Aby pozbyć się bólu, współczesny człowiek ma szeroki wybór leków. Z pewnością pomysł użycia morfiny w celu złagodzenia bólu głowy nigdy nie przyszedł ci do głowy. Istnieją jednak kategorie chorych, dla których opioidowe leki przeciwbólowe, choć powodują szereg skutków ubocznych, są nie tylko lekami z wyboru, ale wręcz koniecznością. W tym artykule omówiono, co naukowcy zrobili dla tych pacjentów, odwracając historyczne podstawy opioidów na poziomie molekularnym.
Piękne czy straszne?
Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu (IASP) definiuje ból jako "nieprzyjemne doznanie zmysłowe i emocjonalne związane z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanki lub opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia". Niezależnie od nasilenia bólu, zawsze wymaga on reakcji, im szybciej, tym lepiej. Ale ból jest przewlekły, nie do zniesienia, jak u pacjentów z rakiem, nie reaguje na podawanie "standardowych" nie-narkotycznych leków przeciwbólowych lub leków z "zapomnianej apteczki". Tacy pacjenci są zmuszeni do przyjmowania leków o silniejszym działaniu przeciwbólowym, najczęściej opioidów.
Leki, które zmniejszają lub zatrzymują ból, nazywane są lekami przeciwbólowymi.
Współczesna klasyfikacja leków przeciwbólowych dzieli je na cztery główne grupy.
Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu (IASP) definiuje ból jako "nieprzyjemne doznanie zmysłowe i emocjonalne związane z rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanki lub opisywane w kategoriach takiego uszkodzenia". Niezależnie od nasilenia bólu, zawsze wymaga on reakcji, im szybciej, tym lepiej. Ale ból jest przewlekły, nie do zniesienia, jak u pacjentów z rakiem, nie reaguje na podawanie "standardowych" nie-narkotycznych leków przeciwbólowych lub leków z "zapomnianej apteczki". Tacy pacjenci są zmuszeni do przyjmowania leków o silniejszym działaniu przeciwbólowym, najczęściej opioidów.
Leki, które zmniejszają lub zatrzymują ból, nazywane są lekami przeciwbólowymi.
Współczesna klasyfikacja leków przeciwbólowych dzieli je na cztery główne grupy.
- Narkotyczne (opioidowe) leki przeciwbólowe.
- Nienarkotyczne (nieopioidowe) leki przeciwbólowe.
- Środki przeciwbólowe omieszanym typie działania.
- Leki z innych grup farmakologicznych o działaniu przeciwbólowym.
Każdy słyszał coś o opioidach, ale większość ludzi prawdopodobnie ma skojarzenia z nadużywaniem tych substancji. Nas jednak nie interesują efekty rekreacyjne alkaloidu Papaver somniferum, ale jego zastosowania medyczne.
Być może każdy zna "gwiazdę świata" wśród grupy narkotycznych środków przeciwbólowych. Poznaj morfinę. Za jej ojca można bez wahania uznać farmaceutę Friedricha Wilhelma Serturnera, wówczas dwudziestokilkuletniego młodzieńca. W laboratorium swojego ojca, który lubił, jak to było wówczas modne, sztukę alchemii, młody Sertürner nabył wszystkie umiejętności potrzebne do jego późniejszego odkrycia. Po śmierci ojca zaczyna eksperymentować z różnymi substancjami w nadwornej aptece w Paderborn. Ponieważ opium okryte było aureolą tajemniczości, Sertürner oczywiście również go nie zignorował.
Wyizolowany proszek był śmiało wypróbowywany na wszystkich psach, które przebiegały obok aptekarza. Psy nie miały nic przeciwko, a po poczęstunku odrobiną magicznego proszku zasypiały głębokim snem, nie czując uszczypnięć Sertürnera. Młody naukowiec natychmiast zdał sobie sprawę, że substancja o takich właściwościach może mieć ogromne znaczenie dla ludzkości. Po przeprowadzeniu serii eksperymentów na sobie, Serturner nazwał ją na cześć greckiego boga snu morfiną. Miało to miejsce w 1804 roku. Dalsza historia jest już znana. Od stuleci stosowania i zachwytu po ustawodawstwo ograniczające stosowanie opioidów i pojawienie się czarnych rynków.
Być może każdy zna "gwiazdę świata" wśród grupy narkotycznych środków przeciwbólowych. Poznaj morfinę. Za jej ojca można bez wahania uznać farmaceutę Friedricha Wilhelma Serturnera, wówczas dwudziestokilkuletniego młodzieńca. W laboratorium swojego ojca, który lubił, jak to było wówczas modne, sztukę alchemii, młody Sertürner nabył wszystkie umiejętności potrzebne do jego późniejszego odkrycia. Po śmierci ojca zaczyna eksperymentować z różnymi substancjami w nadwornej aptece w Paderborn. Ponieważ opium okryte było aureolą tajemniczości, Sertürner oczywiście również go nie zignorował.
Wyizolowany proszek był śmiało wypróbowywany na wszystkich psach, które przebiegały obok aptekarza. Psy nie miały nic przeciwko, a po poczęstunku odrobiną magicznego proszku zasypiały głębokim snem, nie czując uszczypnięć Sertürnera. Młody naukowiec natychmiast zdał sobie sprawę, że substancja o takich właściwościach może mieć ogromne znaczenie dla ludzkości. Po przeprowadzeniu serii eksperymentów na sobie, Serturner nazwał ją na cześć greckiego boga snu morfiną. Miało to miejsce w 1804 roku. Dalsza historia jest już znana. Od stuleci stosowania i zachwytu po ustawodawstwo ograniczające stosowanie opioidów i pojawienie się czarnych rynków.
Kij zaostrzony na obu końcach: pozytywne i negatywne skutki opioidów
Najprostszym sposobem na zrozumienie mechanizmu działania opioidów jest uświadomienie sobie, że opioid jest substratem, który pobudza określone receptory. Współczesna farmakologia wyróżnia pięć typów receptorów opioidowych, z których najbardziej zbadane to μ, δ, κ. Wszystkie opioidy oddziałują w różnym stopniu z różnymi typami receptorów opioidowych, ale istnieją najbardziej typowi agoniści i antagoniści dla każdego typu receptora opioidowego.
Efekty realizowane przez te receptory są liczne, wszystkie z nich są bardzo interesujące i wpływają na osobę, jeśli nie na poziomie organizmu, to z pewnością na poziomie wielonarządowym (zaczynając od OUN, a kończąc na układzie moczowym). Wyraźna aktywność opium przejawia się bardziej poprzez wpływ na receptory μ.
Receptory μ są podzielone na podtypy. W sumie są ich trzy, a różne efekty są realizowane poprzez wpływ na określony podtyp. Ekspozycja ligandu na receptor μ1 wywoła efekt przeciwbólowy. Jednocześnie poprzezten podtyp receptora rozwija się fizyczna tolerancja na leki opiumowe.
Najprostszym sposobem na zrozumienie mechanizmu działania opioidów jest uświadomienie sobie, że opioid jest substratem, który pobudza określone receptory. Współczesna farmakologia wyróżnia pięć typów receptorów opioidowych, z których najbardziej zbadane to μ, δ, κ. Wszystkie opioidy oddziałują w różnym stopniu z różnymi typami receptorów opioidowych, ale istnieją najbardziej typowi agoniści i antagoniści dla każdego typu receptora opioidowego.
Efekty realizowane przez te receptory są liczne, wszystkie z nich są bardzo interesujące i wpływają na osobę, jeśli nie na poziomie organizmu, to z pewnością na poziomie wielonarządowym (zaczynając od OUN, a kończąc na układzie moczowym). Wyraźna aktywność opium przejawia się bardziej poprzez wpływ na receptory μ.
Receptory μ są podzielone na podtypy. W sumie są ich trzy, a różne efekty są realizowane poprzez wpływ na określony podtyp. Ekspozycja ligandu na receptor μ1 wywoła efekt przeciwbólowy. Jednocześnie poprzezten podtyp receptora rozwija się fizyczna tolerancja na leki opiumowe.
Gdy ligand wchodzi w interakcję z podtypem receptora μ2, występują następujące skutki uboczne: depresja oddechowa aż do bezdechu, zmniejszona perystaltyka przewodu pokarmowego, uzależnienie fizyczne i psychiczne. Ponadto mogą wystąpić takie efekty, jak zahamowanie ośrodka sercowo-naczyniowego w rdzeniu przedłużonym, oligo- lub bezmocz, nudności, wymioty, zaparcia i wiele innych bardzo niepożądanych efektów. Funkcja receptora μ3 jest nadal nieznana.
Główny efekt, który nas interesuje - działanie przeciwbólowe - jest realizowany poprzez hamowanie aktywności struktur ośrodkowego układu nerwowego. Struktury te znajdują się na różnych poziomach i pełnią funkcję kontrolną (ograniczającą) w stosunku do bodźców bólowych.Można je podzielić na 3 poziomy.
Główny efekt, który nas interesuje - działanie przeciwbólowe - jest realizowany poprzez hamowanie aktywności struktur ośrodkowego układu nerwowego. Struktury te znajdują się na różnych poziomach i pełnią funkcję kontrolną (ograniczającą) w stosunku do bodźców bólowych.Można je podzielić na 3 poziomy.
- Struktury podkorowe - istota szara okołokomorowa, twór siatkowaty, jądra szwu.
- Podwzgórze.
- Kora dużych półkul.
Efekt przeciwbólowy jest również realizowany poprzez zmniejszenie pobudliwości ośrodków emocjonalnych i wegetatywnych podwzgórza, układu limbicznego i kory dużej półkuli, co prowadzi do zmniejszenia negatywnej emocjonalnej i psychicznej oceny bólu.
Endogenne opioidy
Jeśli chodzi o działanie przeciwbólowe, opioidy są doskonałe i przewyższają wiele innych! Zawsze interesujące jest odkrywanie sekretów tych, którzy są w czymś świetni. Z drugiej strony sekret opioidów został odkryty pod koniec ubiegłego wieku. Najpierw odkryto receptory w mózgu, które reagowały na działanie opiatów. Następnie nastąpił jeden z niezwykłych postępów w neuronauce - odkrycie neuronalnego mechanizmu działania opiatów. Badania te doprowadziły do odkrycia klasy substancji chemicznych pochodzących z mózgu zwanych enkefalinami, a później do odkrycia endorfin. Są to wszystkie endogenne substancje podobne do morfiny (endogenne opioidy).
Endorfiny mają dość długą ścieżkę powstawania: wszystko zaczyna się od proopiomelanokortyny (POMC), która jest wytwarzana w przednich i pośrednich płatach przysadki mózgowej oraz w niektórych innych tkankach (jelita, łożysko). Po magicznych przemianach POMC w hormon adrenokortykotropowy (ACTH) i β-lipotropinę, w różnych komórkach z tych prekursorów powstaje inny zestaw peptydów, w tym endorfiny.
Wyobraź to sobie! Każdy z nas ma swój własny, doskonały system obrony przed bólem, doświadczeniami i negatywnymi zjawiskami. W końcu endogenne opioidy, podobnie jak egzogenne opioidy, wiążą się z receptorami opioidowymi i realizują efekt uśmierzania bólu. Ale to nie tak działa.
Po odkryciu endorfin rzeczywiście podjęto próby uzyskania ich syntetycznych analogów, ponieważ teraz było jasne, że opioidy nie są takie złe, ale, jak to zwykle bywa w przypadku farmaceutyków, miecz obosieczny.
Takie związki miały być silnymi środkami przeciwbólowymi, wolnymi od niepożądanych skutków związanych ze stosowaniem środków odurzających: w końcu są one własnym produktem ludzkiego ciała. Niestety, poszukiwania nie zakończyły się sukcesem. Działanie przeciwbólowe uzyskanych substancji było słabsze niż morfiny. A jeśli naukowcy próbowali uzyskać efekt porównywalny w łagodzeniu bólu z egzogennymi opiatami, otrzymywali w rezultacie poważne skutki uboczne.
Jeśli chodzi o działanie przeciwbólowe, opioidy są doskonałe i przewyższają wiele innych! Zawsze interesujące jest odkrywanie sekretów tych, którzy są w czymś świetni. Z drugiej strony sekret opioidów został odkryty pod koniec ubiegłego wieku. Najpierw odkryto receptory w mózgu, które reagowały na działanie opiatów. Następnie nastąpił jeden z niezwykłych postępów w neuronauce - odkrycie neuronalnego mechanizmu działania opiatów. Badania te doprowadziły do odkrycia klasy substancji chemicznych pochodzących z mózgu zwanych enkefalinami, a później do odkrycia endorfin. Są to wszystkie endogenne substancje podobne do morfiny (endogenne opioidy).
Endorfiny mają dość długą ścieżkę powstawania: wszystko zaczyna się od proopiomelanokortyny (POMC), która jest wytwarzana w przednich i pośrednich płatach przysadki mózgowej oraz w niektórych innych tkankach (jelita, łożysko). Po magicznych przemianach POMC w hormon adrenokortykotropowy (ACTH) i β-lipotropinę, w różnych komórkach z tych prekursorów powstaje inny zestaw peptydów, w tym endorfiny.
Wyobraź to sobie! Każdy z nas ma swój własny, doskonały system obrony przed bólem, doświadczeniami i negatywnymi zjawiskami. W końcu endogenne opioidy, podobnie jak egzogenne opioidy, wiążą się z receptorami opioidowymi i realizują efekt uśmierzania bólu. Ale to nie tak działa.
Po odkryciu endorfin rzeczywiście podjęto próby uzyskania ich syntetycznych analogów, ponieważ teraz było jasne, że opioidy nie są takie złe, ale, jak to zwykle bywa w przypadku farmaceutyków, miecz obosieczny.
Takie związki miały być silnymi środkami przeciwbólowymi, wolnymi od niepożądanych skutków związanych ze stosowaniem środków odurzających: w końcu są one własnym produktem ludzkiego ciała. Niestety, poszukiwania nie zakończyły się sukcesem. Działanie przeciwbólowe uzyskanych substancji było słabsze niż morfiny. A jeśli naukowcy próbowali uzyskać efekt porównywalny w łagodzeniu bólu z egzogennymi opiatami, otrzymywali w rezultacie poważne skutki uboczne.
Dlaczego więc tak się działo? Pamiętajmy, że nasz organizm posiada system homeostazy. Każdy pamięta ze szkoły, co to takiego. Można nawet chóralnie powiedzieć: zdolność organizmu do utrzymania stałości środowiska wewnętrznego. Tak więc w normalnym stanie fizjologicznym istnieje równowaga między syntezą, uwalnianiem, wiązaniem receptora i wychwytem neuroprzekaźnika, co skutkuje poczuciem wewnętrznego komfortu. Co ważne, sam organizm nie produkuje nadmiernych ilości endogennych opioidów, gdyż może to prowadzić do szeregu wspomnianych już skutków ubocznych (uzależnienie, depresja oddechowa aż do bezdechu, nudności, zaparcia itp.).
W ten sposób w organizmie człowieka realizowany jest jeden z rodzajów homeostazy - tzw. stan "wystarczalności opioidowej". Jeśli substancja zdolna do wiązania się z receptorem opioidowym dostanie się do organizmu z zewnątrz, stan ten zostaje zakłócony.
Od czego zależy wynik?
Najwyższe stężenie receptorów μ znajduje się w jądrze ogoniastym. W wysokich stężeniach receptory te są obecne w korze mózgowej, wzgórzu, podwzgórzu. Znajdują się one również w umiarkowanych ilościach w istocie szarej krocza, trzonie żołądka, dwunastnicy, jelicie krętym oraz w mniejszych ilościach w innych miejscach.
Receptory te (GPCR) znajdują się na błonie komórkowej i oddziałują poprzez białko G z enzymem błonowym. Białko G jest uniwersalnym mediatorem w przekazywaniu sygnałów z receptora do enzymów błony komórkowej, które katalizują powstawanie wtórnych mediatorów sygnału hormonalnego. Kiedy opioid uderza w receptor, białko G jest aktywowane, zmieniając swoją konformację i aktywnie oddziałuje z enzymem błonowym. Rezultatem jestzmiana szybkości i aktywności procesów komórkowych.
W ten sposób w organizmie człowieka realizowany jest jeden z rodzajów homeostazy - tzw. stan "wystarczalności opioidowej". Jeśli substancja zdolna do wiązania się z receptorem opioidowym dostanie się do organizmu z zewnątrz, stan ten zostaje zakłócony.
Od czego zależy wynik?
Najwyższe stężenie receptorów μ znajduje się w jądrze ogoniastym. W wysokich stężeniach receptory te są obecne w korze mózgowej, wzgórzu, podwzgórzu. Znajdują się one również w umiarkowanych ilościach w istocie szarej krocza, trzonie żołądka, dwunastnicy, jelicie krętym oraz w mniejszych ilościach w innych miejscach.
Receptory te (GPCR) znajdują się na błonie komórkowej i oddziałują poprzez białko G z enzymem błonowym. Białko G jest uniwersalnym mediatorem w przekazywaniu sygnałów z receptora do enzymów błony komórkowej, które katalizują powstawanie wtórnych mediatorów sygnału hormonalnego. Kiedy opioid uderza w receptor, białko G jest aktywowane, zmieniając swoją konformację i aktywnie oddziałuje z enzymem błonowym. Rezultatem jestzmiana szybkości i aktywności procesów komórkowych.
Interakcja opioidu z receptorem μ prowadzi do zmian konformacyjnych nie tylko w białku G, ale także przekształca sam receptor w substrat dla kinazy białkowej. Receptor aktywowany ligandem jest fosforylowany przez reszty serynowe lub treoninowe. β-arrestyny wiążą się z aktywowanym i fosforylowanym receptorem. To jest ten, którego potrzebujemy!
To właśnie β-arestyny "decydują" o tym, czy pojawi się efekt uboczny zażycia substancji opioidowej. Dowodem na powyższe są badania przeprowadzone na myszach.
Stwierdzono, że w przypadku podania morfiny myszom pozbawionym receptorów μ, nie wystąpi u nich ani efekt przeciwbólowy, ani skutki uboczne, w szczególności zahamowanie ośrodka oddechowego. Naukowcy nie poprzestali na tym i zbadali, co stałoby się u myszy pozbawionych β-arrestyn 1 i 2. Odkryli, że gdy takim myszom wstrzyknięto morfinę, wystąpił efekt przeciwbólowy, silniejszy i dłuższy niż u myszy z β-arrestynami 1 i 2.
Ale, co niezwykłe, nie było depresji oddechowej, zaparć ani innych negatywnych objawów. Wniosek był oczywisty. Konieczne jest kontynuowanie prac w kierunku badań nad β-arrestyną.
Cztery białka należą do rodziny białek arrestin. Arrestyny 1 i 4 ulegają ekspresji odpowiednio w pręcikach i czopkach siatkówki. Arrestyny2 i 3 (znane również jako β-arrestyny 1 i 2) są obecne we wszystkich tkankach.
Kontrolują one aktywność receptorów sprzężonych z białkiem G na trzech poziomach.
To właśnie β-arestyny "decydują" o tym, czy pojawi się efekt uboczny zażycia substancji opioidowej. Dowodem na powyższe są badania przeprowadzone na myszach.
Stwierdzono, że w przypadku podania morfiny myszom pozbawionym receptorów μ, nie wystąpi u nich ani efekt przeciwbólowy, ani skutki uboczne, w szczególności zahamowanie ośrodka oddechowego. Naukowcy nie poprzestali na tym i zbadali, co stałoby się u myszy pozbawionych β-arrestyn 1 i 2. Odkryli, że gdy takim myszom wstrzyknięto morfinę, wystąpił efekt przeciwbólowy, silniejszy i dłuższy niż u myszy z β-arrestynami 1 i 2.
Ale, co niezwykłe, nie było depresji oddechowej, zaparć ani innych negatywnych objawów. Wniosek był oczywisty. Konieczne jest kontynuowanie prac w kierunku badań nad β-arrestyną.
Cztery białka należą do rodziny białek arrestin. Arrestyny 1 i 4 ulegają ekspresji odpowiednio w pręcikach i czopkach siatkówki. Arrestyny2 i 3 (znane również jako β-arrestyny 1 i 2) są obecne we wszystkich tkankach.
Kontrolują one aktywność receptorów sprzężonych z białkiem G na trzech poziomach.
- Wyciszanie- oddzieleniereceptora od jego białka G.
- Internalizacja - usunięcie receptoraz błony cytoplazmatycznej, jego powrót do błony i/lub degradacja.
- Przewodzenie sygnału - aktywacja lub hamowanie wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych niezależnych od białek G.
Zdolności kontrolne β-arrestyn zapewniają endocytozę zależną od klatryny, tj. wejście fragmentów błony cytoplazmatycznej wraz z całą ich zawartością do komórki w postaci pęcherzyków pokrytych spolimeryzowaną siecią klatryny na zewnątrz.
Klatryna jest białkiem posiadającym zdolność do tworzenia struktur o uporządkowanej siatce, nazywane są one również klatratami. Uformowany pęcherzyk z receptorem wewnątrz jest poddawany endocytozie, a dalszy przebieg wydarzeń może rozwijać się na różne sposoby.
Początek szczegółowych badań nad opioidami można prześledzić wstecz do odkrycia Serturnera w 1804 roku. Od tego czasu wiele zostało wyjaśnione, ale konkretny mechanizm molekularny skutków ubocznych jest nadal przedmiotem dyskusji.
Jedna rzecz jest uznawana przez wszystkich naukowców bez wyjątku: to, czy wystąpi negatywny efekt w postaci depresji oddechowej, zmniejszonej perystaltyki przewodu pokarmowego, uzależnienia fizycznego i psychicznego oraz innych efektów, zależy od β-arrestiny.
Istnieją trzy główne hipotezy realizacji tej zależności. Pojawiały się one stopniowo, ale nie mogły się wzajemnie zastępować i wykluczać. Dlatego postaramy się zrozumieć wszystkie trzy hipotezy. Chcielibyśmy podkreślić, że hipotezy nie mają na celu wzajemnego wykluczania się. Możliwe, że wszystkie mechanizmy mają swoje miejsce, ponieważ w ludzkim organizmie złożone procesy występują wszędzie.
Hipotezy, które działają
Pierwsza hipoteza (najmłodsza) jest najbardziej rozsądna i zrozumiała. Stwierdza ona, że β-arrestyny 1 i 2 stymulują wewnątrzkomórkowe sygnały molekularne niezależnie od białek G i dalszych kaskad związanych z białkami G. β-arrestyny mogą aktywować kaskadę kinazy mitogenowo-białkowej.
Podstawą tej kaskady są kinazy MAP, kinazy białkowe specyficzne dla seryny/treoniny, które regulują aktywność komórek (ekspresję genów, mitozę, różnicowanie, przeżycie komórek, apoptozę itp.) w odpowiedzi na bodźce zewnątrzkomórkowe.
Po przyłączeniu liganda opioidowego do receptora μ, kompleks ten wiąże się z β-arrestyną. W tym samym czasie kompleks receptora zaczyna opadać wewnątrz komórki, tworząc endosom. Powstały kompleks (GPCR + ligand opioidowy + β-arrestin) jest w stanie dalej wiązać się z kinazą MAP.
Klatryna jest białkiem posiadającym zdolność do tworzenia struktur o uporządkowanej siatce, nazywane są one również klatratami. Uformowany pęcherzyk z receptorem wewnątrz jest poddawany endocytozie, a dalszy przebieg wydarzeń może rozwijać się na różne sposoby.
Początek szczegółowych badań nad opioidami można prześledzić wstecz do odkrycia Serturnera w 1804 roku. Od tego czasu wiele zostało wyjaśnione, ale konkretny mechanizm molekularny skutków ubocznych jest nadal przedmiotem dyskusji.
Jedna rzecz jest uznawana przez wszystkich naukowców bez wyjątku: to, czy wystąpi negatywny efekt w postaci depresji oddechowej, zmniejszonej perystaltyki przewodu pokarmowego, uzależnienia fizycznego i psychicznego oraz innych efektów, zależy od β-arrestiny.
Istnieją trzy główne hipotezy realizacji tej zależności. Pojawiały się one stopniowo, ale nie mogły się wzajemnie zastępować i wykluczać. Dlatego postaramy się zrozumieć wszystkie trzy hipotezy. Chcielibyśmy podkreślić, że hipotezy nie mają na celu wzajemnego wykluczania się. Możliwe, że wszystkie mechanizmy mają swoje miejsce, ponieważ w ludzkim organizmie złożone procesy występują wszędzie.
Hipotezy, które działają
Pierwsza hipoteza (najmłodsza) jest najbardziej rozsądna i zrozumiała. Stwierdza ona, że β-arrestyny 1 i 2 stymulują wewnątrzkomórkowe sygnały molekularne niezależnie od białek G i dalszych kaskad związanych z białkami G. β-arrestyny mogą aktywować kaskadę kinazy mitogenowo-białkowej.
Podstawą tej kaskady są kinazy MAP, kinazy białkowe specyficzne dla seryny/treoniny, które regulują aktywność komórek (ekspresję genów, mitozę, różnicowanie, przeżycie komórek, apoptozę itp.) w odpowiedzi na bodźce zewnątrzkomórkowe.
Po przyłączeniu liganda opioidowego do receptora μ, kompleks ten wiąże się z β-arrestyną. W tym samym czasie kompleks receptora zaczyna opadać wewnątrz komórki, tworząc endosom. Powstały kompleks (GPCR + ligand opioidowy + β-arrestin) jest w stanie dalej wiązać się z kinazą MAP.
Istnieje kilka szlaków sygnałowych związanych z tym systemem, ale tutaj działa jeden. Tym systemem jest szlak ERK (extracellular signal-regulated kinase), który obejmuje łańcuch aktywacji i interakcji białek ERK1/2 z innymi kinazami, co skutkuje przejściem sygnału do jądra komórkowego. Tutaj zachodzą procesy transkrypcji i dalszej ekspresji odpowiednich cząsteczek, dzięki czemu komórka może reagować na bodźce zewnętrzne w taki czy inny sposób. Funkcja takiego mechanizmu nie jest w pełni poznana.
Druga hipoteza związana jest z faktem, że β-arrestin działa w różnych podtypach receptorów μ (μ1 i μ2) w różny sposób. Ekspozycja liganda na receptor μ1 spowoduje efekt przeciwbólowy, podczas gdy interakcja liganda z receptorem μ2 spowoduje rozwój działań niepożądanych. Naukowcom wydaje się logiczne, że odpowiednio receptory μ1 znajdują się w układzie nerwowym (np. w okołoprzewodzącej istocie szarej, tworze siatkowatym), a receptory μ2 znajdują się w obszarach, w których wywołują skutki uboczne.
Na przykład depresja ośrodka oddechowego jest związana z lokalizacją receptorów μ2 w ośrodku oddechowym. Hipoteza ta jest obecnie uważana za niewystarczająco wiarygodną i wymaga badań. Ale nadal autorzy artykułów nawet w 2016 roku wspominają o niej (chociaż ta hipoteza istnieje od ponad 30 lat bez 100% bazy dowodowej), więc nadal wierzymy w jej wdrożenie w praktyce.
Trzecia hipoteza mówi, że β-arrestin działa poprzez inne receptory, tj. nie poprzez GPCR. Na przykład na receptory serotoninowe 5-HT4, wpływając na ich aktywność w neuronach kompleksu PBC (pre-Bötzinger complex). Kompleks ten jest rozumiany jako skupisko neuronów w brzuszno-bocznym obszarze rdzenia przedłużonego. Razem są one odpowiedzialne za generowanie rytmu oddychania. W związku z tym wpływ na ten kompleks realizuje efekt tłumienia oddychania.
Druga hipoteza związana jest z faktem, że β-arrestin działa w różnych podtypach receptorów μ (μ1 i μ2) w różny sposób. Ekspozycja liganda na receptor μ1 spowoduje efekt przeciwbólowy, podczas gdy interakcja liganda z receptorem μ2 spowoduje rozwój działań niepożądanych. Naukowcom wydaje się logiczne, że odpowiednio receptory μ1 znajdują się w układzie nerwowym (np. w okołoprzewodzącej istocie szarej, tworze siatkowatym), a receptory μ2 znajdują się w obszarach, w których wywołują skutki uboczne.
Na przykład depresja ośrodka oddechowego jest związana z lokalizacją receptorów μ2 w ośrodku oddechowym. Hipoteza ta jest obecnie uważana za niewystarczająco wiarygodną i wymaga badań. Ale nadal autorzy artykułów nawet w 2016 roku wspominają o niej (chociaż ta hipoteza istnieje od ponad 30 lat bez 100% bazy dowodowej), więc nadal wierzymy w jej wdrożenie w praktyce.
Trzecia hipoteza mówi, że β-arrestin działa poprzez inne receptory, tj. nie poprzez GPCR. Na przykład na receptory serotoninowe 5-HT4, wpływając na ich aktywność w neuronach kompleksu PBC (pre-Bötzinger complex). Kompleks ten jest rozumiany jako skupisko neuronów w brzuszno-bocznym obszarze rdzenia przedłużonego. Razem są one odpowiedzialne za generowanie rytmu oddychania. W związku z tym wpływ na ten kompleks realizuje efekt tłumienia oddychania.
Przeprowadzono badania, w których naukowcy wykazali, że ponad połowa wszystkich receptorów 5-HT4 w kompleksie PBC jest powiązana z receptorami opiatowymi μ w tym samym kompleksie. Receptory te, dzięki mechanizmowi, który nie został jeszcze wyjaśniony przez naukowców, mogą działać jako antagoniści. Gdy receptor μ jest aktywowany, aktywność receptorów 5-HT4 jest antagonistycznie hamowana. Rezultatem kaskady kolejnych zdarzeń jest efekt tłumienia oddechu. Aby przetestować tę hipotezę, przeprowadzono badania z agonistami receptora 5-HT4. Ich wpływ na te receptory doprowadził do zmniejszenia depresji oddechowej wywołanej opioidami. Jednak, co ciekawe, nie zaobserwowano utraty efektu przeciwbólowego.
Hipoteza ta wyjaśnia tylko mechanizm jednego efektu ubocznego. Jednocześnie, podobnie jak poprzednie hipotezy, jest to tylko hipoteza, która nie ma jeszcze w 100% wiarygodnych dowodów. Należy wyjaśnić, że naukowcy nie poddają się i nie są zadowoleni z zaistniałego stanu rzeczy.
Na przykład obecne koncepcje twierdzą, że działania ERK1/2 (omówione wcześniej w pierwszej hipotezie) prowadzą do zahamowania tolerancji opioidów w neuronach okołokonduktorowych istoty szarej.
Badania takie jak te wskazują, że mechanizm działania opioidów nie jest jednostronny. Każda kaskada sygnałów, ścieżek molekularnych i możliwości interakcji molekularnych jest ważna i niesie ze sobą informacje, które razem dadzą nam pełne zrozumienie problemu. Znając istotę problemu, możemy go rozwiązać.
Czy istnieje rozwiązanie?
Opioidowe leki przeciwbólowe działają w taki sposób, że pacjent zmuszony do ich przyjmowania szybko rozwija skutki uboczne. Rodzi to pytania o zasadność i legalność stosowania opioidów, co drastycznie ogranicza ich dostępność dla pacjentów.
Istnieje nadzieja, że większość, jeśli nie wszystkie, problemy związane ze stosowaniem opioidowych leków przeciwbólowych zostaną wkrótce rozwiązane. W 2016 roku w czasopiśmie Nature opublikowano artykuł "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", w którym opisano ciekawe i ważne badanie. Autorom udało się zbliżyć do rozwiązania od dawna nierozwiązywalnego i znanego już problemu - stworzenia narkotycznego środka przeciwbólowego bez skutków ubocznych charakterystycznych dla tej grupy leków. Poprzez długotrwałe poszukiwania umysłowe i komputerowe naukowcy próbowali znaleźć odpowiednią cząsteczkę.
Hipoteza ta wyjaśnia tylko mechanizm jednego efektu ubocznego. Jednocześnie, podobnie jak poprzednie hipotezy, jest to tylko hipoteza, która nie ma jeszcze w 100% wiarygodnych dowodów. Należy wyjaśnić, że naukowcy nie poddają się i nie są zadowoleni z zaistniałego stanu rzeczy.
Na przykład obecne koncepcje twierdzą, że działania ERK1/2 (omówione wcześniej w pierwszej hipotezie) prowadzą do zahamowania tolerancji opioidów w neuronach okołokonduktorowych istoty szarej.
Badania takie jak te wskazują, że mechanizm działania opioidów nie jest jednostronny. Każda kaskada sygnałów, ścieżek molekularnych i możliwości interakcji molekularnych jest ważna i niesie ze sobą informacje, które razem dadzą nam pełne zrozumienie problemu. Znając istotę problemu, możemy go rozwiązać.
Czy istnieje rozwiązanie?
Opioidowe leki przeciwbólowe działają w taki sposób, że pacjent zmuszony do ich przyjmowania szybko rozwija skutki uboczne. Rodzi to pytania o zasadność i legalność stosowania opioidów, co drastycznie ogranicza ich dostępność dla pacjentów.
Istnieje nadzieja, że większość, jeśli nie wszystkie, problemy związane ze stosowaniem opioidowych leków przeciwbólowych zostaną wkrótce rozwiązane. W 2016 roku w czasopiśmie Nature opublikowano artykuł "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", w którym opisano ciekawe i ważne badanie. Autorom udało się zbliżyć do rozwiązania od dawna nierozwiązywalnego i znanego już problemu - stworzenia narkotycznego środka przeciwbólowego bez skutków ubocznych charakterystycznych dla tej grupy leków. Poprzez długotrwałe poszukiwania umysłowe i komputerowe naukowcy próbowali znaleźć odpowiednią cząsteczkę.
Początkowo uzyskano ponad trzy miliony cząsteczek, które konformacyjnie pasowały do struktury receptora μ. 2500 najlepszych związków zostało następnie ręcznie przeanalizowanych pod kątem interakcji z kluczowymi miejscami polarnymi centrum aktywnego receptora. Spośród 23 wybranych cząsteczek, siedem wykazało najwyższe powinowactwo do receptora μ. Najbardziej selektywny związek został nazwany PZM21 (zapamiętaj tę nazwę - to może być przyszły celebryta!).
Substancja ta wpływa na receptor opioidowy μ w następujący sposób. Stwierdzono wcześniej, że β-arrestin przyłącza się do GPCR (receptora μ) aktywowanego i fosforylowanego po sekwencyjnych reakcjach. Jej przyłączenie zapewnia dalszy przebieg zdarzeń, których wynikiem jest wystąpienie efektów ubocznych.
Jednak PZM21 działa w taki sposób, że nawet po fosforylacji, aktywacji i zmianie konformacji GPCR β-arrestyna nie jest przyłączona do receptora. Wynika to ze zmiany konformacji samego receptora μ na korzyść dalszej aktywacji szlaku zależnego od G, przez który nie występują żadne skutki uboczne.
Tak więc doświadczenie z obecnością nadekspresji GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) było potwierdzeniem powyższego. Jest to rodzina kinaz białkowych seryny/treoniny, które rozpoznają i fosforylują GPCR aktywowane przez agonistów. Oznacza to, że fosforylują receptor μ po przyłączeniu się do niego liganda-opioidu. Jest to jedyny moment, na który czeka β-arrestyna, gotowa przyczynić się do realizacji niepożądanych efektów ubocznych. Ale konformacja receptora μ-opioidowego zmienia się tak, że β-arrestin nie jest w stanie się z nim związać. W eksperymencie wykazano, że nawet w warunkach nadekspresji GRK2 przy maksymalnym stężeniu PZM21 zawartość β-arrestyny jest nadal niska.
Substancja ta wpływa na receptor opioidowy μ w następujący sposób. Stwierdzono wcześniej, że β-arrestin przyłącza się do GPCR (receptora μ) aktywowanego i fosforylowanego po sekwencyjnych reakcjach. Jej przyłączenie zapewnia dalszy przebieg zdarzeń, których wynikiem jest wystąpienie efektów ubocznych.
Jednak PZM21 działa w taki sposób, że nawet po fosforylacji, aktywacji i zmianie konformacji GPCR β-arrestyna nie jest przyłączona do receptora. Wynika to ze zmiany konformacji samego receptora μ na korzyść dalszej aktywacji szlaku zależnego od G, przez który nie występują żadne skutki uboczne.
Tak więc doświadczenie z obecnością nadekspresji GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) było potwierdzeniem powyższego. Jest to rodzina kinaz białkowych seryny/treoniny, które rozpoznają i fosforylują GPCR aktywowane przez agonistów. Oznacza to, że fosforylują receptor μ po przyłączeniu się do niego liganda-opioidu. Jest to jedyny moment, na który czeka β-arrestyna, gotowa przyczynić się do realizacji niepożądanych efektów ubocznych. Ale konformacja receptora μ-opioidowego zmienia się tak, że β-arrestin nie jest w stanie się z nim związać. W eksperymencie wykazano, że nawet w warunkach nadekspresji GRK2 przy maksymalnym stężeniu PZM21 zawartość β-arrestyny jest nadal niska.
Wniosek: gdy PZM21 jest stosowany jako agonista μ-opioidowy, łańcuch reakcji jest dalej tworzony nie przez szlak β-arrestyny, ale przez szlak związany z białkiem G. W rezultacie prowadzi to do pozytywnego efektu terapeutycznego (analgezji), a skutki uboczne w postaci depresji oddechowej, zmniejszonej perystaltyki przewodu pokarmowego, uzależnienia fizycznego i psychicznego są niwelowane. Maksymalny efekt przeciwbólowy PZM21 in vivo utrzymywał się przez 180 minut bez skutków ubocznych. Interesujące jest porównanie działania PZM21 i morfiny. Przykładowo, przy tej samej dawce obu substancji, PZM21 wywołał efekt przeciwbólowy u 87% myszy po 15 minutach, a morfina u 92% myszy po 30 minutach.
Autorzy badania podkreślają jednak, że możliwe jest, że niektóre z takich pozytywnych efektów w porównaniu z innymi agonistami receptora opioidowego μ wystąpiły przypadkowo, a zatem wymagają dalszych szeroko zakrojonych badań. Ponadto, czy takie bezprecedensowe pozytywne efekty utrzymają się in vivo w obliczu różnorodnych reakcji i wszystkich procesów życiowych ludzkiego organizmu. Wciąż nie wiemy, jaki będzie metabolizm, farmakokinetyka i farmakodynamika takiego leku.
Wnioski
Ból można leczyć na różne sposoby: można go znosić i próbować pokonać zgodnie z traktatem Immanuela Kanta O mocy ducha do pokonywania bolesnych uczuć samą siłą woli. Możemy filozofować na ten temat słowami Delii Guzmán: "Nie powinniśmy walczyć z bólem, ale raczej traktować go jako światło przewodnie, jako sposób ostrzegania nas i zmuszania nas do ponownego przemyślenia naszych działań i dostosowania naszych działań.
Możesz postrzegać ból jako funkcję wysoce zorganizowanego systemu i jako reakcję ochronną, ale wszystko to pozostaje w tyle, gdy sam go poczujesz lub zobaczysz, jak czuje go ktoś inny. Z bólem należy walczyć, należy podjąć wszelkie możliwe środki, aby ułatwić życie danej osobie, poprawić jego jakość.
Autorzy badania podkreślają jednak, że możliwe jest, że niektóre z takich pozytywnych efektów w porównaniu z innymi agonistami receptora opioidowego μ wystąpiły przypadkowo, a zatem wymagają dalszych szeroko zakrojonych badań. Ponadto, czy takie bezprecedensowe pozytywne efekty utrzymają się in vivo w obliczu różnorodnych reakcji i wszystkich procesów życiowych ludzkiego organizmu. Wciąż nie wiemy, jaki będzie metabolizm, farmakokinetyka i farmakodynamika takiego leku.
Wnioski
Ból można leczyć na różne sposoby: można go znosić i próbować pokonać zgodnie z traktatem Immanuela Kanta O mocy ducha do pokonywania bolesnych uczuć samą siłą woli. Możemy filozofować na ten temat słowami Delii Guzmán: "Nie powinniśmy walczyć z bólem, ale raczej traktować go jako światło przewodnie, jako sposób ostrzegania nas i zmuszania nas do ponownego przemyślenia naszych działań i dostosowania naszych działań.
Możesz postrzegać ból jako funkcję wysoce zorganizowanego systemu i jako reakcję ochronną, ale wszystko to pozostaje w tyle, gdy sam go poczujesz lub zobaczysz, jak czuje go ktoś inny. Z bólem należy walczyć, należy podjąć wszelkie możliwe środki, aby ułatwić życie danej osobie, poprawić jego jakość.
Teraz pozostaje nam obserwować dalsze liczne próby kliniczne i badania tego niezwykle ciekawego i ważnego odkrycia, być może czekać na nowe prace związane z blokowaniem działania β-arrestyny, a być może samemu uczestniczyć w odkryciach. Wszystko po to, aby osoba cierpiąca nie żyła w myśl zasady hrabiego Monte Christo "czekaj i miej nadzieję", ale żyła pełnią życia, w miarę możliwości zawierając w tym pojęciu wszystko, co pozytywne.
