Psychodeliki to rewolucja w świecie narkotyków

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
292
Points
63
"Potrójne" leki mogą otworzyć więcej możliwości dla psychiatrii. Tylko nie nazywajmy ich psychodelikami.

Dzisiejszy psychodeliczny renesans kwitnie dzięki liście narkotyków, które można policzyć na palcach jednej ręki. MDMA, psylocybina, LSD i DMT rewolucjonizują psychiatrię i medycynę uzależnień, otwierając nowe horyzonty w badaniu świadomości. Jeśli dodać ketaminę i ibogainę do wyżej wymienionych narkotyków, w tej niewielkiej grupie substancji jest wystarczająco dużo tajemnic, aby naukowcy byli zajęci przez dziesięciolecia.

Yx9o75TCs2


Ale co, jeśli są ich setki lub tysiące więcej? Narkotyki są jak małe klocki LEGO, które można układać na wiele różnych sposobów. Chemicy ledwo zaczęli odkrywać wszystkie nieskończone formy molekularne zawarte na arenie psychodelicznej. W latach 60. biochemik Alexander Shulgin, który wprowadził MDMA na świat, wynalazł około 200 psychodelików (głównie w swoim przydomowym laboratorium, gdzie używał blachy, aby utrzymać białko na zewnątrz). Kiedy prezydent Richard Nixon zdelegalizował psychodeliki w 1970 roku, odkrycia nad lekami stanęły w martwym punkcie.

Prawie dwie dekady po odrodzeniu badań nad psychodelikami, drzwi do odkrywania leków są ponownie szeroko otwarte, a ostatnie wydarzenia poruszyły psychodeliki, odsłaniając linie uskoku, które podzieliły tę dziedzinę na dwie części.


Pytanie: czy możemy majstrować przy strukturze molekularnej związków psychodelicznych na tyle, aby zachować ich korzyści terapeutyczne, ale zrezygnować z jazdy? I czy powinniśmy to robić? Dla wielu podróż jest najważniejsza. Wielu badaczy uważa, że oprócz przepływu niezwykłych i głębokich doświadczeń, wiedza, którą ludzie zdobywają podczas swoich podróży, jest niezbędna do zapewnienia długoterminowych korzyści, które mogą obejmować zarówno osobiste doświadczenia, jak i leczenie schorzeń, takich jak depresja lub uzależnienie.

FzLWA1a0KQ


W 2020 roku grupa badaczy pod kierownictwem współzałożyciela Delix i chemika
Davida Olsona opublikowała artykuł sugerujący, że potrójne psychodeliki są możliwe. W tym przypadku zmodernizowana forma ibogainy - substancji psychoaktywnej o właściwościach dysocjacyjnych występującej w zachodnioafrykańskim krzewie, tradycyjnie używanej przez religię Bwiti w Gabonie, a obecnie badanej pod kątem jej potencjału przeciw uzależnieniom - nadal wykazywała działanie terapeutyczne bez uwzględnienia zniekształceń świadomości, przynajmniej u myszy.

Z biegiem lat pojawiło się więcej artykułów wykazujących, że zmodernizowane psychedeliki, takie jak LSD, mogą zachować efekty terapeutyczne przy jednoczesnej utracie tripu - ale znowu wszystko na myszach.

Teraz te psychedeliki o potrójnym działaniu są po raz pierwszy testowane na ludziach. W czerwcu firma Delix Therapeutics ogłosiła pomyślny wynik pierwszego badania klinicznego fazy I DLX-001, "niehalucynogennej" wersji MDMA. Jeśli wyniki zostaną powtórzone na ludziach, konsekwencje mogą być znaczące.

Gdyby nie podróż, leki te mogłyby okazać się bezpieczne i skuteczne terapeutycznie do przyjmowania w domu, omijając potrzebę (i koszty) wielu sesji osobistych i rekrutacji. Ale nawet jeśli takie leki okażą się skuteczne w łagodzeniu stanów takich jak depresja, lęk lub uzależnienie, według innych osób w tej dziedzinie, brakuje ci właśnie tego, co sprawia, że psychodeliki tak niezawodnie zmieniają życie.

MrZilNzKRq


Dlaczego potrzebujesz psychodelików pozbawionych efektów tripu?
Pomimo wszystkich rozmów na temat psychodelicznego renesansu, łatwo jest wpaść na zły pomysł. Według niedawnej ankiety YouGov, 68% Amerykanów nigdy nie próbowało psychodelików. Ankieta przeprowadzona wśród użytkowników usług zdrowia psychicznego wykazała, że 20% nadal uważa psychodeliki za niebezpieczne nawet pod nadzorem lekarza, powołując się na obawy dotyczące skutków ubocznych (wśród innych obaw, takich jak brak wiedzy i nielegalność). Czołowi badacze już przygotowują się na "pęknięcie bańki psychodelicznego szumu".

Zdecydowana większość klinicznych tripów psychodelicznych ma jednak pozytywny charakter. Użytkownicy konsekwentnie wymieniają je jako jedne z najważniejszych wydarzeń w ich życiu, na równi z narodzinami ich pierworodnego dziecka. Lista obiecujących zastosowań terapeutycznych stale rośnie. Chociaż rzadko,zdarzają się złe podróże i negatywne skutki uboczne, a efekty mogą utrzymywać się przez tygodnie, a nawet lata.

Po zażyciu meskaliny (psychodeliku podobnego do LSD, występującego w kilku gatunkach kaktusów), francuski filozof egzystencjalistyczny Jean-Paul Sartre zobaczył halucynacyjny zestaw skorupiaków, który prześladował go przez wiele tygodni. "Po zażyciu meskaliny zacząłem cały czas widzieć wokół siebie kraby. To znaczy, podążały za mną na zewnątrz, do klasy" -
wspomina. Dziś nazwalibyśmy ten epizod uporczywym zaburzeniem percepcji halucynogennej, niezwykle rzadkim efektem ubocznym i jednym z powodów, dla których badania kliniczne testują uczestników z predyspozycjami do zaburzeń psychotycznych.

Dq3T1mHCpf


Niezależnie od tego, jaki nowy paradygmat zdrowia psychicznego psychodeliki mogą katalizować, między osobami z chorobami, które zwiększają ryzyko podróży, a tymi, którzy po prostu wolą ich unikać, będzie wiele osób, które mogą skorzystać z różnych opcji leczenia.

Jeśli naukowcy będą w stanie wyeliminować psychodeliki, zachowując przy tym pewne korzyści terapeutyczne, pacjenci będą mogli przyjmować te leki w domu za ułamek kosztów i czasu wymaganego do terapii psychodelicznej, rozszerzając zakres opcji leczenia, aby służyć ponad
50 milionom Amerykanów , którzy w 2020 roku zgłoszą jakąś chorobę psychiczną.

Nie nazywaj tego psychodelikami
Olson ukuł termin "psychoplastogen", definiując klasę leków, które mogą szybko zwiększyć neuroplastyczność po podaniu pojedynczej dawki. Odróżnia je to od leków na depresję z grupy SSRI, takich jak Prozac, które zwiększają neuroplastyczność tylko przy długotrwałym podawaniu. Jednak zarówno klasyczne psychodeliki, jak i ich nowsi potrójni krewni pasują do definicji psychoplastogenów. Aby oznaczyć potrójną odmianę, napotkasz nieprzyjemny termin "niehalucynogenny psychoplastogen", który nie stwarza zagrożenia rozprzestrzenienia się poza kręgi naukowe. Zamiast tego, niektórzy zaczęli nazywać je psychodelikami drugiej generacji lub "niehalucynogennymi psychodelikami": co jest sprzeczne z samym znaczeniem słowa "psychodeliczny".

Etymologicznie słowo "psychodeliczny" pochodzi od starożytnego greckiego słowa oznaczającego "manifestację umysłu", które bezpośrednio odnosi się do tego, co naukowcy nazywają dziś "ostrymi subiektywnymi doświadczeniami". Psychiatra Humphrey Osmond ukuł tę nazwę w rozmowie z filozofem i pisarzem Aldousem Huxleyem w latach pięćdziesiątych XX wieku, pisząc: "Aby pojąć piekło lub wznieść się anielsko / Wystarczy wziąć szczyptę psychodelików". Niehalucynogenny psychodelik, subiektywnie nie wykazujący niczego niezwykłego, to oksymoron.

VGDxakYqoE


Dla Russa i Olsona to w porządku. Zajmują się oni psychoplastogenami, a nie psychodelikami. Liczy się niewykorzystany potencjał terapeutyczny gwałtownych wybuchów neuroplastyczności, a nie to, jak ich nowe leki wypadają w porównaniu z tradycyjnymi psychodelikami.

Jeśli chodzi o nazwę, to "neuroplastogen" zaczyna być określeniem opisującym potrójną kategorię psychoplastogenów. Wciąż przydałaby się interwencja literacka w duchu Huxleya i Osmanda, aby wymyślić coś gładszego, ale do tego czasu jest to poprawa.

Co zrobili naukowcy?
Chociaż mózg jest nadal owiany wieloma tajemnicami, wiadomo, że klasyczne psychedeliki - grzyby psilocybinowe, DMT, LSD i meskalina - wiążą się z tym samym receptorem serotoniny 2A, który jest uważany za jeden z głównych mechanizmów leżących u podstaw zmian w aktywności kluczowych obwodów mózgowych związanych ze świadomym doświadczeniem.

Jedno z podejść do oddzielenia podróży od terapii, opublikowane w zeszłym roku przez zespół biochemików z Instytutu Biochemii i Biologii Komórki w Szanghaju, polegało na powiększeniu głębszej warstwy. Zamiast zatrzymywać się na obserwacji receptora, z którym wiążą się leki, przyjrzeli się, jak cząsteczki faktycznie pasują do krzywizny receptora. Dopasowanie nie jest dokładnie ścisłe, więc przy użyciu techniki znanej jako krystalografia rentgenowska byli w stanie zobaczyć, gdzie znajdują się punkty styku.

Przepuszczając promienie rentgenowskie przez skrystalizowaną kopię związku i na podstawie tego, jak promienie skręcają się i przechodzą przez kryształ, można określić, w jaki sposób ułożone są wszystkie atomy, tworząc rodzaj mapy atomowej. Współautor Sheng Wang po raz pierwszy zastosował tę metodę w badaniu z 2017 roku, aby zobaczyć, jak LSD pasuje do pokrewnego receptora serotoniny 2B i odkrył, że wstawia się do wnęki znanej jako ortosteryczna kieszeń wiążąca (OBP).
OPdQYwy0DG


Wpublikacji z 2022 r. Wang i współpracownicy stworzyli sześć nowych krystalicznych kopii leków, tym razem związanych z receptorem 2A. Odkryli, że oprócz OBP, niektóre, ale nie wszystkie, związki znajdują się również w sąsiedniej drugiej wnęce, rozszerzonej kieszeni wiążącej (EBP).

Następnie wstrzyknęli myszom każdy z leków. U myszy szarpanie głową jest uważane za oznakę podróżowania, podczas gdy zwiększenie czasu, w którym próbują utrzymać się na powierzchni w cylindrze z wodą, zanim pozwolą sobie utonąć, jest oznaką działania przeciwdepresyjnego (jest to znane jako test wymuszonego pływania) i powinniśmy przestać to robić. Wang i wsp. dowiedzieli się, że leki, które pasują do EBP, mają działanie halucynacyjne, podczas gdy leki, które pasują tylko do OBP, takie jak serotonina, wykazują jedynie działanie przeciwdepresyjne.


Uzbrojeni w tę wiedzę, stworzyli nowe warianty LSD zaprojektowane tak, aby odejść od EBP i skupić się na OBP. W rezultacie, przynajmniej u myszy, dwaj krewni LSD osiągnęli oczekiwany rezultat: brak drgań głowy, ale więcej czasu spędzonego na powierzchni w zbiorniku depresyjnym; innymi słowy, jako wariant Delix MDMA, nowy potencjalny neuroplastogen.


Jak wiele z terapii stracą ludzie bez podróży?
Pomimo ostatnich postępów, przejście od drgania głowy i chodzenia po wodzie u myszy do psychodelicznych doświadczeń podczas leczenia depresji u ludzi jest dużym skokiem. "Wydaje mi się po prostu niewiarygodne, że można zobaczyć pełne i trwałe korzyści psychodelików bez ostrych subiektywnych efektów (tripowania) " - David Yaden, adiunkt na Johns Hopkins University, który pracuje w Center for Psychedelic and Consciousness Studies.

YB9ocf75mC


W artykule z 2021 rokuYaden i jego kolega Roland Griffiths argumentują, że podróż jest niezbędna do uzyskania pełnych korzystnych efektów psychodelików. Nawet Olson, współzałożyciel Delix, który opublikował kontrapunkt tego samego dnia, zgadza się z tym. Podróż może być "kluczowa dla maksymalizacji skuteczności terapeutycznej " - pisze. Niemniej jednak Olson argumentuje, że wszelkie korzyści wynikające z braku podróży mogą być nadal cenne, zwłaszcza że mogą dotrzeć do szerszych populacji pacjentów.

To, ile korzyści pozostanie, zależy od nierozstrzygniętej kwestii w świecie terapii psychedelicznej: Czy szybki wzrost neuroplastyczności sam w sobie jest dobrym sposobem leczenia? Olson uważa, że tak, i istnieją pewne przedkliniczne badania leków takich jak ketamina, MDMA i ibogaina, które to potwierdzają. Jednak bardzo niedawne badanie preprint wykazało, że ketamina była podawana badanym w znieczuleniu ( z wyłączeniem wszelkich powiązanych podróży) i nie wykazała żadnej różnicy w porównaniu z placebo, co sugeruje, że coś w doświadczeniu ma znaczenie.

Na Uniwersytecie Wisconsin-Madison profesor anestezjologii Matthew Banks zastanawia się nad czymś pomiędzy rezygnacją z samej podróży a znieczuleniem: co jeśli pozwolisz ludziom mieć pełne doświadczenie psychodeliczne, ale potem całkowicie wymażesz ich pamięć o podróży?Czy musisz pamiętać podróż, aby korzyści się utrzymały?

W ośmioosobowym badaniu pilotażowym w uniwersyteckim Transdyscyplinarnym Centrum Badań nad Substancjami Psychoaktywnymi uczestnikom podano psilocybinę i midazolam, lek wywołujący amnezję, który pozostawia świadome doświadczenie nienaruszone, ale wymazuje wspomnienia (jest często używany do pomocy pacjentom). "To tak, jakbyś był jednym z tych filozoficznych zombie. Jesteś świadomy i mówisz, ale następnego dnia nic nie pamiętasz " - powiedział Banks.

MhWkdTAsre


Wyjaśnił, że znalezienie odpowiedniej dawki jest trudne, ponieważ psilocybina wydaje się tworzyć trwałe wspomnienia, co zdaniem Banksa wynika ze zwiększonej neuroplastyczności. Gdy naukowcy zwiększyli dawkę na tyle, by wymazać większość podróży z pamięci, korzyści również zdawały się zanikać. "Wydaje się, że coś się dzieje, gdy eliminujemy niektóre z długoterminowych efektów behawioralnych leku " - powiedział Banks.

Po części było to prawdopodobnie spowodowane tym, że uczestnikami byli zdrowi ochotnicy, a nie pacjenci cierpiący na takie schorzenia, jak depresja oporna na leczenie. Ponieważ neuroplastogeny są uważane za środki terapeutyczne, badania nad amnezją niewiele mówią nam o ich roli w leczeniu chorób psychicznych.

Chociaż Banks przyznał, że udane badania przedkliniczne na myszach "otwierają możliwość, że wszystkie halucynogeny są w dużej mierze nieistotne" dla wyników terapeutycznych, uważa, że
"to, co naprawdę ma znaczenie, to to, co faktycznie robisz z całą tą plastycznością".

Jeśli neuroplastogeny staną się pigułkami, które można przyjmować w domu, wyeliminują obie części terapii psychodelicznej: doświadczenie psychodeliczne i samą terapię. Robin Carhart-Harris, profesor neuronauki na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, zauważył w wywiadzie dla New York Times w zeszłym roku, że plastyczność to po prostu większa zdolność do zmiany kształtu. Na lepsze lub gorsze może zależeć od tego, co stanie się po zażyciu leku.

Połączenie podróży z terapią pomaga ukierunkować plastyczność na korzystne wyniki. Bez podróży, Carhart-Harris powiedział Timesowi, wynik mógłby być przytłaczający: lek, który tworzy "niewielką plastyczność, ale tak naprawdę nie przekształca".

Lnw5iEcH6D


Jednak fakt, że neuroplastogeny są całkowicie różne od terapii psychodelicznej, nie oznacza, że nie mogą oferować własnych korzyści. Zamiast wykorzystywać plastyczność do przeprogramowania określonego nawyku, nie mówiąc już o zmianie metafizycznego poglądu na wszechświat, Roos opisał, w jaki sposób mogą one pomóc w naprawie zużycia neuronów związanego ze wszystkim, od przewlekłego stresu po choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera.

Długotrwały stres może niszczyć neurony i wpływać na łączność mózgu, szczególnie w kluczowych obszarach, takich jak
kora przedczołowa. Zwykłe zwiększenie neuroplastyczności może pomóc w naprawie zużytych neuronów i przywrócić osłabione sieci komunikacyjne do pracy.

"Te nowe psychoplastogeny są naprawdę dobre w szybkim odrastaniu kolców [łączących neurony] i przywracaniu połączeń na poziomie obwodu. Stopień, w jakim przywrócona łączność prowadzi do zmian behawioralnych lub uczuć, których dana osoba szuka, zostanie ostatecznie wykazany przez czas i dane " - powiedział Roos.

Nikt nie wierzy, że obecna generacja leków przeciwdepresyjnych -
SSRI, takich jak Prozac i Lexapro - jest szczytem leczenia depresji. Pomiędzy Prozakiem a terapią psychodeliczną jest mnóstwo miejsca na przeciętne metody leczenia, które poprawiają to, co mamy obecnie, ale nie dorównują transformacyjnym podróżom, które można odbyć podczas przyjmowania psychodelików.

Badania na ludziach pokażą, czy neuroplastogeny mogą znaleźć miejsce w kulturowej apteczce. Jest to jednak tylko jedna kategoria spośród setek tysięcy potencjalnych nowych leków psychodelicznych, które czekają na odkrycie teraz, gdy ponownie rozpoczęto badania. Nasza jednocyfrowa lista związków psychoaktywnych już zmienia umysły i branże. W miarę rozszerzania się tej listy może się okazać, że psychodeliki, które znamy, były jedynie skromnym początkiem tego, co ma nadejść.
 
Top