która jest niekompetycyjnym antagonistą NMDA. Antagoniści NMDA blokują efekty "nagrody" (w których bodźce środowiskowe wywołują chęć użycia) i wzmocnienia (w których pewne bodźce wzmacniają to pragnienie) narkotyków takich jak morfina i kokaina. Można założyć, że hamowanie receptora NMDA odgrywa rolę w leczeniu uzależnień.
Niekompetycyjni antagoniści to cząsteczki, które nieodwracalnie wiążą się z receptorem z dowolną ilością agonisty (substancji, która wywołuje reakcję fizjologiczną, gdy wiąże się z receptorem).
Ibogaina stabilizuje otwartą do wewnątrz konformację transporterów dopaminy (DAT) i serotoniny (SERT) in vitro, działając przeciwnie do amfetaminy. Ta ostatnia, wiążąc się z DAT, powoduje wypływ dopaminy z komórki do szczeliny synaptycznej, podczas gdy ibogaina, w przeciwieństwie do niej, zmniejsza uwalnianie dopaminy.
Blokada wychwytu zwrotnego serotoniny prowadzi do jej zwiększonej ilości w szczelinie synaptycznej; jej działanie przeciwdepresyjne, a także działanie wielu stymulantów, może być z tym związane. U szczurów wykazano, że ibogaina blokuje wzrost pozakomórkowego stężenia dopaminy wywołany przez kokainę, morfinę i nikotynę, co może być mechanizmem hamującym używanie.
Ibogaina i jej analogi wykazują również niezwykłą właściwość służenia jako "farmakoszaperony" DAT: po dodaniu do zmutowanych transporterów ibogaina przekształciła niedojrzałe białka w dojrzałe, a zmutowane w działające. Francuski chemik Robert Gutarel postawił hipotezę, że terapia ibogainą wywołuje stan funkcjonalnie podobny do fazy REM snu. Podczas tej fazy następuje rekonsolidacja wyuczonych informacji: wszystko, co wydarzyło się w ciągu dnia, jest ponownie składane w mózgu i pojawiają się nowe skojarzenia. Gutarel zasugerował, że odpowiada to okresowi zwiększonej plastyczności, podczas którego patologiczne połączenia między kluczowymi bodźcami związanymi między innymi z konsumpcją mogą zostać osłabione.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Na czym jednak polega tajemnica właściwości farmakologicznych ibogainy?
Naukowcy z laboratoriumDavida Olsona chcieli zrozumieć, jaki farmakofor był potrzebny do wykazania właściwości psychoplastycznych (rysunek 12). Pośredni analog, który nie zawierał izochinuklidyny, nazwano ibogainalogiem (dalej IBG). Działał on podobnie jak ibogaina, ale miał uproszczoną strukturę chemiczną. Wybrana cząsteczka miała również niższą lipofilowość, co oznacza (i zostało wykazane w testach in vitro) niższą kardiotoksyczność. Ostatnim wariantem była cząsteczka o nazwie tabernanthalog (TBG). Została ona zsyntetyzowana na podobieństwo 6-MeO-DMT, analogu silnego halucynogenu dimetylotryptaminy, cząsteczki rzekomo pozbawionej efektów halucynogennych (zgodnie z testami na zwierzętach, nie powodowała ona szarpania głową u szczurów).
Head twitch response (HTR) to behawioralny wzorzec działania halucynogenów objawiający się szybkimi ruchami głowy z boku na bok u myszy i szczurów po aktywacji receptora serotoniny 5-HT2A.Jednak niektóre związki (np. lizuryd) nie wywołują HTR, chociaż najprawdopodobniej wiążą się z tymi samymi receptorami.
Blokada wychwytu zwrotnego serotoniny prowadzi do jej zwiększonej ilości w szczelinie synaptycznej; jej działanie przeciwdepresyjne, a także działanie wielu stymulantów, może być z tym związane. U szczurów wykazano, że ibogaina blokuje wzrost pozakomórkowego stężenia dopaminy wywołany przez kokainę, morfinę i nikotynę, co może być mechanizmem hamującym używanie.
Ibogaina i jej analogi wykazują również niezwykłą właściwość służenia jako "farmakoszaperony" DAT: po dodaniu do zmutowanych transporterów ibogaina przekształciła niedojrzałe białka w dojrzałe, a zmutowane w działające. Francuski chemik Robert Gutarel postawił hipotezę, że terapia ibogainą wywołuje stan funkcjonalnie podobny do fazy REM snu. Podczas tej fazy następuje rekonsolidacja wyuczonych informacji: wszystko, co wydarzyło się w ciągu dnia, jest ponownie składane w mózgu i pojawiają się nowe skojarzenia. Gutarel zasugerował, że odpowiada to okresowi zwiększonej plastyczności, podczas którego patologiczne połączenia między kluczowymi bodźcami związanymi między innymi z konsumpcją mogą zostać osłabione.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Na czym jednak polega tajemnica właściwości farmakologicznych ibogainy?
Naukowcy z laboratoriumDavida Olsona chcieli zrozumieć, jaki farmakofor był potrzebny do wykazania właściwości psychoplastycznych (rysunek 12). Pośredni analog, który nie zawierał izochinuklidyny, nazwano ibogainalogiem (dalej IBG). Działał on podobnie jak ibogaina, ale miał uproszczoną strukturę chemiczną. Wybrana cząsteczka miała również niższą lipofilowość, co oznacza (i zostało wykazane w testach in vitro) niższą kardiotoksyczność. Ostatnim wariantem była cząsteczka o nazwie tabernanthalog (TBG). Została ona zsyntetyzowana na podobieństwo 6-MeO-DMT, analogu silnego halucynogenu dimetylotryptaminy, cząsteczki rzekomo pozbawionej efektów halucynogennych (zgodnie z testami na zwierzętach, nie powodowała ona szarpania głową u szczurów).
Head twitch response (HTR) to behawioralny wzorzec działania halucynogenów objawiający się szybkimi ruchami głowy z boku na bok u myszy i szczurów po aktywacji receptora serotoniny 5-HT2A.Jednak niektóre związki (np. lizuryd) nie wywołują HTR, chociaż najprawdopodobniej wiążą się z tymi samymi receptorami.
Nadzieja na przyszłość
David Olson, jeden ze współautorów omawianego tutaj artykułu, jest również współzałożycielem Delix Therapeutics z inspirującym hasłem - Rewiring the brain to heal the mind. Chcą stworzyć światowej klasy firmę opartą na potencjale terapeutycznym psychoplastogenów. Swoją misję widzą w zwiększaniu dostępu pacjentów do bezpiecznych, szybko działających i długotrwałych leków. Być może im się to uda, ponieważ mają wielu inwestorów chętnych do przekazania pieniędzy na obiecujące i przełomowe badania.
Ostatnie prace Delix Therapeutics koncentrują się na opracowaniu biosensora do określania halucynacyjnych efektów związków. PsychLight, biosensor oparty na chimerycznym receptorze serotoniny, umożliwia rejestrowanie zmian konformacyjnych, gdy wiążą się z nim halucynogeny serotoninergiczne. Technologia ta pozwoli na opracowanie środków terapeutycznych, które celują w receptory 5-HT2A, ale nie powodują halucynacji.
Prace omówione w tym rozdziale zostały opublikowane w 2020 roku przy wsparciu amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) i amerykańskiego Narodowego Instytutu Nadużywania Narkotyków (NIDA), a także wielu innych fundacji. W grudniu 2021 r. firma Delix Therapeutics ogłosiła partnerstwo z tymi instytutami w celu przetestowania jednego z wiodących osiągnięć: niehalucynogennego i nietoksycznego analogu ibogainy, tabernanthalolu.
W badaniach przedklinicznych mających na celu zbadanie potencjalnego leku musimy określić, na ile jest on bezpieczny, rakotwórczy, jak wpływa na płodność i wiele innych czynników związanych ze zdrowiem. Ta praca nie wygląda jak pełnoprawne badanie przedkliniczne (które może być tuż za rogiem, biorąc pod uwagę partnerstwo z National Institutes), ale zapożycza z niego pewne elementy.
Mechanizm receptora
Jak widzieliśmy wcześniej, ibogaina i noribogaina wiążą się z wieloma różnymi receptorami. Badaliśmy wiązanie ich analogów IBG i TBG tylko z receptorami serotoninowymi i opioidowymi, i chociaż nie było prawie żadnej aktywności na tych ostatnich, cząsteczki te działały dobrze na ludzkie i mysie receptory serotoninowe 5-HT2A. W odniesieniu do receptorów 5-HT2B, TBG i IBG zachowują się jak antagoniści, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności serca.
Pomimo obiecujących wyników, pozostaje jeszcze jedno ważne pytanie: czy TBG nie uzależnia? Chociaż wiadomo, że substancje psychodeliczne (pozornie) nie uzależniają, autorzy przeprowadzili warunkowo-refleksyjny test wyboru miejsca. Test ten można wykorzystać do wykazania, czy zwierzę spędza więcej lub mniej czasu w przedziale klatki, w którym przeprowadzono manipulację eksperymentalną (w tym przypadku podawanie TBG) w porównaniu z innym przedziałem. Innymi słowy, jak przyjemne lub nieprzyjemne to było i czy było uzależniające. Okazało się, że przy niskich dawkach TBG nie wywoływał preferencji u zwierząt, a przy wysokich dawkach prowadził nawet do unikania tego przedziału. W tym przypadku pomogło to odpowiedzieć na pytanie: czy tabernantalina uzależnia?
Odpowiedź: nie.
David Olson, jeden ze współautorów omawianego tutaj artykułu, jest również współzałożycielem Delix Therapeutics z inspirującym hasłem - Rewiring the brain to heal the mind. Chcą stworzyć światowej klasy firmę opartą na potencjale terapeutycznym psychoplastogenów. Swoją misję widzą w zwiększaniu dostępu pacjentów do bezpiecznych, szybko działających i długotrwałych leków. Być może im się to uda, ponieważ mają wielu inwestorów chętnych do przekazania pieniędzy na obiecujące i przełomowe badania.
Ostatnie prace Delix Therapeutics koncentrują się na opracowaniu biosensora do określania halucynacyjnych efektów związków. PsychLight, biosensor oparty na chimerycznym receptorze serotoniny, umożliwia rejestrowanie zmian konformacyjnych, gdy wiążą się z nim halucynogeny serotoninergiczne. Technologia ta pozwoli na opracowanie środków terapeutycznych, które celują w receptory 5-HT2A, ale nie powodują halucynacji.
Prace omówione w tym rozdziale zostały opublikowane w 2020 roku przy wsparciu amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH) i amerykańskiego Narodowego Instytutu Nadużywania Narkotyków (NIDA), a także wielu innych fundacji. W grudniu 2021 r. firma Delix Therapeutics ogłosiła partnerstwo z tymi instytutami w celu przetestowania jednego z wiodących osiągnięć: niehalucynogennego i nietoksycznego analogu ibogainy, tabernanthalolu.
W badaniach przedklinicznych mających na celu zbadanie potencjalnego leku musimy określić, na ile jest on bezpieczny, rakotwórczy, jak wpływa na płodność i wiele innych czynników związanych ze zdrowiem. Ta praca nie wygląda jak pełnoprawne badanie przedkliniczne (które może być tuż za rogiem, biorąc pod uwagę partnerstwo z National Institutes), ale zapożycza z niego pewne elementy.
Mechanizm receptora
Jak widzieliśmy wcześniej, ibogaina i noribogaina wiążą się z wieloma różnymi receptorami. Badaliśmy wiązanie ich analogów IBG i TBG tylko z receptorami serotoninowymi i opioidowymi, i chociaż nie było prawie żadnej aktywności na tych ostatnich, cząsteczki te działały dobrze na ludzkie i mysie receptory serotoninowe 5-HT2A. W odniesieniu do receptorów 5-HT2B, TBG i IBG zachowują się jak antagoniści, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności serca.
Pomimo obiecujących wyników, pozostaje jeszcze jedno ważne pytanie: czy TBG nie uzależnia? Chociaż wiadomo, że substancje psychodeliczne (pozornie) nie uzależniają, autorzy przeprowadzili warunkowo-refleksyjny test wyboru miejsca. Test ten można wykorzystać do wykazania, czy zwierzę spędza więcej lub mniej czasu w przedziale klatki, w którym przeprowadzono manipulację eksperymentalną (w tym przypadku podawanie TBG) w porównaniu z innym przedziałem. Innymi słowy, jak przyjemne lub nieprzyjemne to było i czy było uzależniające. Okazało się, że przy niskich dawkach TBG nie wywoływał preferencji u zwierząt, a przy wysokich dawkach prowadził nawet do unikania tego przedziału. W tym przypadku pomogło to odpowiedzieć na pytanie: czy tabernantalina uzależnia?
Odpowiedź: nie.
Ocena plastycznościneuronalnej
Jak omówiono powyżej, jednym z objawów neuroplastyczności jest zmiana struktury gałęzi dendrytycznych. Wstrzyknięcie TBG do neuronów korowych zarodków szczurów zwiększyło złożoność gałęzi dendrytycznych (Rysunek 14), ale efekt ten został zablokowany przez agonistę receptora serotoninowego ketansirynę, co wskazuje na zaangażowanie receptorów 5-HT2A w ten proces. Oprócz złożoności rozgałęzień, przyjrzeliśmy się gęstości kolców dendrytycznych w hodowlach korowych - i wzrosła ona w takim samym stopniu, jak w przypadku neuronów leczonych ibogainą. Takie zmiany mogą być potencjalnie przydatne w leczeniu chorób psychicznych, ponieważ stymulują plastyczność, która może ponownie połączyć te obwody neuronalne, które prowadzą do choroby na nowe sposoby.
Jak omówiono powyżej, jednym z objawów neuroplastyczności jest zmiana struktury gałęzi dendrytycznych. Wstrzyknięcie TBG do neuronów korowych zarodków szczurów zwiększyło złożoność gałęzi dendrytycznych (Rysunek 14), ale efekt ten został zablokowany przez agonistę receptora serotoninowego ketansirynę, co wskazuje na zaangażowanie receptorów 5-HT2A w ten proces. Oprócz złożoności rozgałęzień, przyjrzeliśmy się gęstości kolców dendrytycznych w hodowlach korowych - i wzrosła ona w takim samym stopniu, jak w przypadku neuronów leczonych ibogainą. Takie zmiany mogą być potencjalnie przydatne w leczeniu chorób psychicznych, ponieważ stymulują plastyczność, która może ponownie połączyć te obwody neuronalne, które prowadzą do choroby na nowe sposoby.
Jak czytelnicy mogą sobie przypomnieć, osobliwością psychoplastogenów jest to, że zmiany, które wystąpiły, utrzymują się, a nie są efektem tymczasowym. Zostałoto potwierdzone przez przezczaszkowe obrazowanie dwufotonowe, które wykazało, że utworzone kolce nie zniknęły przez co najmniej 24 godziny po podaniu IBG i DOI (Rysunek 15).
Test wymuszonego pływania Porsolta
Zakłada się, że zwiększona plastyczność strukturalna w przednich obszarach mózgu (np. korze przedczołowej) pośredniczy w utrzymującym się (> 24 h) działaniu przeciwdepresyjnym ketaminy u gryzoni, a ketamina jest psychoplastykogenem. Z poprzednich testów wynika, że TBG wpływa również na zmiany plastyczności, ale czy objawia się to na poziomie behawioralnym? Czy to możliwe, że TBG ma również działanie przeciwdepresyjne?
Depresyjność myszy ocenia się na podstawie czasu, jaki spędzają próbując wydostać się z cylindra wypełnionego wodą. Wpływ TBHna zachowanie oceniano poprzez wymuszone zanurzenie po tygodniu stresu, podczas którego myszy nie mogły przewidzieć, na jaki stresor będą dziś narażone (rysunek 16).
Zakłada się, że zwiększona plastyczność strukturalna w przednich obszarach mózgu (np. korze przedczołowej) pośredniczy w utrzymującym się (> 24 h) działaniu przeciwdepresyjnym ketaminy u gryzoni, a ketamina jest psychoplastykogenem. Z poprzednich testów wynika, że TBG wpływa również na zmiany plastyczności, ale czy objawia się to na poziomie behawioralnym? Czy to możliwe, że TBG ma również działanie przeciwdepresyjne?
Depresyjność myszy ocenia się na podstawie czasu, jaki spędzają próbując wydostać się z cylindra wypełnionego wodą. Wpływ TBHna zachowanie oceniano poprzez wymuszone zanurzenie po tygodniu stresu, podczas którego myszy nie mogły przewidzieć, na jaki stresor będą dziś narażone (rysunek 16).
W wyniku tej ekspozycji (raczej niehumanitarnej) czas, w którym myszy były nieruchome po tym, jak przestały próbować się wydostać, znacznie się wydłużył. Po podaniu dawki TBG czas ten ponownie się zmniejszył, tzn. myszy podjęły większy wysiłek, aby utrzymać się na powierzchni! Być może przemawia to również za przeciwdepresyjnym potencjałem TBG.
Wpływ TBH na spożycie alkoholu i heroiny
Eksperyment symulujący upojenie alkoholowe u ludzi przeprowadzono przy użyciu "testu dwóch butelek": gdy myszy mają dostęp do poideł z alkoholem lub wodą (rysunek 17). Myszy były poddawanepowtarzającym się cyklom upijania się i odstawiania alkoholu przez 7 tygodni, co skutkowało wysokim spożyciem etanolu i poziomami we krwi równoważnymi z tymi u ludzi, którzy regularnie piją alkohol.
Wpływ TBH na spożycie alkoholu i heroiny
Eksperyment symulujący upojenie alkoholowe u ludzi przeprowadzono przy użyciu "testu dwóch butelek": gdy myszy mają dostęp do poideł z alkoholem lub wodą (rysunek 17). Myszy były poddawanepowtarzającym się cyklom upijania się i odstawiania alkoholu przez 7 tygodni, co skutkowało wysokim spożyciem etanolu i poziomami we krwi równoważnymi z tymi u ludzi, którzy regularnie piją alkohol.
Czy zaobserwujemy spadek ilości spożywanego alkoholu, jeśli wcześniej podamy myszom zastrzyki z TBG? Tak! Wstrzyknięcie TBG na trzy godziny przed uzyskaniem dostępu do pijących zmniejszyło spożycie alkoholu przez pierwsze cztery godziny bez wpływu na spożycie wody. Ponownie pojawia się pytanie, co jeśli TBG zasadniczo zmniejsza spożycie innej substancji?
Okazujesię, że nie - ani preferencje sacharozy, ani wody nie uległy zmianie, co wskazuje na selektywne zmniejszenie spożycia alkoholu.
Przez całe życie Lotsof chciał uznania terapii ibogainą jako metody leczenia uzależnienia od substancji psychoaktywnych, i oczywiście heroiny. Dzięki jego wytrwałości i chęci społeczności akademickiej do pomocy osobom uzależnionym, eksperymenty są kontynuowane: szczury zostały przeszkolone do kojarzenia światła i dźwięku z dawką heroiny (rysunek 18), aby zobaczyć: Czy TBG pomoże i tym razem?
Okazujesię, że nie - ani preferencje sacharozy, ani wody nie uległy zmianie, co wskazuje na selektywne zmniejszenie spożycia alkoholu.
Przez całe życie Lotsof chciał uznania terapii ibogainą jako metody leczenia uzależnienia od substancji psychoaktywnych, i oczywiście heroiny. Dzięki jego wytrwałości i chęci społeczności akademickiej do pomocy osobom uzależnionym, eksperymenty są kontynuowane: szczury zostały przeszkolone do kojarzenia światła i dźwięku z dawką heroiny (rysunek 18), aby zobaczyć: Czy TBG pomoże i tym razem?
We wszystkich trzech warunkach podawanie TBG w porównaniu z grupą kontrolną radykalnie zmniejszyło zachowania związane z poszukiwaniem heroiny. Jednak podawanie TBG również silnie zmniejszyło samopodawanie sacharozy w podobnym eksperymencie, co sugeruje, że odpowiedź operacyjna w odpowiedzi na dawkę TBG może być nieselektywnie upośledzona.
Wykazano również, że odpowiedź na uwarunkowany bodziec podczas prezentacji po wyginięciu była mniejsza w grupach, które wcześniej otrzymały TBG. Jednak TBG nie miał wpływu na zachowanie związane z poszukiwaniem sacharozy. Tak więc, pojedyncze podanie TBG wywołało efekt przeciw uzależnieniom trwający do 12-14 dni.
Wykazano również, że odpowiedź na uwarunkowany bodziec podczas prezentacji po wyginięciu była mniejsza w grupach, które wcześniej otrzymały TBG. Jednak TBG nie miał wpływu na zachowanie związane z poszukiwaniem sacharozy. Tak więc, pojedyncze podanie TBG wywołało efekt przeciw uzależnieniom trwający do 12-14 dni.
Wnioski
Przypadki z praktyki klinicznej, badania na ludziach i zwierzętach wskazują na potencjał związków psychoplastycznych zarówno w leczeniu problematycznego używania substancji, jak i chorób psychiatrycznych. Ich główną zaletą jest zapewnienie trwałego efektu terapeutycznego poprzez neuroplastyczność w ciągu jednego dnia i po pojedynczym podaniu w porównaniu do długoterminowych efektów farmakoterapii i psychoterapii.
Uproszczenie struktury ibogainy w celu uzyskania TBG sprawiło, że związek ten jest nie tylko bezpieczniejszy, ale także możliwy do zsyntetyzowania w jednym etapie, w przeciwieństwie do 18-MC, którego synteza wymaga 13 etapów. Ponadto nie wiadomo, czy 18-MC ma działanie psychoplastyczne w porównaniu do wykazanego wpływu TBG na neuroplastyczność.
Prześledziliśmy niesamowitą historię rozpoczynającą się od wykorzystania afrykańskiej rośliny Tabernanthe iboga przez ruch religijny Bwiti, jej sprzedaży we Francji jako leku na różne dolegliwości, uzyskania patentów, zakazu i rozpoczęcia lat badań nad ibogainą dzięki niesamowitej wytrwałości pasjonatów Lotsof i innych naukowców, i dotarliśmy do punktu, w którym badania te osiągnęły nowy poziom - naukowcy nie są już zainteresowani tylko fenomenologicznym doświadczeniem, ale tym, jak to doświadczenie można rozebrać na części i sprawdzić, czy zadziała.
Prześledziliśmy niesamowitą historię rozpoczynającą się od wykorzystania afrykańskiej rośliny Tabernanthe iboga przez ruch religijny Bwiti, jej sprzedaży we Francji jako leku na różne dolegliwości, uzyskania patentów, zakazu i rozpoczęcia lat badań nad ibogainą dzięki niesamowitej wytrwałości pasjonatów Lotsof i innych naukowców, i dotarliśmy do punktu, w którym badania te osiągnęły nowy poziom - naukowcy nie są już zainteresowani tylko fenomenologicznym doświadczeniem, ale tym, jak to doświadczenie można rozebrać na części i sprawdzić, czy zadziała.
A wracając do pytań postawionych na początku artykułu - można na nie wstępnie odpowiedzieć pozytywnie: tak, strukturę psychodelików można zmienić tak, aby zachować ich efekt terapeutyczny, ale usunąć halucynacyjny; tak, możliwe jest również, że terapeutyczne działanie psychodelików wynika z ich wpływu na neuroplastyczność, a nie z głębokiego doświadczenia mistycznego.
Praca związana z identyfikacją farmakoforów w związkach doświadczenia mistycznego z pewnością dodaje, jeśli nie odwraca, nasze zrozumienie ich wpływu na funkcjonowanie mózgu. Nie ma wątpliwości, że pojawią sięinne związki o potencjale leczenia szerokiego zakresu zaburzeń psychicznych, które będą bardziej skuteczne niż obecnie dostępne terapie.
Praca związana z identyfikacją farmakoforów w związkach doświadczenia mistycznego z pewnością dodaje, jeśli nie odwraca, nasze zrozumienie ich wpływu na funkcjonowanie mózgu. Nie ma wątpliwości, że pojawią sięinne związki o potencjale leczenia szerokiego zakresu zaburzeń psychicznych, które będą bardziej skuteczne niż obecnie dostępne terapie.
Last edited:
