Rozwój uzależnienia od syntetycznych substancji psychoaktywnych jest istotną kwestią społeczną w większości krajów na świecie, która obecnie nabrała znaczenia krajowego. Kwestia ta wymaga globalnej uwagi, po pierwsze, ze względu na szybki wzrost liczby osób zaangażowanych w używanie substancji psychoaktywnych, a po drugie, ze względu na konsekwencje antyspołecznych zachowań tych osób: zaangażowanie w przestępczość, rozwój różnych chorób spowodowanych nadużywaniem substancji psychoaktywnych.
Jedną z takich substancji psychoaktywnych jest mieszanka ziołowa do palenia - "spice". Jest ona dostępna na rynku w postaci ziół z dodatkiem substancji chemicznych i szybko zyskała popularność wśród młodych ludzi.
Klasyfikacja substancji wchodzących w skład mieszanek do palenia:
1. Klasyczne kannabinoidy - kannabinol, inne związki chemiczne obecne w konopiach indyjskich i strukturalnie pokrewne syntetyczne analogi, na przykład AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Nieklasyczne kannabinoidy - cykloheksylofenole lub 3-arylocykloheksanole, na przykład CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (i homologi C6-9);
3. Hybrydowe kannabinoidy - kombinacje cech strukturalnych klasycznych i nieklasycznych kannabinoidów, na przykład AM-4030;
4. Eikozanoidy - endokannabinoidy, takie jak anandamid (AEA) i ich syntetyczne analogi, na przykład metanandamid (AM-356);
5. Inne. Obejmują one inne typy strukturalne - diarylopirazole (na przykład Rimonabant), naftoilopirol (na przykład JWH-307), naftylometyloindeny (na przykład JWH-176) i indazolokarboksyamidy (na przykład APINACA).
6. Aminoalkiloindole, które można dalej podzielić na następujące grupy:
* fenyloacetyloindole (JWH-250, JWH-251);
* benzoiloindole (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftylometyloindole (JWH-184);
* cykloproponyloidole (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindole (AB-001, AM-1248);
* karboksyamidy indolowe (APICA, STS-135);
* naftoiloindole (na przykład JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Wiele pochodnych i analogów wyżej wymienionych klas związków może być syntetyzowanych przez halogenowe, alkilowe, alkoksylowe lub inne podstawniki wiążące się z jednym z aromatycznych układów cyklicznych.
Działanie klasycznych kannabinoidów.
Do tej pory znane są dziesiątki pochodnych tetrahydrokannabinolu, które znacznie przewyższają zarówno D8-THC, jak i D9-THC pod względem aktywności biologicznej. Należą do nich JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, a także D9-THC-3-dimetyloheptyl, kannabinol-3-dimetyloheptyl, 1-hydroksykannabinol-3-dimetyloheptyl, 11-COOH-kannabinol-3-dimetyloheptyl. Wysokie powinowactwo do receptorów CB1 i wyraźną aktywność biologiczną wykryto w pochodnych D8-THC z różnymi rodnikami w pozycji 3. Wszystkie te środki mają strukturę tetrahydrokannabinolu. Właściwości HU-210 opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Wiadomo, że proces wzbudzenia receptora kannabinoidowego obejmuje jego interakcję z białkiem wiążącym nukleotydy guaninowe (białko G). Bez takiej interakcji niemożliwa jest późniejsza modulacja systemów transduktorów zaangażowanych w neurotransmisję endokannabinoidową (cyklaza adenylanowa, kinazy białkowe aktywowane mitogenami, kanały wapniowe i potasowe).
Zdolność agonistów kannabinoidowych do inicjowania interakcji receptora z białkiem G jest zwykle oceniana na podstawie wzrostu wiązania 35S-guanozyno-5'-(-tio)-trifosforanu (35S-GTPS). Stwierdzono, że HU-210 zwiększa wiązanie 35S-GTPS z ludzkimi receptorami CB1 wyrażonymi w różnych układach komórkowych, znacznie przewyższając D9-tetrahydrokannabinol i innych agonistów CB1 w tym wskaźniku. Na przykład, w odniesieniu do receptorów pierwszego podtypu wyrażonych w komórkach HEK-239, zdolność HU-210 do zwiększenia wiązania 35S-GTPS przekroczyła wskaźnik dla CP-55940 o 11-17 razy, a dla WIN-55212-2 - o 79 razy. Ludzkie receptory CB1 ulegały ekspresji w tym samym układzie komórkowym - w komórkach HEK-239. Efekt HU-210 był 24 razy większy niż CP-55940 i 872 razy większy niż WIN-55212-2. W preparatach błon synaptycznych mózgu myszy C57BL/6 HU-210 aktywniej stymulował wiązanie 35S-GTPS w porównaniu z D9-tetrahydrokannabinolem. Przewyższał D9-THC o 28 razy, CP-55940 - o 2 razy, WIN-55212-2 - o 59 razy, JWH-073 - o 12 razy. Należy pamiętać, że związki CP-55940 i WIN-55212-2 charakteryzują się wysoką aktywnością biologiczną wobec układów kannabinoidowych i są szeroko stosowane w badaniach naukowych jako skuteczni agoniści receptora CB1.
Hamowanie przez kannabinoidy aktywności cyklazy adenylanowej stymulowanej przez forskolinę jest uważane za ważny neurochemiczny odpowiednik ich efektów farmakologicznych. HU-210 był lepszy w tym wskaźniku od kannabinoidów CP-55940, anandamidu, WIN-55212-2 i D9-THC, co również wskazuje na wysoki potencjał biologiczny środka. I tak, IC50 D9-tetrahydrokannabinolu wobec cyklazy adenylanowej (wyrażonej w komórkach CHO) wynosiło 16,51,2 nM, podczas gdy dla HU-210 było to 0,1970,012 nM.
Jak wynika z powyższego, klasyczne kannabinoidy z listy 1 HU-210 mają wyraźne powinowactwo do receptorów CB1, przewyższając D9-THC w tym wskaźniku. Sugeruje to, że rozważana substancja psychoaktywna ma wyraźną aktywność biologiczną i znaczny potencjał uzależniający, ponieważ w przypadku agonistów kannabinoidów, podobnie jak w przypadku agonistów innych receptorów, obserwuje się bezpośrednią korelację między powinowactwem receptora a nasileniem efektów biologicznych. W eksperymentach na myszach HU-210 przewyższał D9-tetrahydrokannabinol pod względem zdolności do hamowania SDA o 2900 razy, pod względem działania hipotermicznego - o 900 razy, pod względem aktywności antynocyceptywnej - o 240 razy.
Wysoki potencjał uzależniający HU-210 został ujawniony w pierwszych latach po jego syntezie. W teście dyskryminacji na samcach szczurów Sprague-Dowley i gołębiach, aktywność uzależniająca HU-210 przekroczyła ten sam wskaźnik dla D9-THC odpowiednio 66 i 80 razy. W badaniach wykorzystujących metodę uczenia się rozróżniania (dyskryminacji) substancji, potencjał uzależniający HU-210 był wielokrotnie wyższy niż agonistów CB1 o wysokim powinowactwie CP-55940 i BAY 38-7271 oraz dziesięciokrotnie wyższy w porównaniu z D9-tetrahydrokannabinolem.
Wpływ nieklasycznych kannabinoidów.
W historii badania właściwości CP-47497 można wyróżnić dwa etapy. Początkowo określono wysoką skuteczność biologiczną tego leku, w tym wyraźny potencjał uzależniający. Uważa się, że aktywność farmakologiczna środka jest około 10 razy wyższa niż D9-tetrahydrokannabinolu. Później, wraz z wprowadzeniem nowych ligandów receptorów CB1 i CB2, zaczęły pojawiać się informacje o wysokim powinowactwie pierwszego podtypu receptorów kannabinoidowych do CP-47497 i jego homologów. Jak pokazano, największe powinowactwo wykryto w CP-47497 i CP-47497-C8.
W badaniu po raz pierwszy oceniono ekwiwalenty behawioralne przy ekspozycji na CP-47497. Potencjał antynocyceptywny środka u gryzoni (zastosowano metody ściskania podstawy ogona, test ogona itp.) Był porównywalny z morfiną i wielokrotnie przewyższał D9-tetrahydrokannabinol. Środek CP-47497 okazał się znacznie bardziej skuteczny podczas testowania hamowania spontanicznej aktywności ruchowej u gryzoni, osłabiania aktywności konwulsyjnej (wstrząs elektrowstrząsowy), działania hipotermicznego i indukcji ataksji u psów w porównaniu z D9-THC. Potencjał uzależniający (zgodnie z wynikami metody dyskryminacji u szczurów) był również znacznie wyższy niż wskaźnik D9-tetrahydrokannabinolu.
CP-55940, homolog posiadający n-butanol zamiast propanolu w pozycji 4 pierścienia cykloheksanowego, wykazuje wysoką aktywność biologiczną. Powinowactwo tego związku jest wielokrotnie wyższe niż analogicznego wskaźnika dla CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), a aktywność przeciwbólowa (oceniana za pomocą testu wijącego się na myszach) była ponad 4-krotnie wyższa w porównaniu do podobnego efektu CP-47497. Działanie antynocyceptywne innego homologu posiadającego cykloheksan propylu w pozycji 4 jest ponad 6 razy wyższe niż CP-47497, a Ki wynosi 1,30 ± 0,57 nM. Gdy struktura cząsteczki CP-55940 została zmieniona poprzez zastąpienie pierścienia cykloheksanowego cykloheptanem, powinowactwo do receptorów CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) i aktywność przeciwbólowa wzrosły (16-krotnie).
Aminoalkiloindole, indolilonaftylometany, indeny, pirole i inne kannabinoidy.
Pierwsza synteza przodka aminoalkiloindoli WIN-55212-2 została przeprowadzona w 1991 roku. Następnie ustalono wysoką aktywność biologiczną WIN-55212-2 (w badaniach radioligandowych i eksperymentach na izolowanych narządach), a także wykazano jego potencjał uzależniający (metoda treningu dyskryminacji). WIN-55212-2 znalazł szerokie zastosowanie jako farmakologiczna sonda receptorów kannabinoidowych. Jest również z powodzeniem stosowany jako ligand radiowy (3H-WIN-55212-2).
Aktywność agonistyczną aminoalkiloindoli można oszacować na podstawie wzrostu specyficznego wiązania 35S-Gtp z błonami mózgu gryzoni. Wykazano, że JWH-073 zwiększył wiązanie analogu GTP do błon synaptycznych mózgu myszy o 59% w stosunku do poziomu podstawowego, z EC50 = 34 nM. W przypadku D9-THC odpowiednie wartości wynosiły odpowiednio 40% i 81 nM. Skuteczność agonistyczna innych środków była znacznie wyższa: dla HU-210 maksymalny wzrost wynosił 110% przy ЕС50 = 2,9 nM; te same wskaźniki dla CP-55940 - 120% i 6,1 nM; dla CP-55244 -120% i 0,12 nM. W przypadku stosowania błon móżdżku myszy jako materiału biologicznego, aktywność wiązania 35S-GTPgS przez JWH-073 była niższa: maksymalny wzrost osiągnął 53%, ЕС50 = 490 nM. Odpowiednie wartości dla CP-55940 wynosiły 134% i 20 nM; dla D9-THC - 54% i 260 nM.
Wpływ grup "nowych kannabinoidów" na aktywność cyklazy adenylanowej można wykazać na przykładzie JWH-018. W badaniu wpływ kannabinoidów na zdolność do hamowania aktywności cyklazy adenylanowej stymulowanej przez forskolinę (wartości w nM; ludzkie receptory CB1 i cyklaza adenylanowa są współeksprymowane w komórkach CHO) był następujący: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Wśród substancji z rozważanych grup znajdują się środki o wysokim powinowactwie do receptorów kannabinoidowych. Na przykład związek JWH-048 był 4 razy wyższy niż D9-THK pod względem powinowactwa do receptorów CB1, a pod względem zdolności do zmiany wskaźników wegetatywnych i behawioralnych (hamowanie SDA, działanie antynocyceptywne, działanie hipotermiczne) nie ustępował alkaloidowi konopi. Wysokie powinowactwo do receptorów CB1 stwierdzono również w JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 i JWH-262. Ich stałe hamowania specyficznego wiązania liganda CB1 3H-CP-55940 z błonami synaptycznymi mózgu gryzoni wynosiły 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM i 28 ± 3 nM, odpowiednio.
Podobny wskaźnik dla D9-tetrahydrokannabinolu wynosił 41 ± 2 nM. Aminoalkilindol JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chloro-1-naftol)indol został wyizolowany z mieszanek do palenia. Powinowactwo tego środka do receptorów CB1 jest wysokie (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-fenyloacetyloindole (nie zawierają rodnika naftalenowego) miały lepsze powinowactwo do receptorów CB1 niż D9-tetrahydrokannabinol: JWH - 203 - 5,1 razy; JWH - 204 - 3,2 razy; JWH - 249 - 4,9 razy; JWH - 250 - 3,7 razy; JWH - 251 - 1,4 razy; JWH - 252 - 1,8 razy; JWH - 302 - 2,4 razy; JWH - 305 - 2,7 razy; JWH - 306 - 1,6 razy; JWH - 311 - 1,8 razy.
BAY 38-7271, związek zsyntetyzowany w laboratorium niemieckiej firmy Bayer AG, ma wysokie powinowactwo do receptorów pierwszego podtypu. Wartości stałej dysocjacji 3H-BAY 38-7271 w eksperymentach radioligandowych z błonami synaptycznymi mózgów szczurów i ludzi, a także ze sklonowanymi ludzkimi receptorami CB1, wahały się od 1,84 do 2,91 nM. W równoległej serii eksperymentów podobne wartości uzyskano dla ogólnie rozpoznawanego liganda 3H-CP-55940. BAY 38-7271 pod względem skuteczności agonistycznej (ocenianej na podstawie stopnia zwiększonego wiązania 35S-Gtp do błon synaptycznych ludzkiej kory mózgowej i całego mózgu szczura) wielokrotnie przewyższał D9-tetrahydrokannabinol. Aktywność biologiczna BAY 38-7271 (zdolność do wywoływania hipotermii u szczurów po wstrzyknięciu dootrzewnowym lub dożylnym) została określona jako niższa w porównaniu z tym samym wskaźnikiem dla HU-210, ale była porównywalna z CP-55940 i WIN-55212-2. W podobnych warunkach eksperymentalnych był znacznie gorszy w porównaniu z BAY 38-7271 pod względem aktywności hipotermicznej. Potencjał uzależniający BAY 38-7271 oceniano na szczurach metodą rozróżniania (dyskryminacji) substancji, był on niższy w porównaniu z podobnymi wskaźnikami dla HU-210 i CP-55940, ale był dziesięciokrotnie wyższy niż analogiczny parametr dla D9-tetrahydrokannabinolu. Wszystkim wymienionym behawioralnym odpowiednikom kannabinoidów zapobiegali antagoniści receptora CB1 - rimonabant (SR-141716A). Wskazuje to, że efekty uzależniające są realizowane przez receptory pierwszego podtypu.
Kliniczne aspekty wpływu na organizm.
Receptory CB1 należą do rodziny receptorów związanych z białkiem G i są szeroko rozpowszechnione w obszarach mózgu, których funkcje są związane z kontrolą aktywności motorycznej, funkcji poznawczych, reakcji emocjonalnych, zachowań motywowanych i homeostazy. Jeśli chodzi o działanie psychoaktywne, najważniejsze są ligandy receptorów kannabinoidowych pierwszego podtypu. Ich aktywacja jest reprezentowana przez euforię, uspokojenie, zmniejszenie spontanicznej aktywności ruchowej (SDA), działanie antynocyceptywne, hipotermię, katalepsję. Połączenie tych behawioralnych i fizjologicznych odpowiedników stanowi podstawę uzależniającego potencjału kannabinoidów. Jeśli mówimy o wpływie na stan psychiczny osoby, możemy również dodać do tej listy efekt halucynogenny.
Receptory CB2 znajdują się głównie w komórkach odpornościowych, zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz ośrodkowego układu nerwowego. Funkcjonowanie tych receptorów obejmuje modulację emisji cytokin i migracji komórek odpornościowych. W mózgu receptory CB2 są obecne w mikrogleju, naczyniach krwionośnych i niektórych neuronach.
Substancje psychoaktywne, które są częścią składu "przyprawy", mają silny wpływ na większość układów organizmu. Najbardziej wyraźne jest uszkodzenie mózgu. Palenie kompozycji prowadzi do ostrego skurczu naczyń mózgowych - dzieje się to odruchowo w celu zmniejszenia przenikania toksycznych substancji do tkanki mózgowej. Zwężenie naczyń prowadzi do niedotlenienia, zmniejszenia żywotności komórek mózgowych i ich śmierci.
Również mieszanki tytoniowe mają ogromny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Wpływ składników dymu na ośrodkowy układ nerwowy powoduje uzależnienie od palenia "przyprawy". W rezultacie mogą pojawić się różne reakcje: stan euforii, niesprowokowana histeria lub wybuchy śmiechu, zaburzenia koordynacji i orientacji, halucynacje wzrokowe i słuchowe, całkowita utrata zdolności kontrolowania swojego zachowania. Wszystkie te reakcje ośrodkowego układu nerwowego zagrażają życiu człowieka już w momencie ich wystąpienia. Istnieje ogromna liczba przypadków, w których ludzie, będąc pod wpływem narkotyków składających się z tych mieszanin, skakali z ostatniego piętra wieżowca lub pływali w lodowatej wodzie.
Przy regularnym paleniu "przyprawy" występują nieodwracalne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Mogą występować uporczywe zaburzenia uwagi, osłabienie pamięci i spadek inteligencji, skłonność do depresji i samobójstw. Między innymi palacze "przyprawy" mają bardzo wysokie ryzyko niepełnosprawności z powodu poważnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Jeśli w dymie obecne są substancje toksyczne, mogą wystąpić reakcje toksyczne - nudności i wymioty, szybkie bicie serca i wysokie ciśnienie krwi, skurcze i drgawki, omdlenia i śpiączka. Trudność w wyeliminowaniu skutków palenia mieszanek przypraw polega na tym, że w wielu przypadkach związki narkotyczne nie są wykrywane we krwi pacjentów podczas testów, co znacznie komplikuje diagnozę i odpowiednie leczenie. Systematyczne stosowanie takich mieszanek do palenia wywołuje adaptację fizyczną i psychiczną. W rezultacie zespół odstawienia powoduje takie objawy jak bóle ciała, nudności, gorączka. Palenie mieszanki prowadzi również do zaburzeń psychicznych. Pamięć, aktywność umysłowa i uwaga są zagrożone. Według innych obserwacji klinicznych, długotrwałe stosowanie "przyprawy" ma negatywny wpływ na wątrobę, układ seksualny i układ sercowo-naczyniowy. Palenie "przyprawy" wpływa również na erekcję, spowalnia ruchliwość plemników i zaburza cykl menstruacyjny u kobiet. Długotrwałe stosowanie syntetycznych kannabinoidów jako części mieszanek do palenia może wywołać rozwój raka i zaburzeń psychicznych.
Wątroba również bardzo cierpi. Jej komórki są narażone na szkodliwe działanie toksycznych składników przyprawy, szczególnie niebezpieczne w przypadku przedawkowania, co nie jest rzadkim zjawiskiem. Niektóre szkodliwe substancje są neutralizowane przez komórki wątroby, a duża liczba komórek umiera w tym procesie; a reszta substancji jest przenoszona we krwi przez organizm. Wpływ na układ wydalniczy jest w dużym stopniu odzwierciedlony w uszkodzeniu nerek. Gdy resztki substancji toksycznych są wydalane z moczem, miąższ nerek ulega uszkodzeniu i powstaje stwardnienie (zastąpienie przez tkankę łączną). Substancje czynne mieszanek tytoniowych dostają się do organizmu przez płuca wraz z dymem podczas jego wdychania. Większość substancji przenika przez ściany naczyń włosowatych płuc, dostaje się do krwiobiegu prawie swobodnie i rozprzestrzenia się po całym organizmie.
Tak więc, monitorując skład mieszanek do palenia, zauważono, że wszystkie rodzaje syntetycznych kannabinoidów mają różny wpływ na receptory organizmu, więc nie można powiedzieć, kiedy dochodzi do przedawkowania. Substancje psychoaktywne, które są częścią "przyprawy", wpływają na receptory kannabinoidowe - CB1 i CB2, należące do układu sygnalizacji endokannabinoidowej. Co więcej, w zależności od składu mieszanki, efekt jest różny. Przykładowo, związek O2-propan-9β-oksy-11-norheksahydrokannabinol, który ma wysokie powinowactwo do receptorów kannabinoidowych pierwszego podtypu i wykazuje aktywność agonistyczną w eksperymentach in vitro, był minimalnie aktywny w eksperymentach na myszach (ocena działania uspokajającego, antynocyceptywnego, kataleptogennego i hipotermicznego). Kannabinoid 3-(1', 1' - dimetyloetylo)-D8-THC należy do ligandów o wysokim powinowactwie do receptorów CB1 (3-krotnie przewyższa powinowactwem D9-THC), ale nie wykazuje aktywności biologicznej. Przy regularnym stosowaniu "przyprawy" cierpi całe ciało. Funkcje wątroby są zaburzone, funkcje ośrodkowego układu nerwowego są obniżone, cierpią również narządy układu wydalniczego i oddechowego.
Jedną z takich substancji psychoaktywnych jest mieszanka ziołowa do palenia - "spice". Jest ona dostępna na rynku w postaci ziół z dodatkiem substancji chemicznych i szybko zyskała popularność wśród młodych ludzi.
Klasyfikacja substancji wchodzących w skład mieszanek do palenia:
1. Klasyczne kannabinoidy - kannabinol, inne związki chemiczne obecne w konopiach indyjskich i strukturalnie pokrewne syntetyczne analogi, na przykład AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Nieklasyczne kannabinoidy - cykloheksylofenole lub 3-arylocykloheksanole, na przykład CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (i homologi C6-9);
3. Hybrydowe kannabinoidy - kombinacje cech strukturalnych klasycznych i nieklasycznych kannabinoidów, na przykład AM-4030;
4. Eikozanoidy - endokannabinoidy, takie jak anandamid (AEA) i ich syntetyczne analogi, na przykład metanandamid (AM-356);
5. Inne. Obejmują one inne typy strukturalne - diarylopirazole (na przykład Rimonabant), naftoilopirol (na przykład JWH-307), naftylometyloindeny (na przykład JWH-176) i indazolokarboksyamidy (na przykład APINACA).
6. Aminoalkiloindole, które można dalej podzielić na następujące grupy:
* fenyloacetyloindole (JWH-250, JWH-251);
* benzoiloindole (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftylometyloindole (JWH-184);
* cykloproponyloidole (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindole (AB-001, AM-1248);
* karboksyamidy indolowe (APICA, STS-135);
* naftoiloindole (na przykład JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Wiele pochodnych i analogów wyżej wymienionych klas związków może być syntetyzowanych przez halogenowe, alkilowe, alkoksylowe lub inne podstawniki wiążące się z jednym z aromatycznych układów cyklicznych.
Działanie klasycznych kannabinoidów.
Do tej pory znane są dziesiątki pochodnych tetrahydrokannabinolu, które znacznie przewyższają zarówno D8-THC, jak i D9-THC pod względem aktywności biologicznej. Należą do nich JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, a także D9-THC-3-dimetyloheptyl, kannabinol-3-dimetyloheptyl, 1-hydroksykannabinol-3-dimetyloheptyl, 11-COOH-kannabinol-3-dimetyloheptyl. Wysokie powinowactwo do receptorów CB1 i wyraźną aktywność biologiczną wykryto w pochodnych D8-THC z różnymi rodnikami w pozycji 3. Wszystkie te środki mają strukturę tetrahydrokannabinolu. Właściwości HU-210 opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Wiadomo, że proces wzbudzenia receptora kannabinoidowego obejmuje jego interakcję z białkiem wiążącym nukleotydy guaninowe (białko G). Bez takiej interakcji niemożliwa jest późniejsza modulacja systemów transduktorów zaangażowanych w neurotransmisję endokannabinoidową (cyklaza adenylanowa, kinazy białkowe aktywowane mitogenami, kanały wapniowe i potasowe).
Zdolność agonistów kannabinoidowych do inicjowania interakcji receptora z białkiem G jest zwykle oceniana na podstawie wzrostu wiązania 35S-guanozyno-5'-(-tio)-trifosforanu (35S-GTPS). Stwierdzono, że HU-210 zwiększa wiązanie 35S-GTPS z ludzkimi receptorami CB1 wyrażonymi w różnych układach komórkowych, znacznie przewyższając D9-tetrahydrokannabinol i innych agonistów CB1 w tym wskaźniku. Na przykład, w odniesieniu do receptorów pierwszego podtypu wyrażonych w komórkach HEK-239, zdolność HU-210 do zwiększenia wiązania 35S-GTPS przekroczyła wskaźnik dla CP-55940 o 11-17 razy, a dla WIN-55212-2 - o 79 razy. Ludzkie receptory CB1 ulegały ekspresji w tym samym układzie komórkowym - w komórkach HEK-239. Efekt HU-210 był 24 razy większy niż CP-55940 i 872 razy większy niż WIN-55212-2. W preparatach błon synaptycznych mózgu myszy C57BL/6 HU-210 aktywniej stymulował wiązanie 35S-GTPS w porównaniu z D9-tetrahydrokannabinolem. Przewyższał D9-THC o 28 razy, CP-55940 - o 2 razy, WIN-55212-2 - o 59 razy, JWH-073 - o 12 razy. Należy pamiętać, że związki CP-55940 i WIN-55212-2 charakteryzują się wysoką aktywnością biologiczną wobec układów kannabinoidowych i są szeroko stosowane w badaniach naukowych jako skuteczni agoniści receptora CB1.
Hamowanie przez kannabinoidy aktywności cyklazy adenylanowej stymulowanej przez forskolinę jest uważane za ważny neurochemiczny odpowiednik ich efektów farmakologicznych. HU-210 był lepszy w tym wskaźniku od kannabinoidów CP-55940, anandamidu, WIN-55212-2 i D9-THC, co również wskazuje na wysoki potencjał biologiczny środka. I tak, IC50 D9-tetrahydrokannabinolu wobec cyklazy adenylanowej (wyrażonej w komórkach CHO) wynosiło 16,51,2 nM, podczas gdy dla HU-210 było to 0,1970,012 nM.
Jak wynika z powyższego, klasyczne kannabinoidy z listy 1 HU-210 mają wyraźne powinowactwo do receptorów CB1, przewyższając D9-THC w tym wskaźniku. Sugeruje to, że rozważana substancja psychoaktywna ma wyraźną aktywność biologiczną i znaczny potencjał uzależniający, ponieważ w przypadku agonistów kannabinoidów, podobnie jak w przypadku agonistów innych receptorów, obserwuje się bezpośrednią korelację między powinowactwem receptora a nasileniem efektów biologicznych. W eksperymentach na myszach HU-210 przewyższał D9-tetrahydrokannabinol pod względem zdolności do hamowania SDA o 2900 razy, pod względem działania hipotermicznego - o 900 razy, pod względem aktywności antynocyceptywnej - o 240 razy.
Wysoki potencjał uzależniający HU-210 został ujawniony w pierwszych latach po jego syntezie. W teście dyskryminacji na samcach szczurów Sprague-Dowley i gołębiach, aktywność uzależniająca HU-210 przekroczyła ten sam wskaźnik dla D9-THC odpowiednio 66 i 80 razy. W badaniach wykorzystujących metodę uczenia się rozróżniania (dyskryminacji) substancji, potencjał uzależniający HU-210 był wielokrotnie wyższy niż agonistów CB1 o wysokim powinowactwie CP-55940 i BAY 38-7271 oraz dziesięciokrotnie wyższy w porównaniu z D9-tetrahydrokannabinolem.
Wpływ nieklasycznych kannabinoidów.
W historii badania właściwości CP-47497 można wyróżnić dwa etapy. Początkowo określono wysoką skuteczność biologiczną tego leku, w tym wyraźny potencjał uzależniający. Uważa się, że aktywność farmakologiczna środka jest około 10 razy wyższa niż D9-tetrahydrokannabinolu. Później, wraz z wprowadzeniem nowych ligandów receptorów CB1 i CB2, zaczęły pojawiać się informacje o wysokim powinowactwie pierwszego podtypu receptorów kannabinoidowych do CP-47497 i jego homologów. Jak pokazano, największe powinowactwo wykryto w CP-47497 i CP-47497-C8.
W badaniu po raz pierwszy oceniono ekwiwalenty behawioralne przy ekspozycji na CP-47497. Potencjał antynocyceptywny środka u gryzoni (zastosowano metody ściskania podstawy ogona, test ogona itp.) Był porównywalny z morfiną i wielokrotnie przewyższał D9-tetrahydrokannabinol. Środek CP-47497 okazał się znacznie bardziej skuteczny podczas testowania hamowania spontanicznej aktywności ruchowej u gryzoni, osłabiania aktywności konwulsyjnej (wstrząs elektrowstrząsowy), działania hipotermicznego i indukcji ataksji u psów w porównaniu z D9-THC. Potencjał uzależniający (zgodnie z wynikami metody dyskryminacji u szczurów) był również znacznie wyższy niż wskaźnik D9-tetrahydrokannabinolu.
CP-55940, homolog posiadający n-butanol zamiast propanolu w pozycji 4 pierścienia cykloheksanowego, wykazuje wysoką aktywność biologiczną. Powinowactwo tego związku jest wielokrotnie wyższe niż analogicznego wskaźnika dla CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), a aktywność przeciwbólowa (oceniana za pomocą testu wijącego się na myszach) była ponad 4-krotnie wyższa w porównaniu do podobnego efektu CP-47497. Działanie antynocyceptywne innego homologu posiadającego cykloheksan propylu w pozycji 4 jest ponad 6 razy wyższe niż CP-47497, a Ki wynosi 1,30 ± 0,57 nM. Gdy struktura cząsteczki CP-55940 została zmieniona poprzez zastąpienie pierścienia cykloheksanowego cykloheptanem, powinowactwo do receptorów CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) i aktywność przeciwbólowa wzrosły (16-krotnie).
Aminoalkiloindole, indolilonaftylometany, indeny, pirole i inne kannabinoidy.
Pierwsza synteza przodka aminoalkiloindoli WIN-55212-2 została przeprowadzona w 1991 roku. Następnie ustalono wysoką aktywność biologiczną WIN-55212-2 (w badaniach radioligandowych i eksperymentach na izolowanych narządach), a także wykazano jego potencjał uzależniający (metoda treningu dyskryminacji). WIN-55212-2 znalazł szerokie zastosowanie jako farmakologiczna sonda receptorów kannabinoidowych. Jest również z powodzeniem stosowany jako ligand radiowy (3H-WIN-55212-2).
Aktywność agonistyczną aminoalkiloindoli można oszacować na podstawie wzrostu specyficznego wiązania 35S-Gtp z błonami mózgu gryzoni. Wykazano, że JWH-073 zwiększył wiązanie analogu GTP do błon synaptycznych mózgu myszy o 59% w stosunku do poziomu podstawowego, z EC50 = 34 nM. W przypadku D9-THC odpowiednie wartości wynosiły odpowiednio 40% i 81 nM. Skuteczność agonistyczna innych środków była znacznie wyższa: dla HU-210 maksymalny wzrost wynosił 110% przy ЕС50 = 2,9 nM; te same wskaźniki dla CP-55940 - 120% i 6,1 nM; dla CP-55244 -120% i 0,12 nM. W przypadku stosowania błon móżdżku myszy jako materiału biologicznego, aktywność wiązania 35S-GTPgS przez JWH-073 była niższa: maksymalny wzrost osiągnął 53%, ЕС50 = 490 nM. Odpowiednie wartości dla CP-55940 wynosiły 134% i 20 nM; dla D9-THC - 54% i 260 nM.
Wpływ grup "nowych kannabinoidów" na aktywność cyklazy adenylanowej można wykazać na przykładzie JWH-018. W badaniu wpływ kannabinoidów na zdolność do hamowania aktywności cyklazy adenylanowej stymulowanej przez forskolinę (wartości w nM; ludzkie receptory CB1 i cyklaza adenylanowa są współeksprymowane w komórkach CHO) był następujący: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Wśród substancji z rozważanych grup znajdują się środki o wysokim powinowactwie do receptorów kannabinoidowych. Na przykład związek JWH-048 był 4 razy wyższy niż D9-THK pod względem powinowactwa do receptorów CB1, a pod względem zdolności do zmiany wskaźników wegetatywnych i behawioralnych (hamowanie SDA, działanie antynocyceptywne, działanie hipotermiczne) nie ustępował alkaloidowi konopi. Wysokie powinowactwo do receptorów CB1 stwierdzono również w JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 i JWH-262. Ich stałe hamowania specyficznego wiązania liganda CB1 3H-CP-55940 z błonami synaptycznymi mózgu gryzoni wynosiły 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM i 28 ± 3 nM, odpowiednio.
Podobny wskaźnik dla D9-tetrahydrokannabinolu wynosił 41 ± 2 nM. Aminoalkilindol JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chloro-1-naftol)indol został wyizolowany z mieszanek do palenia. Powinowactwo tego środka do receptorów CB1 jest wysokie (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-fenyloacetyloindole (nie zawierają rodnika naftalenowego) miały lepsze powinowactwo do receptorów CB1 niż D9-tetrahydrokannabinol: JWH - 203 - 5,1 razy; JWH - 204 - 3,2 razy; JWH - 249 - 4,9 razy; JWH - 250 - 3,7 razy; JWH - 251 - 1,4 razy; JWH - 252 - 1,8 razy; JWH - 302 - 2,4 razy; JWH - 305 - 2,7 razy; JWH - 306 - 1,6 razy; JWH - 311 - 1,8 razy.
BAY 38-7271, związek zsyntetyzowany w laboratorium niemieckiej firmy Bayer AG, ma wysokie powinowactwo do receptorów pierwszego podtypu. Wartości stałej dysocjacji 3H-BAY 38-7271 w eksperymentach radioligandowych z błonami synaptycznymi mózgów szczurów i ludzi, a także ze sklonowanymi ludzkimi receptorami CB1, wahały się od 1,84 do 2,91 nM. W równoległej serii eksperymentów podobne wartości uzyskano dla ogólnie rozpoznawanego liganda 3H-CP-55940. BAY 38-7271 pod względem skuteczności agonistycznej (ocenianej na podstawie stopnia zwiększonego wiązania 35S-Gtp do błon synaptycznych ludzkiej kory mózgowej i całego mózgu szczura) wielokrotnie przewyższał D9-tetrahydrokannabinol. Aktywność biologiczna BAY 38-7271 (zdolność do wywoływania hipotermii u szczurów po wstrzyknięciu dootrzewnowym lub dożylnym) została określona jako niższa w porównaniu z tym samym wskaźnikiem dla HU-210, ale była porównywalna z CP-55940 i WIN-55212-2. W podobnych warunkach eksperymentalnych był znacznie gorszy w porównaniu z BAY 38-7271 pod względem aktywności hipotermicznej. Potencjał uzależniający BAY 38-7271 oceniano na szczurach metodą rozróżniania (dyskryminacji) substancji, był on niższy w porównaniu z podobnymi wskaźnikami dla HU-210 i CP-55940, ale był dziesięciokrotnie wyższy niż analogiczny parametr dla D9-tetrahydrokannabinolu. Wszystkim wymienionym behawioralnym odpowiednikom kannabinoidów zapobiegali antagoniści receptora CB1 - rimonabant (SR-141716A). Wskazuje to, że efekty uzależniające są realizowane przez receptory pierwszego podtypu.
Kliniczne aspekty wpływu na organizm.
Receptory CB1 należą do rodziny receptorów związanych z białkiem G i są szeroko rozpowszechnione w obszarach mózgu, których funkcje są związane z kontrolą aktywności motorycznej, funkcji poznawczych, reakcji emocjonalnych, zachowań motywowanych i homeostazy. Jeśli chodzi o działanie psychoaktywne, najważniejsze są ligandy receptorów kannabinoidowych pierwszego podtypu. Ich aktywacja jest reprezentowana przez euforię, uspokojenie, zmniejszenie spontanicznej aktywności ruchowej (SDA), działanie antynocyceptywne, hipotermię, katalepsję. Połączenie tych behawioralnych i fizjologicznych odpowiedników stanowi podstawę uzależniającego potencjału kannabinoidów. Jeśli mówimy o wpływie na stan psychiczny osoby, możemy również dodać do tej listy efekt halucynogenny.
Receptory CB2 znajdują się głównie w komórkach odpornościowych, zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz ośrodkowego układu nerwowego. Funkcjonowanie tych receptorów obejmuje modulację emisji cytokin i migracji komórek odpornościowych. W mózgu receptory CB2 są obecne w mikrogleju, naczyniach krwionośnych i niektórych neuronach.
Substancje psychoaktywne, które są częścią składu "przyprawy", mają silny wpływ na większość układów organizmu. Najbardziej wyraźne jest uszkodzenie mózgu. Palenie kompozycji prowadzi do ostrego skurczu naczyń mózgowych - dzieje się to odruchowo w celu zmniejszenia przenikania toksycznych substancji do tkanki mózgowej. Zwężenie naczyń prowadzi do niedotlenienia, zmniejszenia żywotności komórek mózgowych i ich śmierci.
Również mieszanki tytoniowe mają ogromny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Wpływ składników dymu na ośrodkowy układ nerwowy powoduje uzależnienie od palenia "przyprawy". W rezultacie mogą pojawić się różne reakcje: stan euforii, niesprowokowana histeria lub wybuchy śmiechu, zaburzenia koordynacji i orientacji, halucynacje wzrokowe i słuchowe, całkowita utrata zdolności kontrolowania swojego zachowania. Wszystkie te reakcje ośrodkowego układu nerwowego zagrażają życiu człowieka już w momencie ich wystąpienia. Istnieje ogromna liczba przypadków, w których ludzie, będąc pod wpływem narkotyków składających się z tych mieszanin, skakali z ostatniego piętra wieżowca lub pływali w lodowatej wodzie.
Przy regularnym paleniu "przyprawy" występują nieodwracalne zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego. Mogą występować uporczywe zaburzenia uwagi, osłabienie pamięci i spadek inteligencji, skłonność do depresji i samobójstw. Między innymi palacze "przyprawy" mają bardzo wysokie ryzyko niepełnosprawności z powodu poważnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Jeśli w dymie obecne są substancje toksyczne, mogą wystąpić reakcje toksyczne - nudności i wymioty, szybkie bicie serca i wysokie ciśnienie krwi, skurcze i drgawki, omdlenia i śpiączka. Trudność w wyeliminowaniu skutków palenia mieszanek przypraw polega na tym, że w wielu przypadkach związki narkotyczne nie są wykrywane we krwi pacjentów podczas testów, co znacznie komplikuje diagnozę i odpowiednie leczenie. Systematyczne stosowanie takich mieszanek do palenia wywołuje adaptację fizyczną i psychiczną. W rezultacie zespół odstawienia powoduje takie objawy jak bóle ciała, nudności, gorączka. Palenie mieszanki prowadzi również do zaburzeń psychicznych. Pamięć, aktywność umysłowa i uwaga są zagrożone. Według innych obserwacji klinicznych, długotrwałe stosowanie "przyprawy" ma negatywny wpływ na wątrobę, układ seksualny i układ sercowo-naczyniowy. Palenie "przyprawy" wpływa również na erekcję, spowalnia ruchliwość plemników i zaburza cykl menstruacyjny u kobiet. Długotrwałe stosowanie syntetycznych kannabinoidów jako części mieszanek do palenia może wywołać rozwój raka i zaburzeń psychicznych.
Wątroba również bardzo cierpi. Jej komórki są narażone na szkodliwe działanie toksycznych składników przyprawy, szczególnie niebezpieczne w przypadku przedawkowania, co nie jest rzadkim zjawiskiem. Niektóre szkodliwe substancje są neutralizowane przez komórki wątroby, a duża liczba komórek umiera w tym procesie; a reszta substancji jest przenoszona we krwi przez organizm. Wpływ na układ wydalniczy jest w dużym stopniu odzwierciedlony w uszkodzeniu nerek. Gdy resztki substancji toksycznych są wydalane z moczem, miąższ nerek ulega uszkodzeniu i powstaje stwardnienie (zastąpienie przez tkankę łączną). Substancje czynne mieszanek tytoniowych dostają się do organizmu przez płuca wraz z dymem podczas jego wdychania. Większość substancji przenika przez ściany naczyń włosowatych płuc, dostaje się do krwiobiegu prawie swobodnie i rozprzestrzenia się po całym organizmie.
Tak więc, monitorując skład mieszanek do palenia, zauważono, że wszystkie rodzaje syntetycznych kannabinoidów mają różny wpływ na receptory organizmu, więc nie można powiedzieć, kiedy dochodzi do przedawkowania. Substancje psychoaktywne, które są częścią "przyprawy", wpływają na receptory kannabinoidowe - CB1 i CB2, należące do układu sygnalizacji endokannabinoidowej. Co więcej, w zależności od składu mieszanki, efekt jest różny. Przykładowo, związek O2-propan-9β-oksy-11-norheksahydrokannabinol, który ma wysokie powinowactwo do receptorów kannabinoidowych pierwszego podtypu i wykazuje aktywność agonistyczną w eksperymentach in vitro, był minimalnie aktywny w eksperymentach na myszach (ocena działania uspokajającego, antynocyceptywnego, kataleptogennego i hipotermicznego). Kannabinoid 3-(1', 1' - dimetyloetylo)-D8-THC należy do ligandów o wysokim powinowactwie do receptorów CB1 (3-krotnie przewyższa powinowactwem D9-THC), ale nie wykazuje aktywności biologicznej. Przy regularnym stosowaniu "przyprawy" cierpi całe ciało. Funkcje wątroby są zaburzone, funkcje ośrodkowego układu nerwowego są obniżone, cierpią również narządy układu wydalniczego i oddechowego.
Last edited by a moderator: