Nie tak inteligentne? "Inteligentne" leki zwiększają poziom, ale obniżają jakość wysiłku poznawczego
Streszczenie
Skuteczność farmaceutycznych wzmacniaczy poznawczych w codziennych złożonych zadaniach pozostaje do ustalenia. Używając problemu optymalizacji plecaka jako stylizowanej reprezentacji trudności w zadaniach napotykanych w życiu codziennym, odkrywamy, że metylofenidat, dekstroamfetamina i modafinil powodują, że wartość plecaka osiągana w zadaniu zmniejsza się znacząco w porównaniu z placebo, nawet jeśli szansa na znalezienie optymalnego rozwiązania (~ 50%) nie jest znacząco zmniejszona. Wysiłek (czas podejmowania decyzji i liczba kroków podjętych w celu znalezienia rozwiązania) znacznie wzrasta, ale produktywność (jakość wysiłku) znacznie spada. W tym samym czasie różnice w produktywności między uczestnikami zmniejszają się, a nawet odwracają, do tego stopnia, że ponadprzeciętne wyniki kończą się poniżej średniej i odwrotnie. To ostatnie można przypisać zwiększonej losowości strategii rozwiązań. Nasze odkrycia sugerują, że "inteligentne narkotyki" zwiększają motywację, ale obniżenie jakości wysiłku, kluczowego dla rozwiązywania złożonych problemów, niweczy ten efekt.WPROWADZENIE
Leki pobudzające wydawane wyłącznie na receptę są coraz częściej stosowane przez pracowników i studentów jako "inteligentne leki" w celu zwiększenia produktywności w miejscu pracy lub nauki(1-4). Jednak nawet jeśli istnieje subiektywne przekonanie, że leki te są skuteczne jako wzmacniacze funkcji poznawczych u zdrowych osób, dowody na poparcie tego założenia są w najlepszym razie niejednoznaczne(5). Chociaż wykazano poprawę zdolności poznawczych, takich jak pamięć robocza, efekty te wydają się być bardziej widoczne w próbkach klinicznych niż w populacji ogólnej(6-9), co można wyjaśnić efektem pułapowym. Najbardziej zastanawiające jest to, że nawet w populacjach klinicznych łagodzenie deficytów poznawczych przynosi jedynie łagodne korzyści dla funkcjonowania, na przykład w szkole lub w miejscu pracy(4), co może być związane z odkryciem w badaniach klinicznych, że wpływ na funkcje wykonawcze jest mniejszy i / lub zależny od dawki(10, 11). Dlatego też znaczący wpływ takich leków na funkcjonowanie w świecie rzeczywistym nie został jeszcze przekonująco ustalony.Często nie docenia się tego, jak trudne są zadania napotykane przez ludzi we współczesnym życiu. Na poziomie abstrakcyjnym, wiele codziennych zadań(Rys. 1A) należy do matematycznej klasy problemów, która jest uważana za "trudną", poziom trudności, który nie został uchwycony w zadaniach poznawczych wykorzystywanych w poprzednich badaniach nad stymulantami [technicznie, problemy te należą do klasy złożoności NP (niedeterministyczny wielomian) trudny](12). Zazwyczaj są to zadania kombinatoryczne, które wymagają systematycznych podejść ("algorytmów") w celu uzyskania optymalnych wyników. W najgorszym przypadku liczba wymaganych obliczeń wzrasta wraz z rozmiarem instancji problemu (liczba sposobów naprawy produktu, liczba przedmiotów dostępnych do zakupu, liczba przystanków, które należy wykonać podczas dostawy itp. Przybliżanie rozwiązań nie jest panaceum, ponieważ może być równie trudne jak znalezienie samego rozwiązania(13).
Rys. 1. Istotność zadania, projekt eksperymentu i ogólna wydajność uczestników.
(A) Trudne obliczeniowo zadania są wszechobecne w życiu codziennym.(B) Interfejs zadania z przykładową instancją (wersja w skali szarości; oryginał w kolorze). Elementy są podświetlane po ich wybraniu. (C) Oś czasu eksperymentu i randomizacja kwadratu łacińskiego w czterech sesjach eksperymentalnych.(D) Odsetek przesłanych poprawnych rozwiązań, stratyfikowany według trudności zadania (indeks Sahni-k, od niskiego 0 do wysokiego 4); kółko: oszacowanie proporcji; słupki, ±2 SE.
Przedstawiamy wyniki eksperymentu mającego na celu ustalenie, czy i w jaki sposób trzy popularne inteligentne leki działają przy użyciu zadania, które obejmuje trudność codziennych zadań w życiu codziennym: problem optymalizacji plecaka 0-1 ("zadanie plecakowe"). Uczestnicy zostali poproszeni o wybranie, z zestawu N elementów o różnych wagach i wartościach, podzbioru, który pasuje do plecaka o określonej pojemności (ograniczenie wagowe), przy jednoczesnej maksymalizacji całkowitej wartości plecaka. Przedstawiliśmy przypadki zadania plecakowego za pomocą interfejsu użytkownika z mniejszym obciążeniem pamięci roboczej i arytmetyki w porównaniu do interfejsów czysto numerycznych lub interfejsów, które nie śledzą wartości i wag bieżących wyborów(ryc. 1B). Oprócz placebo (PLC), trzema podawanymi lekami były metylofenidat (MPH), modafinil (MOD) i dekstroamfetamina (DEX).
Uzbrojeni w przypuszczalne działania tych leków, mieliśmy nadzieję rzucić światło na to, dlaczego pojawiły się nasze wyniki. Leki MPH i DEX są przede wszystkim pośrednimi agonistami katecholaminergicznymi: Zwiększają aktywność dopaminergiczną w obszarach korowych i podkorowych, jednocześnie promując aktywność noradrenaliny(14). MPH jest inhibitorem transportera dopaminy; słabo hamuje również transporter noradrenaliny. DEX dzieli ten mechanizm, jednocześnie zwiększając uwalnianie dopaminy do synapsy poprzez interakcje z pęcherzykowym transporterem monoamin(15). Wpływ MOD na katecholaminy korowe i podkorowe okazał się znacznie trudniejszy do odkrycia: Ma hamujący wpływ na transport dopaminy(16, 17), wpływając jednocześnie na transport noradrenaliny(18), ale także zwiększa glutaminian we wzgórzu i hipokampie oraz zmniejsza kwas γ-aminomasłowy w korze i podwzgórzu(19, 20). Oczekiwaliśmy, że ze względu na zwiększoną dopaminę, indukowane leki zwiększą motywację i, w połączeniu z jednoczesnym wzrostem noradrenaliny, spowodują wzrost wysiłku włożonego w zadanie, co z kolei doprowadzi do wyższej wydajności.
Czterdziestu uczestników, w wieku od 18 do 35 lat, wzięło udział w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym przez PLC badaniu pojedynczej dawki standardowych dawek trzech leków dla dorosłych (30 mg MPH, 15 mg DEX i 200 mg MOD) i PLC, podawanych przed poproszeniem o rozwiązanie ośmiu instancji zadania plecakowego. Dawki znajdują się na wysokim końcu dawek podawanych w praktyce klinicznej, odzwierciedlając typowe dawki w warunkach niemedycznych, gdzie stosowanie jest raczej okazjonalne niż przewlekłe. Zgodę etyczną uzyskano na Uniwersytecie w Melbourne (HREC 1749142; zarejestrowane jako badanie kliniczne PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Uczestnicy próbowali wykonać każdą instancję dwukrotnie. Narzucono limit czasowy wynoszący 4 minuty, który obowiązywał tylko w ~ 1% prawidłowych odpowiedzi. Cztery sesje eksperymentalne były oddalone od siebie o co najmniej 1 tydzień. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do warunków przy użyciu kwadratu łacińskiego(ryc. 1C). Aby ocenić porównywalność naszych wyników z wynikami wcześniejszych eksperymentów, uczestnicy zostali również poproszeni o wykonanie czterech zadań z baterii poznawczej CANTAB (proste i pięciokrotnego wyboru zadanie czasu reakcji, pończochy Cambridge Task, zadanie przestrzennej pamięci roboczej i zadanie sygnału stop)(21).
Biorąc pod uwagę dobrze udokumentowany nieregularny charakter wpływu leków na podstawowe funkcje poznawcze(10, 11) i brak zrozumienia, w jaki sposób podstawowe funkcje poznawcze przekładają się na sukces w złożonych zadaniach kombinatorycznych, takich jak zadanie plecakowe, powstrzymujemy się od formułowania hipotez dotyczących oczekiwanych wyników. Zamiast tego ściśle przestrzegaliśmy rygorystycznego protokołu selekcji modeli statystycznych, wykorzystując kryteria informacyjne Akaike i Bayesa, aby wybrać najlepiej dopasowane modele. Następnie przeprowadziliśmy testy statystyczne tylko na tych modelach (patrz Materiały i Metody).
WYNIKI
Wydajność spada wraz ze wskaźnikami trudności specyficznymi dla instancji
Uczestnicy rozwiązali poprawnie 50,3% instancji (SEM = 0,9%). Instancje różniły się poziomem trudności. Aby scharakteryzować te ostatnie, użyliśmy metryki, Sahni-k, która z powodzeniem przewidywała wydajność ludzkich uczestników w zadaniu plecakowym we wcześniejszych eksperymentach(22-24). Zgodnie z tą miarą instancja jest "łatwa" (Sahni-k = 0), jeśli można ją rozwiązać za pomocą algorytmu zachłannego, który polega na wypełnianiu plecaka przedmiotami w kolejności malejącej według stosunku wartości do wagi, aż do osiągnięcia limitu pojemności. Jeśli w plecaku musi znajdować się n przedmiotów, zanim algorytm zachłanny będzie mógł zostać użyty do uzyskania rozwiązania, wówczas Sahni-k = n. Trudność wzrasta zatem wraz z Sahni-k. W naszym eksperymencie Sahni-k zmieniał się w różnych instancjach, od 0 do 4 (patrz Materiały i metody). Potwierdzając wyniki wcześniejszych eksperymentów(22-24), zaobserwowaliśmy znaczny spadek wydajności (odsetek poprawnych prób) wraz ze wzrostem Sahni-k (nachylenie = -0,56, P < 0,0001; ryc. 1D i tabela S1).Wykorzystaliśmy dwa dodatkowe wskaźniki trudności: (i) złożoność DP, wskaźnik trudności wywodzący się z algorytmu programowania dynamicznego używanego do rozwiązywania problemów plecakowych(25), oraz (ii) rekwizyty, liczbę propagacji, a tym samym czas potrzebny MiniZinc, szeroko stosowanemu rozwiązaniu ogólnego przeznaczenia dla trudnych problemów obliczeniowych(26). Ludzkie wyniki często wykazują niewielką prostą korelację z tymi wskaźnikami trudności (rys. S1 i S2), ale zostały one uwzględnione w analizie, ponieważ wyjaśniają część wariancji wydajności, która pozostała niewyjaśniona przez Sahni-k. Wskaźniki trudności są dodatnio, ale niedoskonale skorelowane (patrz Materiały i metody).
Narkotyki nie miały wpływu na szansę znalezienia poprawnego rozwiązania
Najpierw zbadaliśmy wpływ narkotyków na zdolność uczestnika do rozwiązania instancji. W tym celu oszacowaliśmy model logistyczny odnoszący wydajność do trudności instancji i stanu leku, uwzględniając możliwe interakcje i efekty losowe specyficzne dla uczestnika. Zawsze rozważaliśmy kilka różnych specyfikacji modelu i zgłaszaliśmy ten z najlepszą jakością dopasowania (szczegółowe informacje znajdują się w Materiałach i Metodach). Najlepiej dopasowanym modelem był taki, który łączył warunki aktywnego leku i w którym uwzględniono losowe efekty na termin przechwytujący na poziomie indywidualnym, a dwa wskaźniki trudności zostały uwzględnione jako zmienne objaśniające wydajność, Sahni-k i złożoność DP. Nie było znaczącego wpływu leku na wydajność (nachylenie = -0,16, P = 0,11; patrz tabela S1).Leki zmniejszały osiąganą wartość
Następnie zbadaliśmy wpływ narkotyków na wartość osiągniętą w próbie. Stwierdziliśmy, że leki miały negatywny wpływ na wartość (nachylenie = -0,003, P = 0,02; tabela S2), to znaczy, że uczestnicy mieli tendencję do osiągania niższej wartości w przypadkach w warunkach narkotykowych. Wykres rozkładu osiągniętych wartości w warunkach narkotykowych w porównaniu z rozkładem w PLC pokazuje, że negatywny efekt rozciąga się na cały rozkład: Szansa, że sukces jest poniżej danego poziomu, jest większa w przypadku narkotyków niż w przypadku PLC (punktowe 95% przedziały ufności w większości nie przecinają się; ryc. 2A).
Rys. 2. Wydajność, wysiłek i szybkość.
(A do C) Empiryczna funkcja skumulowanego rozkładu pod PLC (niebieska) i narkotykami (czerwona) oraz punktowe 95% granice ufności (CB; na podstawie wzoru Greenwooda). (A) Osiągnięta wartość plecaka jako ułamek wartości maksymalnej. PLC pierwszego rzędu stochastycznie dominuje nad narkotykami, co oznacza, że szansa na osiągnięcie przez uczestników dowolnej wartości jest jednolicie niższa w przypadku narkotyków niż w przypadku PLC. (B) Wysiłek jest równy czasowi spędzonemu do momentu przesłania rozwiązania. Narkotyki pierwszego rzędu stochastycznie dominują nad PLC, co oznacza, że szansa na spędzenie dowolnej ilości czasu jest jednolicie wyższa w przypadku narkotyków niż w przypadku PLC. (C) Wysiłek jest równy liczbie ruchów przedmiotów w plecaku do momentu przesłania rozwiązania; narkotyki pierwszego rzędu stochastycznie dominują nad PLC, co oznacza, że szansa na wykonanie dowolnej liczby ruchów jest równomiernie wyższa w przypadku narkotyków niż w przypadku PLC.(D) Szacunki gęstości prawdopodobieństwa prędkości w PLC (niebieski) i narkotykach (czerwony), gdzie prędkość jest równa liczbie sekund na ruch. Ponieważ gęstość w przypadku narkotyków jest przesunięta w lewo w stosunku do gęstości w przypadku PLC, prędkość jest zwykle wyższa w przypadku narkotyków niż w przypadku PLC.
OTWÓRZ W PRZEGLĄDARCE
Narkotyki wydłużyły czas
Następnie zwróciliśmy uwagę na włożony wysiłek. W tym celu zbadaliśmy czas, jaki uczestnicy spędzili nad instancją przed przesłaniem sugerowanego rozwiązania. Uczestnicy spędzili znacznie więcej czasu na instancji w warunkach narkotykowych [nachylenie (DEX) = 18,8; nachylenie (MPH) = 29,1; oba P < 0,0001; nachylenie (MOD) = 9,1, P = 0,10; tabela S3]. Inspekcja funkcji rozkładu spędzonego czasu ujawnia znaczne i znaczące przesunięcie rozkładu w warunkach narkotykowych w lewo w stosunku do rozkładu w PLC (punktowe 95% przedziały ufności nie przecinają się, z wyjątkiem ogonów; ryc. 2B). Wzrost czasu spędzonego w warunkach MPH jest równoważny wzrostowi trudności (Sahni-k) o ponad 4 punkty. Oznacza to, że uczestnicy spędzili prawie tyle samo czasu na najłatwiejszych instancjach w ramach MPH, co na najtrudniejszych instancjach w ramach PLC, bez odpowiedniej poprawy wydajności.Narkotyki zwiększają liczbę ruchów
Innym wskaźnikiem wysiłku jest liczba ruchów elementów do i z sugerowanego rozwiązania podejmowanych podczas próby rozwiązania instancji (wskazana przez kliknięcie ikony elementu w interfejsie użytkownika; patrz rys. 1B). Narkotyki zwiększają liczbę ruchów elementów: DEX, 7,2 ruchów (P < 0,0001); MPH, 6,1 ruchów(P < 0,0001); i MOD, 1,9 ruchów(P > 0,1; tabela S3). Rozkład ruchów przesuwa się w lewo pod wpływem narkotyków(ryc. 2C), analogicznie do przesunięcia obserwowanego w odniesieniu do spędzonego czasu(ryc. 2B). Wielkość wpływu DEX i MPH na ruchy jest taka sama, jak zwiększenie trudności (Sahni-k) o ponad 2 punkty. Ponieważ zarówno spędzony czas, jak i wykonane ruchy rosną w warunkach narkotykowych, wpływ na prędkość jest niejasny. Rysunek 2D pokazuje, że rozkład liczby sekund na ruch przesunął się w lewo, ale analiza regresji (tabela S5) nie wykazała istotnych zależności(P > 0,05). Tak więc, jeśli mierzy się motywację pod względem spędzonego czasu lub liczby przeniesionych przedmiotów, narkotyki wyraźnie zwiększały motywację. Jeśli jednak motywacja ma być uchwycona przez szybkość, dowody są mieszane.Narkotyki znacząco obniżają jakość wysiłku
Dlatego też przystąpiliśmy do badania jakości ruchów wykonywanych przez uczestników. Zdefiniowaliśmy produktywność jako średni przyrost wartości na ruch próbowanych plecaków (jako ułamek wartości optymalnej). Rysunek 3A przedstawia wykresy produktywności dla PLC i trzech leków osobno. Produktywność jest jednolicie mniejsza we wszystkich lekach (w stosunku do PLC). Analiza regresji potwierdziła znaczący i znaczny spadek produktywności w przypadku narkotyków (wszystkie P < 0,001; patrz tabela S6) ze średnim spadkiem produktywności równoważnym zwiększeniu trudności zadania o 1,5 punktu (Sahni-k).
Rys. 3. Jakość wysiłku.
(A) Wykresy skrzypcowe produktywności, mierzone jako średni wzrost wartości plecaka na element przenoszony do/z plecaka. Gwiazdki wskazują istotność różnic w średnich na podstawie uogólnionego modelu liniowego, który uwzględnia czynniki zakłócające i efekty losowe specyficzne dla uczestnika dla średniej produktywności i wpływu narkotyków (tabela S6); * P < 0,05 i *** P < 0,001.(B i C) Szacowane specyficzne dla uczestników (losowe) odchylenia produktywności od średniej produktywności. Produktywność jest mierzona jako średni wzrost wartości plecaka na ruch elementu; efekty losowe oszacowano za pomocą uogólnionego modelu liniowego, który uwzględnia czynniki zakłócające i efekty losowe specyficzne dla uczestnika dla średniej produktywności i wpływu narkotyków (tabela S6). (B) MOD względem DEX. Czerwona linia pokazuje dopasowanie OLS, ze znaczącym dodatnim nachyleniem(P < 0,001). (C) MPH przeciwko PLC. Czerwona linia pokazuje dopasowanie OLS, z istotnym ujemnym nachyleniem( P < 0,001). Strzałki wskazują zakres odchyleń produktywności w PLC (poziomo) i MPH (pionowo). Zakres jest mniejszy w MPH niż w PLC, co sugeruje powrót do średniej.(D) Zmniejszenie jakości pierwszego pełnego plecaka wybranego pod wpływem narkotyków (po prawej) w porównaniu do PLC (po lewej). Jakość jest mierzona jako nakładanie się liczby elementów w wybranym plecaku i optymalnym plecaku. Spadek średniej jakości jest znaczący przy **P < 0,01, w oparciu o uogólniony model liniowy, który uwzględnia wpływ trudności instancji i pokrywania się z elementami w rozwiązaniu Greedy, a także efekty losowe specyficzne dla uczestnika dla średniej jakości (tabela S7); nakładanie się jest zwykle niższe w przypadku narkotyków niż w przypadku PLC, co oznacza niższą jakość wyszukiwania rozwiązań.
Rozwiń, aby uzyskać więcej
OTWÓRZ W PRZEGLĄDARCE
Narkotyki powodują odwrócenie jakości wysiłku
Średni wpływ narkotyków na produktywność maskuje znaczną heterogeniczność między uczestnikami. Badanie odchyleń indywidualnej produktywności od średniej w przypadku PLC w porównaniu z narkotykami ujawniło znaczne zaostrzenie: Zakres szacowanych odchyleń został zmniejszony o ponad połowę. W przypadku MPH zakres spadł z [-0,038, 0,0046] do [-0,02, 0,0092] (patrz rys. 3B). Podpisany test rang Wilcoxona potwierdził, że indywidualne odchylenia produktywności były stochastycznie mniejsze w przypadku MPH niż w przypadku PLC(P < 0,0001). Wynik ten nie może być interpretowany jako regresja do średniej(27), ponieważ czasowe przypisanie uczestników do MPH i PLC było losowe. Analogiczną statystycznie istotną stochastyczną redukcję zmierzono dla MOD w stosunku do PLC( P = 0,02; rys. S4) i dla DEX w stosunku do PLC(P = 0,002; rys. S5).Pojawiła się znacząca ujemna korelacja między produktywnością pod MPH i pod PLC [nachylenie dopasowania metodą najmniejszych kwadratów (OLS) = -0,13, P < 0,001 w oparciu o statystykę z obliczoną na podstawie estymacji maksymalnego prawdopodobieństwa (MLE) korelacji oszacowanych efektów losowych, jak podano w tabeli S6, korelacja jest równa -0,43; ryc . 3B). Zaobserwowaliśmy zatem niepokojące odwrócenie wyników. Uczestnicy, którzy byli powyżej średniej w PLC, zwykle spadali poniżej średniej w MPH. Podobnie, znaczące odwrócenie pojawiło się pod MOD (korelacja -0,55, P < 0,001; rys. S4 i tabela S6) i pod DEX (korelacja -0,21, P = 0,01; rys. S5 i tabela S6).
W przypadku różnych leków pojawiła się silna korelacja w odchyleniach poszczególnych uczestników w indywidualnej produktywności od średnich efektów w różnych warunkach lekowych (tabela S6). Korelacja wynosiła aż 0,70 dla MOD i DEX (nachylenie linii OLS, blisko 45 °, jest wysoce znaczące: P < 0,001; ryc. 3C). Chociaż uważa się, że DEX i MPH wpływają na neurotransmisję w analogiczny sposób, stwierdziliśmy silną ujemną korelację między indywidualnymi efektami pod wpływem tych dwóch leków [patrz rys. S6 (nachylenie OLS = -0,29; P < 0,0001)].
Jakość wysiłku spada, ponieważ ruchy stają się bardziej losowe
Na koniec zbadaliśmy próby na bardziej szczegółowym poziomie. Wcześniejsze prace wykazały, że wydajność próby rozwiązania instancji w zadaniu plecakowym zależy od jakości pierwszego pełnego plecaka, który uczestnik tworzy(23). Tutaj definiujemy jakość jako liczbę elementów wspólnych dla pierwszego pełnego plecaka i plecaka optymalnego. Jakość pierwszego plecaka była niższa w warunkach narkotykowych w porównaniu do PLC (nachylenie = -0,176, P = 0,003; tabela S8). Średnie nakładanie się jest znacznie niższe w przypadku narkotyków niż w przypadku PLC(ryc. 3D).Pierwszy pełny plecak pokrywa się bardziej z optymalnym, jeśli istnieje więcej podobieństw między rozwiązaniem z algorytmu zachłannego a rozwiązaniem optymalnym, a korelacja ta wzrasta wraz z trudnością instancji (Sahni-k; tabela S7). Jest to zgodne z wcześniejszymi ustaleniami, że pierwszy pełny plecak jest zwykle uzyskiwany przy użyciu algorytmu zachłannego(23). Najwyraźniej narkotyki sprawiają, że pierwszy pełny plecak jest bardziej losowy. To, wraz z odkryciem, że eksploracja (liczba ruchów) wzrasta, sugeruje, że podejście uczestników do rozwiązywania trudnego problemu, takiego jak zadanie z plecakiem, staje się mniej systematyczne pod wpływem narkotyków; innymi słowy, podczas gdy narkotyki zwiększają wytrwałość, wydają się obniżać jakość wysiłku.
Wyniki w zadaniach CANTAB nie przewidują efektów narkotyków
Znaleźliśmy znaczącą korelację między wynikami tylko w dwóch zadaniach CANTAB (zadanie pamięci roboczej: P < 0,001; proste zadanie czasu reakcji: P < 0,01) a wydajnością w zadaniu plecakowym (wydajność oceniano na podstawie tego, czy przesłane rozwiązanie było poprawne; patrz rys. S7 i S8). Nie było jednak znaczącej interakcji z lekami, ponieważ wyniki w zadaniach CANTAB nie przewidywały efektów leków w zadaniu plecakowym(P > 0.10; przykłady: rys. S9 do S12). Podobnie, nie byliśmy w stanie przewidzieć indywidualnych efektów narkotyków w zadaniu plecakowym na podstawie wpływu narkotyków na indywidualne wyniki w zadaniach CANTAB( P> 0.10; przykłady: rys. S13 do S16).DYSKUSJA
Podczas gdy leczenie farmakologiczne nie spowodowało znaczącego spadku średniej szansy na znalezienie rozwiązania instancji problemu plecakowego, doprowadziło ono do znacznego ogólnego spadku osiągniętej wartości. Niezależnie od tego, czy wysiłek był definiowany jako poświęcony czas, czy liczba ruchów (wkładania/wyciągania przedmiotów z plecaka), średnio wzrastał on znacząco. Ponieważ oba aspekty wysiłku wzrosły, wpływ na szybkość (liczba sekund na ruch) stał się niejednoznaczny.Najbardziej znaczącym aspektem naszych ustaleń jest jednak heterogeniczność jakości wysiłku. Jakość wysiłku została zdefiniowana jako średni wzrost wartości plecaka na ruch. Stwierdziliśmy znaczną stochastyczną redukcję wielkości indywidualnych odchyleń od średniej jakości wysiłku w ramach każdego leku, w porównaniu do PLC. Oznacza to, że heterogeniczność jakości wysiłku pod wpływem narkotyków stochastycznie zdominowała tę pod wpływem PLC.
Ponadto pojawiła się znacząca ujemna korelacja między indywidualnymi odchyleniami od średniej jakości wysiłku między każdym lekiem a PLC. Oznacza to, że jeśli dana osoba wykazywała ponadprzeciętny wzrost wartości plecaka na ruch w ramach PLC, miała tendencję do bycia poniżej średniej w ramach MPH, DEX i MOD. I odwrotnie, jeśli dana osoba osiągała wyniki poniżej średniej w PLC, jakość wysiłku była powyżej średniej w MPH, DEX i MOD.
Odkryliśmy, że to odwrócenie jakości wysiłku pojawiło się, ponieważ uczestnicy stali się bardziej niekonsekwentni w swoich wyborach, gdy byli pod wpływem narkotyków: Pierwszy pełny plecak, który rozważali, był bardziej losowy niż w przypadku PLC. Nieproporcjonalnie wpłynęło to na ponadprzeciętnych uczestników; ci, którzy radzili sobie poniżej średniej w PLC, zwiększyli jakość wysiłku tylko dlatego, że włożyli więcej wysiłku (spędzili więcej czasu).
Nasze zadanie było trudne obliczeniowo, a zatem optymalne wybory wymagają systematycznego myślenia. Losowa eksploracja nie jest skuteczna w tym zadaniu, w przeciwieństwie do zadań probabilistycznych, w których strategie takie jak epsilon-greedy lub softmax mogą być optymalne(28). Ponieważ jakość wyboru jest drugorzędna w zadaniach probabilistycznych, oczekuje się, że w ich przypadku leki takie jak MPH lub MOD poprawią wydajność, choć w niewielkim stopniu(29-34).
Dobra alokacja wysiłku jest podstawowa dla zadania plecakowego. Argumentowano, że dopamina i noradrenalina, dwa neuromodulatory ukierunkowane przez leki podawane w tym badaniu, regulują kompromis między nagrodą a kosztem wysiłku(35) i że ten kompromis jest regulowany przez nadrzędny cel maksymalizacji oczekiwanej wartości kontroli; ten ostatni kieruje nie tylko ilością wysiłku, ale także rodzajem wybranego wysiłku (określanego jako skuteczność). Najwyraźniej teoria ta wyjaśnia działanie leków, które podawaliśmy: Zwiększają one subiektywną nagrodę, jednocześnie zmniejszając postrzegany wysiłek, ale mają szkodliwy wpływ na skuteczność.
Wiadomo, że leki, które podawaliśmy, zmniejszają wydajność zdrowych uczestników w niektórych zadaniach CANTAB, które uwzględniliśmy w naszym eksperymencie(6-9). Potwierdziliśmy te efekty i rozszerzyliśmy je na zadanie plecakowe. Nie udało nam się jednak przewidzieć indywidualnych efektów leków w zadaniu plecakowym na podstawie wyników w zadaniach CANTAB lub efektów leków w zadaniach CANTAB.
W porównaniu z zarejestrowanym wpływem na podstawowe funkcje poznawcze (zadania CANTAB) u pacjentów z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)(8, 10, 11), wydaje się, że efekty te pokrywają się: Dowody na efekty są rozproszone, a jeśli się pojawią, to efekty charakteryzują się znaczną heterogenicznością. W związku z tym dowody pochodzące od zdrowych uczestników wydają się być rozszerzeniem tych pochodzących z populacji klinicznej, więc ADHD może nie być zaburzeniem kategorialnym, ale zamiast tego lepiej opisać je jako zaburzenie wymiarowe(36, 37).
Ponieważ zadanie plecakowe obejmuje trudności napotykane w codziennym rozwiązywaniu problemów, nasz paradygmat może pomóc rzucić światło na to, w jaki sposób leki takie jak MPH poprawiają codzienne funkcjonowanie pacjentów cierpiących np. na ADHD. Ponadto, zadanie plecakowe ułatwia bardzo potrzebne porównanie populacji klinicznych i subklinicznych(36). Wreszcie, w przypadku populacji subklinicznych nasz paradygmat zapewnia wygodne ramy, dzięki którym można ostatecznie odkryć prawdziwie inteligentne leki, tj. leki, które nie tylko zwiększają wysiłek, ale także poprawiają jakość wysiłku.
MATERIAŁY I METODY
Protokół eksperymentalny
Czterdziestu zdrowych ochotników płci męskiej(n = 17) i żeńskiej(n = 23) w wieku od 18 do 35 lat (średnia 24,5 roku) zostało zrekrutowanych z ogłoszeń na kampusie. Wszyscy ochotnicy zostali przebadani przez klinicystę za pomocą częściowo ustrukturyzowanego wywiadu i badania przed włączeniem do badania. Kryteria wykluczenia z badania obejmowały historię chorób psychiatrycznych lub neurologicznych, w tym padaczki lub urazu głowy, wcześniejsze stosowanie leków psychotropowych, historię znacznego zażywania narkotyków, choroby serca (w tym wysokie ciśnienie krwi, zdefiniowane jako powyżej 140 mm / Hg ciśnienia skurczowego i / lub 90 mm / Hg ciśnienia rozkurczowego mierzonego podczas początkowej sesji oceny), ciążę lub jaskrę. Przeprowadzono krótkie badanie kardiologiczne, a jakakolwiek historia rodzinna nagłej śmierci krewnego pierwszego stopnia z przyczyn sercowych lub nieznanych przed 50 rokiem życia również wykluczała uczestnika. Uczestnicy zostali poproszeni o powstrzymanie się od spożywania alkoholu i kofeiny od północy w noc poprzedzającą każdą sesję testową.Uczestnicy byli zobowiązani do wzięcia udziału w czterech sesjach testowych, z których każda odbywała się w odstępie co najmniej 7 dni od poprzedniej sesji. Podczas każdej sesji uczestnicy otrzymywali jedną z 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX lub celulozę mikrokrystaliczną (Avicel) PLC. Wszystkie leki były wydawane w postaci identycznych białych kapsułek w podwójnie zaślepionych opakowaniach. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do czterech grup, z których każda otrzymywała inną sekwencję leków i PLC podczas sesji zgodnie z kontrbalansowanym projektem kwadratu łacińskiego (patrz ryc. 1B). Sekwencje randomizacji zostały wygenerowane przez Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne Children's Campus).
Uczestnicy przybyli na miejsce badania rano i mieli mierzone ciśnienie krwi po co najmniej 5 minutach spokojnego siedzenia. Kapsułka na sesję została podana ze szklanką wody i rozpoczął się 90-minutowy okres oczekiwania. Uczestników zachęcano do zabrania ze sobą w tym czasie przedmiotów do nauki lub cichej lektury. Po 90 minutach zmierzono ciśnienie krwi uczestników, a następnie wykonali oni złożone zadania optymalizacyjne i poznawcze. Po zakończeniu wszystkich zadań ciśnienie krwi uczestników zostało zmierzone po raz ostatni, a następnie uczestnicy mogli odejść. Eksperyment został zarejestrowany jako badanie kliniczne (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Zgodę etyczną uzyskano od Uniwersytetu w Melbourne (HREC1749142).
Zadanie plecakowe
Problem optymalizacji plecaka ("zadanie plecakowe") to zadanie optymalizacji kombinatorycznej, w którym uczestnikowi przedstawia się pewną liczbę elementów, z których każdy ma przypisaną wagę i wartość. Celem jest znalezienie kombinacji przedmiotów, która maksymalizuje łączną wartość wybranych przedmiotów, podczas gdy łączna waga przedmiotów pozostaje poniżej określonego limitu wagi. Zadanie plecakowe należy do klasy problemów NP-trudnych.Uczestnikom zaprezentowano osiem unikalnych instancji zadania plecakowego, z których każda zawierała 10 lub 12 różnych przedmiotów i inny limit wagi. Zadanie było prezentowane za pośrednictwem laptopa, a uczestnicy klikali na przedmioty, aby wybrać lub odznaczyć je ze swojego rozwiązania. Limit wagowy zadania oraz łączna waga i wartość wybranych przedmiotów były wyświetlane w górnej części ekranu. Uczestnicy nie mogli wybierać elementów, które przekroczyłyby limit wagi. Na każdą prezentację problemu nałożono 4-minutowy limit, a uczestnicy mogli przesłać swoje rozwiązanie w dowolnym momencie w ciągu tych 4 minut, naciskając spację. Uczestnicy nie byli informowani, czy ich rozwiązanie było optymalne, czy nie, a każdy przypadek był prezentowany dwukrotnie. Każdy wybór lub rezygnacja z wyboru elementu przed przesłaniem rozwiązania, jak również czas każdego wyboru, zostały zarejestrowane do późniejszej analizy.
Użyto tych samych ośmiu przypadków, które opisano w(23). Szczegóły dotyczące instancji, w tym rozwiązania, można znaleźć tam. Tabela 1 zawiera listę instancji wraz z zastosowanymi tutaj wskaźnikami trudności. Instancje są ponumerowane tak jak w artykule.
Zadania CANTAB
Zadanie czasu reakcji proste i pięciokrotnego wyboru
Zadania dotyczące czasu reakcji oceniają szybkość reakcji uczestników na wskazówkę wizualną w przewidywalnym miejscu (wariant prosty) lub w jednym z pięciu miejsc (wariant pięciokrotnego wyboru). Głównym wynikiem jest średni czas między zwolnieniem przycisku odpowiedzi a dotknięciem przycisku docelowego, obliczony dla wszystkich poprawnych prób.Pończochy zCambridge
Zadanie Pończochy z Cambridge bada planowanie przestrzenne i, w mniejszym stopniu, przestrzenną pamięć roboczą. Uczestnik musi dopasować sekwencyjny wzór kulek, przestrzegając zasad dotyczących dozwolonego ruchu kulek w przestrzeni. Trudność zadania zależy od minimalnej liczby ruchów wymaganych do dopasowania danego wzoru i waha się od dwóch do pięciu ruchów. Głównym wynikiem zainteresowania jest liczba wzorów dopasowanych w minimalnej liczbie ruchów, obliczona dla wszystkich poprawnych prób. Można również zbadać zmianę liczby poprawnych prób wraz ze wzrostem trudności. Należy zauważyć, że w jednym przypadku zadanie oparte na aplikacji nie zostało uruchomione, co spowodowało brak danych dla tego zadania dla tej sesji.Przestrzennapamięć robocza
Zadanie przestrzennej pamięci roboczej jest testem zdolności uczestnika do zatrzymywania informacji przestrzennych w pamięci roboczej. Uczestnik musi zbierać żetony ukryte w losowo rozmieszczonych pudełkach, gdzie znaleziony żeton nigdy nie pojawi się ponownie w tym samym pudełku. Trudność zadania zwiększa się poprzez zwiększanie liczby żetonów i pudełek, zaczynając od 4 i przechodząc przez tablice z 6, 8 i 12 pudełkami. Wydajność jest najczęściej obliczana jako "wynik strategii", czyli liczba przypadków, w których wyszukiwanie tokena rozpoczęło się od tego samego pola, co sugeruje, że używana jest określona strategia przestrzenna. Często badane są również liczby między błędami i wewnątrz błędów, czyli liczba ponownych odwiedzin pola, w którym wcześniej znaleziono token, oraz liczba ponownych odwiedzin pola, które okazało się puste.Zadanie sygnału stop
Zadanie sygnału stop jest testem hamowania odpowiedzi, generującym szacunkowy czas reakcji na sygnał stop przy użyciu funkcji schodkowych. Uczestnik naciska lewy przycisk, gdy strzałka wskazuje w lewo i prawy przycisk, gdy strzałka wskazuje w prawo, z wyjątkiem sytuacji, gdy słychać sygnał dźwiękowy. Jeśli słychać sygnał dźwiękowy, uczestnik powinien powstrzymać się od naciśnięcia przycisku. Czas trwania sygnału dźwiękowego w stosunku do wskazówki jest dostosowywany przez cały czas trwania próby, w zależności od wyników, aż uczestnik będzie w stanie zatrzymać się tylko w około 50% prób. Czas pomiędzy sygnałem dźwiękowym a sygnałem ostrzegawczym jest główną miarą zainteresowania.Analiza statystyczna
Formalne testy statystyczne wpływu leków, zarówno na poziomie populacji, jak i, jeśli zostanie to uznane za właściwe, na poziomie indywidualnym, opierają się na uogólnionym modelowaniu liniowym z efektami losowymi przy użyciu funkcji glmfit MATLAB w wersji 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). W przypadku braku konkretnych hipotez specyfikacja modelu, w tym to, czy (indywidualne) efekty losowe musiały zostać uwzględnione i na jakim poziomie (na lek) lub dla wszystkich terapii lekowych łącznie, opierała się na ścisłym przestrzeganiu wyboru modelu przy użyciu kryteriów informacyjnych Akaike i Bayesa.Kod MATLAB, który generuje statystyki i liczby, wraz z podstawowymi danymi, można znaleźć w notatniku "figures.mlx" i "SOM.mlx" w repozytorium GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Kod MATLAB pozwala czytelnikowi dokładnie zrozumieć naturę szacowanego modelu. Kod ułatwia również replikację. Połączenie kodu i danych pozwala czytelnikowi powtórzyć wszystkie wyniki statystyczne przedstawione w artykule i jego materiałach uzupełniających, a także wygenerować wszystkie tabele i rysunki. Testy dominacji stochastycznej indywidualnych efektów losowych pod lekami w porównaniu z PLC oparto na teście rang Wilcoxona z podpisem zerowym, że rozmiary (kwadraty) indywidualnych efektów losowych są wymienne w ramach leczenia.
Podziękowania
Finansowanie: Ta praca była wspierana przez University of Melbourne R@MAP Chair (dla P.B.).Wkład autora: Konceptualizacja: E.B., D.C., C.M. i P.B. Metodologia: E.B., D.C., C.M. i P.B. Gromadzenie danych: E.B. Analiza statystyczna: P.B., C.M. i EB. Pisanie (oryginalny projekt): P.B. Pisanie (recenzja i edycja): P.B., E.B., C.M. i D.C.
Konkurencyjne interesy: D.C. był w ciągu ostatnich 3 lat konsultantem/członkiem rady doradczej i/lub prelegentem Takeda/Shire, Medice, Novartis i Servier oraz otrzymywał tantiemy od Oxford University Press i Cambridge University Press. Wszyscy pozostali autorzy deklarują, że nie mają konkurencyjnych interesów.
Dostępność danych i materiałów: Wszystkie dane potrzebne do oceny wniosków zawartych w artykule znajdują się w artykule i/lub materiałach uzupełniających. Dane i programy do odtwarzania wszystkich wyników można znaleźć na stronie https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
