LSZ jest jednym z designerskich leków lizergamidowych z podstawioną grupą amidową. Właściwości stereoizomeryczne dimetyloazetydyny wpływają na siłę działania LSZ, ponieważ izomer trans (S,S) jest najsilniejszy.
Stereoselektywna synteza dimetyloazetydyny wymaga chiralnych cząsteczek pośredniczących w reakcji i katalizatora z metalu szlachetnego. Przedstawię więc syntezę formy trans (R+S) dimetyloazetydyny.
Synteza trans-dimetyloazetydyny.
Część 1, 4-aminopentan-2-ol (mieszanina cis-trans)
1, Refluksować roztwór 10 g 3,5-dimetyloizoksazolu w 250 ml 1-pentanolu. Dodać 24 g kawałków metalu sodu w ciągu 6 godzin.
2, Dodać 150 ml wody i oddzielić warstwę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się 4*15 ml chloroformu w celu usunięcia pozostałego alkoholu i produktów.
3, Połączona warstwa chloroformu jest destylowana, a pozostałość jest dodawana do oddzielonej warstwy alkoholowej. Produkt ekstrahuje się z alkoholu 75 ml 6 N kwasu solnego i przemywa dwukrotnie 10 ml porcjami eteru.
4, Roztwór kwasu jest silnie alkaliczny za pomocą granulek KOH i ekstrahowany 10 * 10 ml chloroformu.
5, Połączony chloroform jest destylowany, a frakcja w 72-75'C przy 20 ~ 25 mmHg jest zbierana z wydajnością 40%.
Część 2, 4-(p-toluenosulfonamido)-2-pentyl p-toluenosulfonian. i jego półrozpuszczenie.
1, 18,5 g chlorku p-toluenosulfonylu dodaje się do lodowatego roztworu 4-aminopentan-2-olu w 100 ml suchej pirydyny i roztwór utrzymuje się w temperaturze -15'C przez 4 dni.
2, Mieszaninę wylewa się na 400 g lodu i oddzielony czerwony olej przemywa się rozcieńczonym kwasem solnym. Olej rozpuszcza się w chloroformie i suszy NaSO4 z obróbką węglem aktywnym.
3, Po filtracji, dodanie eteru naftowego daje brązowy olej produktu ditosylanu, który powoli krzepnie. Wydajność około 63%.
Roztwór
1, 140 g powyższego produktu rozpuszcza się w 300 ml ciepłego metanolu i chłodzi w temperaturze -20'C przez 20 godzin. Wytrącony kryształ jest formą cis produktu.
2, forma trans produktu nie jest otrzymywana w czystej postaci, ale jako wzbogacony materiał z ługu macierzystego. Można powtórzyć procedurę krystalizacji i uzyskać bardziej wzbogacony izomer trans.
Część 3, trans-2,4-dimetylo-p-toluenosulfonazetyd.
1, Do chłodnicy zwrotnej roztworu 2,5 g etanolanu sodu w 500 ml etanolu dodaje się roztwór 11,5 g trans-4-(p-toluenosulfonamido)-2-pentylo-p-toluenosulfonianu w 300 ml etanolu przez 40 godzin.
2, Roztwór ogrzewa się przez kolejne 10 godzin i zatęża do objętości 200 ml. Gorący roztwór wylewa się na 600 g lodu w celu wytrącenia produktu. Wydajność 75%
Część 4, trans-2,4-dimetyloazotek.
1, Do wrzącego roztworu 10,4 g trans-2,4-dimetylo-p-toluenosulfonazetydu w 300 ml 1-pentanolu dodano 23 g metalu sodu w ciągu 6 godzin.
2, 150 ml wody dodano do schłodzonego roztworu i wodną warstwę poddano destylacji frakcyjnej. Destylat pod 100'C zebrano i dodano do fazy alkoholowej.
3, Amina jest ekstrahowana kwasem solnym, przemywana eterem, silnie zasadowa i destylowana frakcyjnie. Granulki KOH dodaje się do pierwszych 20 ml destylatu, a powstały olej poddaje się redestylacji, uzyskując produkt (bp 84~86). Wydajność około 89%.
Otrzymana amina jest niestabilna i higroskopijna. Zaleca się przechowywanie jej w postaci soli kwasu solnego lub octowego.
Synteza LSZ - z oryginalnego artykułu.
Cała procedura powinna być wykonywana w czerwonym świetle lub ciemnym otoczeniu.
1, 220 mg monohydratu kwasu lizergowego, 426 mg PyBOP i 109 mg 2,4-dimetyloazotku zawieszono w 20 ml DCM. Dodaje się 193 mg diizopropyloetyloaminy i miesza przez 3 godziny.
2, Mieszaninę gasi się przez dodanie 20 ml 7,5M roztworu wodorotlenku amonu. Warstwa DCM jest oddzielana, a warstwa wodna jest ekstrahowana 10 ml DCM.
3, Połączoną warstwę organiczną przemywa się 2*30 ml wody, 15 ml solanki i suszy MgSO4.
4, Przefiltrowany roztwór suszy się pod próżnią, tworząc produkt. Można go dalej oczyszczać za pomocą chromatografii kolumnowej w atmosferze N2.
Lizergamidy w postaci wolnej zasady są niestabilne i bardzo wrażliwe na światło. Zaleca się przechowywanie go w soli winianowej lub maleinianowej/fumaranowej
Stereoselektywna synteza dimetyloazetydyny wymaga chiralnych cząsteczek pośredniczących w reakcji i katalizatora z metalu szlachetnego. Przedstawię więc syntezę formy trans (R+S) dimetyloazetydyny.
Synteza trans-dimetyloazetydyny.
Część 1, 4-aminopentan-2-ol (mieszanina cis-trans)
1, Refluksować roztwór 10 g 3,5-dimetyloizoksazolu w 250 ml 1-pentanolu. Dodać 24 g kawałków metalu sodu w ciągu 6 godzin.
2, Dodać 150 ml wody i oddzielić warstwę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się 4*15 ml chloroformu w celu usunięcia pozostałego alkoholu i produktów.
3, Połączona warstwa chloroformu jest destylowana, a pozostałość jest dodawana do oddzielonej warstwy alkoholowej. Produkt ekstrahuje się z alkoholu 75 ml 6 N kwasu solnego i przemywa dwukrotnie 10 ml porcjami eteru.
4, Roztwór kwasu jest silnie alkaliczny za pomocą granulek KOH i ekstrahowany 10 * 10 ml chloroformu.
5, Połączony chloroform jest destylowany, a frakcja w 72-75'C przy 20 ~ 25 mmHg jest zbierana z wydajnością 40%.
Część 2, 4-(p-toluenosulfonamido)-2-pentyl p-toluenosulfonian. i jego półrozpuszczenie.
1, 18,5 g chlorku p-toluenosulfonylu dodaje się do lodowatego roztworu 4-aminopentan-2-olu w 100 ml suchej pirydyny i roztwór utrzymuje się w temperaturze -15'C przez 4 dni.
2, Mieszaninę wylewa się na 400 g lodu i oddzielony czerwony olej przemywa się rozcieńczonym kwasem solnym. Olej rozpuszcza się w chloroformie i suszy NaSO4 z obróbką węglem aktywnym.
3, Po filtracji, dodanie eteru naftowego daje brązowy olej produktu ditosylanu, który powoli krzepnie. Wydajność około 63%.
Roztwór
1, 140 g powyższego produktu rozpuszcza się w 300 ml ciepłego metanolu i chłodzi w temperaturze -20'C przez 20 godzin. Wytrącony kryształ jest formą cis produktu.
2, forma trans produktu nie jest otrzymywana w czystej postaci, ale jako wzbogacony materiał z ługu macierzystego. Można powtórzyć procedurę krystalizacji i uzyskać bardziej wzbogacony izomer trans.
Część 3, trans-2,4-dimetylo-p-toluenosulfonazetyd.
1, Do chłodnicy zwrotnej roztworu 2,5 g etanolanu sodu w 500 ml etanolu dodaje się roztwór 11,5 g trans-4-(p-toluenosulfonamido)-2-pentylo-p-toluenosulfonianu w 300 ml etanolu przez 40 godzin.
2, Roztwór ogrzewa się przez kolejne 10 godzin i zatęża do objętości 200 ml. Gorący roztwór wylewa się na 600 g lodu w celu wytrącenia produktu. Wydajność 75%
Część 4, trans-2,4-dimetyloazotek.
1, Do wrzącego roztworu 10,4 g trans-2,4-dimetylo-p-toluenosulfonazetydu w 300 ml 1-pentanolu dodano 23 g metalu sodu w ciągu 6 godzin.
2, 150 ml wody dodano do schłodzonego roztworu i wodną warstwę poddano destylacji frakcyjnej. Destylat pod 100'C zebrano i dodano do fazy alkoholowej.
3, Amina jest ekstrahowana kwasem solnym, przemywana eterem, silnie zasadowa i destylowana frakcyjnie. Granulki KOH dodaje się do pierwszych 20 ml destylatu, a powstały olej poddaje się redestylacji, uzyskując produkt (bp 84~86). Wydajność około 89%.
Otrzymana amina jest niestabilna i higroskopijna. Zaleca się przechowywanie jej w postaci soli kwasu solnego lub octowego.
Synteza LSZ - z oryginalnego artykułu.
Cała procedura powinna być wykonywana w czerwonym świetle lub ciemnym otoczeniu.
1, 220 mg monohydratu kwasu lizergowego, 426 mg PyBOP i 109 mg 2,4-dimetyloazotku zawieszono w 20 ml DCM. Dodaje się 193 mg diizopropyloetyloaminy i miesza przez 3 godziny.
2, Mieszaninę gasi się przez dodanie 20 ml 7,5M roztworu wodorotlenku amonu. Warstwa DCM jest oddzielana, a warstwa wodna jest ekstrahowana 10 ml DCM.
3, Połączoną warstwę organiczną przemywa się 2*30 ml wody, 15 ml solanki i suszy MgSO4.
4, Przefiltrowany roztwór suszy się pod próżnią, tworząc produkt. Można go dalej oczyszczać za pomocą chromatografii kolumnowej w atmosferze N2.
Lizergamidy w postaci wolnej zasady są niestabilne i bardzo wrażliwe na światło. Zaleca się przechowywanie go w soli winianowej lub maleinianowej/fumaranowej