Chciałbym przedstawić ciekawą analizę syntezy amfetaminy, która niestety nie ma zbyt wielu praktycznych zastosowań, podczas gdy wszystkie korzyści są wyrażone w zainteresowaniach badawczych. Początkujący chemicy mogą wyraźnie dostrzec różnorodność wariantów syntezy amfetaminy. W tym samym czasie, bardziej doświadczeni chemicy mogą zaadoptować nowoczesne chiralności selektywne lub syntezy enzymatyczne, opierając się na ogromnej liczbie patentów.
Cząsteczka amfetaminy jest dość prosta i istnieje wiele sposobów jej produkcji. Wielu specjalistów w dziedzinie chemii wymyśliło różne podejścia do syntezy od 1900 roku do dnia dzisiejszego. W dawnych czasach proste syntezy amfetaminy były powszechne w podziemnych i domowych laboratoriach, a także obecnie. Prekursorami dla takich metod są głównie 1-fenylo-2-nitropropen (P2NP) i fenyloaceton (P2P). Wraz z rozwojem chemii, techniki stały się bardziej wyrafinowane, po pierwsze w celu wytworzenia bardziej istotnej dekstroamfetaminy, cząsteczki, w której aktywność farmakologiczna jest silniejsza. Krótko mówiąc, nowoczesne enzymatyczne biotransformacje prekursorów mają bardziej naukowe niż pragmatyczne znaczenie.
Cząsteczka amfetaminy jest dość prosta i istnieje wiele sposobów jej produkcji. Wielu specjalistów w dziedzinie chemii wymyśliło różne podejścia do syntezy od 1900 roku do dnia dzisiejszego. W dawnych czasach proste syntezy amfetaminy były powszechne w podziemnych i domowych laboratoriach, a także obecnie. Prekursorami dla takich metod są głównie 1-fenylo-2-nitropropen (P2NP) i fenyloaceton (P2P). Wraz z rozwojem chemii, techniki stały się bardziej wyrafinowane, po pierwsze w celu wytworzenia bardziej istotnej dekstroamfetaminy, cząsteczki, w której aktywność farmakologiczna jest silniejsza. Krótko mówiąc, nowoczesne enzymatyczne biotransformacje prekursorów mają bardziej naukowe niż pragmatyczne znaczenie.
roku
Typowa transformacja organiczna we wczesnych latach 1900-1950.
Wczesna synteza amfetaminy dotycząca literatury z lat 1900 była zdominowana przez klasyczne transformacje organiczne (Schemat 5). Następujące reakcje, takie jak reakcja Friedla-Craftsa [105,], reakcja Rittera [102], reakcja aminowania redukcyjnego Leuckarta [106, 97, 76, 71], reakcja dehydratacji nitro-aldolu, zwana również reakcją Henry'ego [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] i reakcje przegrupowania, które stały się znane jako przegrupowanie Hofmanna [105, 116], przegrupowanie Curtiusa [118, 110, 80], przegrupowanie Schmidta [80], przegrupowanie Lossena [118], przegrupowanie Beckmanna [111] i przegrupowanie Wolffa [109], były skutecznymi drogami do syntezy amfetaminy. Bezaminowy związek, kwas a-metylobenzylooctowy, został zbudowany z wiązania С-С poprzez enolan karbanionu skondensowany z odpowiednim alkiloaldehydem. Kondensacje te, tradycyjnie określane jako synteza estrów acetooctowych [105, 118] i malonowych [91], zaczęto później nazywać przypadkami kondensacji Claisena. W przypadku fenyloacetonitrylu (benzylnitrylu) [107], centralne wodory metylenowe kwasowości pomiędzy nitrylem i pierścieniem aromatycznym, są wykorzystywane do eliminacji i produkcji karbo-anionów przed reakcją alkilo-halogenków.
Transformacja organiczna we wczesnych latach 1950-1985.
Przesuwając się dalej w dół osi czasu, od czasu zdominowanego przez tradycyjne transformacje organiczne (1900-1950), przechodzimy do okresu syntezy amfetaminy, w którym odnotowano zwiększone zainteresowanie rozpuszczonymi redukcjami metali i wczesnymi formacjami chiralnymi. W tym przedziale czasowym (1950-1985) wyróżniono redukcje katalityczne, redukcje rozpuszczonych metali i redukcje wodorków metali w kierunku amfetaminy. To właśnie w tym okresie chiralne uzupełnienie reakcji Friedela-Craftsa zostało wykorzystane do syntezy amfetaminy [55]. Aminowanie wiązań podwójnych udoskonalono za pomocą fosforoamidanu dietylu [58] i mercuryzacji acetonitrylu [69], które prowadzą do amfetaminy. Chiralną syntezę amfetaminy osiągnięto poprzez redukcyjne aminowanie (R)-1-fenyloetanaminą na bazie Schiffa fenylo-2-propanonu, a następnie rozdzielenie diasteroizomeryczne [64]. Następnie opublikowano dwie chiralne syntezy amfetaminy z D-fenyloalaniny [84a, 84b] (1977, 1978).
Podsumowanie.
Autorzy podsumowali syntetyczne transformacje opublikowane w okresie 1900-2009 tak dobrze, jak to możliwe, z podkreśleniem lat 1985-2009. Pełny graficzny prekursor/odniesienia do koła zębatego amfetaminy jest zilustrowany na schemacie 6 i jest stworzony dla naukowca sądowego jako kompletna mapa sposobów amfetaminy i literatury. Te indywidualne reakcje są podzielone, rozszerzone i zilustrowane dodaną nomenklaturą w materiałach uzupełniających.
Rozważania na temat niechiralnych syntez amfetaminy w latach 1985-2009.
Niechiralne syntezy amfetaminy (Schemat 3, trasy 3A-N) pojawiły się w literaturze w latach 1985-2009. Te typy zostały przedstawione na schemacie 3 i reprezentują 25 indywidualnych cytowań. Podobnie jak w przypadku chiralnych szlaków opisanych powyżej, chemia typu reakcji Mitsunobu została przeprowadzona na 3 różne niechiralne sposoby, z których każdy rozpoczyna się od racemicznego 1-fenylopropan-2-olu [13, 17, 28; szlak 3A i 3D]. Najbardziej poszukiwanymi metodami w tym okresie były achiralne redukcje nitrostyrenu do amfetaminy [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; droga 3B]. Te cytaty są pierwszymi podczas tworzenia analogów farmaceutycznych / badań. Reakcje metaloorganiczne (alkilacja Grignarda lub litu) zostały wykorzystane w różnych reakcjach alkilacji amfetaminy [15, 31, 52; droga 3C, 3G i 3N]. Metody te obejmują otwarcie pierścienia Grignarda fosforylowanej azyrydyny (nukleofilowe otwarcie pierścienia N-fosforylowanych azyrydyn) [31; droga 3G], reakcję z oksymem z niedoborem elektronów (elektrofilowe aminowanie odczynnika Grignarda) [15; droga 3C] oraz alkilowanie litem równoważnej reakcji a-amino karbanionu [52; droga 3N]. Katalizowana zasadą reakcja hydroaminacji wpływa na aminowanie allilobenzenu [27; droga 3E]. Reakcja ta jest podobna pod względem prekursora i produktu, jednak ma inny mechanizm niż fosforoamidomerkuracja-demerkuracja alilobenzenu do amfetaminy [58; droga 6U]. Komercyjnie dostępna aminacja a-aminodifenylometanu, która działa jako odpowiednik amoniaku, została wykorzystana do hydroaminacji 1-fenylo-1-propyny do amfetaminy [26; droga 3F]. W literaturze pojawiło się kilka cytatów dotyczących redukcyjnego aminowania P2P do amfetaminy [32, 22, 40; droga 3H]. Typowa synteza estru malonowego została wykorzystana do wytworzenia kwasu 2-metylo-3-fenylo-propanowego [37, droga 3I], który następnie został przekształcony w amfetaminę poprzez przegrupowanie/hydrolizę Curtiusa [37]. Analogiczna reakcja, kondensacja Claisena/Dieckmanna, wykorzystująca analog benzylnitrylu, została wykorzystana do stworzenia dopełniacza P2P [45; droga 3K]. Analog ten został przekształcony w oksym, a następnie zredukowany i odsiarczony za pomocą sodu/etanolu do amfetaminy [45; trasa 3K]. Ponadto, O-metoksy-oksym P2P został zredukowany za pomocą Red-Al® z niewielką wydajnością do amfetaminy [48; trasa 3M].
Omówienie enzymatycznej, fotoindukcyjnej i chemicznej manipulacji izomerami amfetaminy: 1985-2009.
Zainteresowanie biotransformacjami wzrosło, dowód koncepcji i wnioski patentowe z lat 1985-2009. Schemat 4 ilustruje cytaty w tym temacie dotyczące izomerów amfetaminy. Zarówno fenylo-2-propanon [14, 43; trasa 4A], jak i nitrostyren, (E)-1-(2-nitroprop-1-enylo)benzen [39,48; trasa 4C] zostały wykorzystane jako linie wyjściowe do enzymatycznej syntezy amfetaminy. W innych przypadkach ogłoszono lub opatentowano racemiczne biotransformacje amfetaminy prowadzące do wykluczenia lub wzmocnienia jednego izomeru (zwiększone ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; droga 4B]. I odwrotnie, jeden cytat [2; ścieżka 4D] opisuje indukowaną fotochemicznie racemizację pojedynczego izomeru amfetaminy do mieszaniny racemicznej. Typowe metody separacji chiralnej oparte na chiralnych solach organicznych zostały przedstawione w latach 1900-2009, z wykorzystaniem kwasu D-(-)-winowego [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], kwasu benzoilo-d-winowego [38], kwasu di-p-toluilo-d-winowego [38], kwasu (S)-2-naftyloglikolowego [66], a-aminokwasów [78] i chlorku 10-kamforsulfonylu optycznego [37].
Omówienie stereoselektywnych syntez amfetaminy w latach 1985-2009.
Zilustrowane trasy 2A-2Q na Schemacie 2 przedstawiają mnogość stereoselektywnych podejść do amfetaminy opublikowanych w latach 1985-2009. Odnośniki uporządkowaliśmy w odwrotnym porządku chronologicznym - zgodnie z ruchem wskazówek zegara [#] w ramach tego ilustrowanego wiatraczka z trasami reakcji. Na początek naszej dyskusji przyjmiemy zasadę Schiffa (1-fenylopropan-2-imina, droga 2A) jako chiralne podejście do amfetaminy [1, 36, 51, 54]. Podejście to zostało ułatwione dzięki wzmocnieniu chiralnych ligandów metaloorganicznych metalami przejściowymi w celu uzyskania chiralnych redukcji katalitycznych [1, 36, 51, 54, trasa 2A]. W podobny sposób, redukcja nitrostyrenów [(E)-(2-nitroprop-1-enylo)benzen] została osiągnięta stereoselektywnie za pomocą chiralnych ligandów metaloorganicznych z rutenem i rodem [18, 20, 41; droga 2F]. Zupełnie inne podejście zastosowali Talluri, S. i wsp. [trasy 2B-E], inicjując szlak amfetaminowy z 1-fenylopropanalu [5, trasa 2E].
Począwszy od tego jednowęglowego aldehydu o przedłużonym działaniu, a nie klasycznego 2-fenyloacetaldehydu [17, 49; trasa 2K] lub benzaldehydu [47, 80, 89, 92, 95, 110; trasa 5Z, również ukryta w 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; droga 5A] chemicy ci przeprowadzili chiralną oksyalkilację nitrozobenzenem do (R)-3-fenylopropano-1,2-diolu [5, droga 2C-2D]. Zamknięcie pierścienia wspomagane chlorkiem tozylu prowadzi do epoksydu, 2-benzyloksyiranu [5, trasa 2B]. Redukcyjne otwarcie pierścienia epoksydu dało alkohol, (S)-1-fenylopropan-2-ol [patrz struktura w trasie 2I]. Następnie nastąpiła zamiana ugrupowania alkoholowego na azydkowe. Ostatnim etapem była katalityczna (PtO2) redukcja do amfetaminy [5]. Mimo, że proces otrzymywania amfetaminy jest długotrwały, jego potencjalne znaczenie dla chemików sądowych polega na tym, że każdy produkt pośredni jest potencjalnym prekursorem wyjściowym do syntezy chiralnej amfetaminy. Ściśle związane z wymianą alkohol-azid w poprzedniej drodze są wariacje osiągane przez reakcje typu Mitusnobu z (R)-1-fenylopropan-2-olu do (S)-1-fenylopropan-2-NX, gdzie inwersja konfiguracji jest kompletna do komplementu aminowego [8, 14, 19, 5, 34; droga 2I i droga 2P]. Chiralne poprzedniki, takie jak fenylopropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; droga 2H] i fenyloalanina [33, 25, 6, 9, 44; droga 2O i droga 2G] były łatwym celem dla prekursorów do stereoselektywnej syntezy amfetaminy. Sposoby otrzymywania fenyloalaniny są odmianami oryginalnego artykułu J.W. Wilsona z 1977 roku [84; trasa 6BB], wykorzystującymi inne odczynniki do redukcji kwasu karboksylowego, zamiany alkoholu na halogenek, redukcji halogenku alkilu i deprotekcji BOC. W przypadku zastosowania fenylopropanolaminy jako prekursora, we wcześniejszej literaturze [40,53, trasa 6P] wykorzystano półprodukt chloro-pseudonorefedryny, co najczęściej obserwuje się w podziemnych laboratoriach, niemniej jednak nowsze dane [11, 23, trasa 6P] wykorzystują bezwodnik octowy do uzyskania estru do katalitycznej redukcyjnej eliminacji grupy OH do amfetaminy. Kreatywny chiralny szkielet został wykorzystany do wprowadzenia stereoselektywności na wczesnym etapie syntezy amfetaminy [17, 49, 21; trasy 2M, 2N i 2K]. Te charakterystyczne podejścia rozpoczynają się od achiralnych, niewymienionych prekursorów, benzylobromku [21, trasa 1N] lub 2-fenyloacetaldehydu [17, 49, trasa 2K]. Stereoselektywność jest wprowadzana i kontrolowana przez prostsze, dostępne na rynku regulatory chiralności. Stereoselektywność jest ustalana i kontrolowana przez prostsze, dostępne na rynku substancje chiralne. Warto zauważyć, że przegrupowanie Hofmanna, które utrzymuje stereoselektywność, zostało zastosowane na końcu drogi 2M [21] z nowoczesnym wykorzystaniem hiperwartościowego jodu [21]. Inne starsze - "klasyczne" wzmocnienie syntezy zostało sprofilowane w alkilowaniu benzenu metodą Friedela-Craftsa z użyciem chiralnego chlorku (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoilu [55, droga 2Q].
Począwszy od tego jednowęglowego aldehydu o przedłużonym działaniu, a nie klasycznego 2-fenyloacetaldehydu [17, 49; trasa 2K] lub benzaldehydu [47, 80, 89, 92, 95, 110; trasa 5Z, również ukryta w 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; droga 5A] chemicy ci przeprowadzili chiralną oksyalkilację nitrozobenzenem do (R)-3-fenylopropano-1,2-diolu [5, droga 2C-2D]. Zamknięcie pierścienia wspomagane chlorkiem tozylu prowadzi do epoksydu, 2-benzyloksyiranu [5, trasa 2B]. Redukcyjne otwarcie pierścienia epoksydu dało alkohol, (S)-1-fenylopropan-2-ol [patrz struktura w trasie 2I]. Następnie nastąpiła zamiana ugrupowania alkoholowego na azydkowe. Ostatnim etapem była katalityczna (PtO2) redukcja do amfetaminy [5]. Mimo, że proces otrzymywania amfetaminy jest długotrwały, jego potencjalne znaczenie dla chemików sądowych polega na tym, że każdy produkt pośredni jest potencjalnym prekursorem wyjściowym do syntezy chiralnej amfetaminy. Ściśle związane z wymianą alkohol-azid w poprzedniej drodze są wariacje osiągane przez reakcje typu Mitusnobu z (R)-1-fenylopropan-2-olu do (S)-1-fenylopropan-2-NX, gdzie inwersja konfiguracji jest kompletna do komplementu aminowego [8, 14, 19, 5, 34; droga 2I i droga 2P]. Chiralne poprzedniki, takie jak fenylopropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; droga 2H] i fenyloalanina [33, 25, 6, 9, 44; droga 2O i droga 2G] były łatwym celem dla prekursorów do stereoselektywnej syntezy amfetaminy. Sposoby otrzymywania fenyloalaniny są odmianami oryginalnego artykułu J.W. Wilsona z 1977 roku [84; trasa 6BB], wykorzystującymi inne odczynniki do redukcji kwasu karboksylowego, zamiany alkoholu na halogenek, redukcji halogenku alkilu i deprotekcji BOC. W przypadku zastosowania fenylopropanolaminy jako prekursora, we wcześniejszej literaturze [40,53, trasa 6P] wykorzystano półprodukt chloro-pseudonorefedryny, co najczęściej obserwuje się w podziemnych laboratoriach, niemniej jednak nowsze dane [11, 23, trasa 6P] wykorzystują bezwodnik octowy do uzyskania estru do katalitycznej redukcyjnej eliminacji grupy OH do amfetaminy. Kreatywny chiralny szkielet został wykorzystany do wprowadzenia stereoselektywności na wczesnym etapie syntezy amfetaminy [17, 49, 21; trasy 2M, 2N i 2K]. Te charakterystyczne podejścia rozpoczynają się od achiralnych, niewymienionych prekursorów, benzylobromku [21, trasa 1N] lub 2-fenyloacetaldehydu [17, 49, trasa 2K]. Stereoselektywność jest wprowadzana i kontrolowana przez prostsze, dostępne na rynku regulatory chiralności. Stereoselektywność jest ustalana i kontrolowana przez prostsze, dostępne na rynku substancje chiralne. Warto zauważyć, że przegrupowanie Hofmanna, które utrzymuje stereoselektywność, zostało zastosowane na końcu drogi 2M [21] z nowoczesnym wykorzystaniem hiperwartościowego jodu [21]. Inne starsze - "klasyczne" wzmocnienie syntezy zostało sprofilowane w alkilowaniu benzenu metodą Friedela-Craftsa z użyciem chiralnego chlorku (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoilu [55, droga 2Q].
POBIERZ ŹRÓDŁO
Last edited by a moderator: