Całkowita synteza sufentanilu
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Streszczenie
Sufentanil, silny anilidopiperydynowy środek przeciwbólowy, został zsyntetyzowany z prostej tio-fenyloetyloaminy w sześciostopniowej sekwencji. Kluczowe części tej syntezy obejmowały wydajną konstrukcję tiofenylopiperydonu poprzez aminometanową desililację-cyklizację, a następnie utlenianie Swerna i bezpośrednie regioselektywne N-nukleofilowe spiralne rozszczepienie epoksydu aniliną promowane przez kwasy Lewisa.
Wprowadzenie
Sufentanil(1), dobrze znany środek przeciwbólowy charakteryzujący się wysoką siłą działania, szybkim początkiem i krótkim czasem działania, należy do serii 4-propionanilidopiperydyn, które reprezentują klasę morfinopodobnych środków przeciwbólowych4. Niedawno przeprowadzono szeroko zakrojone badania syntetyczne skoncentrowane na 4-anilidopiperydynie i jej analogach strukturalnych1, chociaż zgłoszono niewiele badań syntetycznych dotyczących sufentanilu. Niedawno w naszym laboratorium przeprowadzono szereg prac nad syntezą sufentanilu i jego analogów strukturalnych w połączeniu z rozwojem nowych środków przeciwbólowych. Opisaliśmy również idealną drogę syntezy N-arylopiperydyn w ramach naszych udanych wyników8, a niniejszym szczegółowo opisujemy całkowitą syntezę sufentanilu.
Eksperyment
O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie materiały wyjściowe uzyskano od dostawców komercyjnych i wykorzystano bez dalszego oczyszczania. Tetrahydrofuran destylowano z ketylobenzofenonu sodu. N,N-dimetyloformamid i sulfotlenek dimetylu destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wodorku wapnia i przechowywano na sitach molekularnych 4A pod argonem. Dichlorometan, trietyloamina, benzen, toluen i pirydyna zostały świeżo oddestylowane z wodorku wapnia. Nitrometan destylowano i przechowywano nad wodorkiem wapnia pod argonem. Wszystkie rozpuszczalniki używane do rutynowej izolacji produktów i chromatografii były destylowane w odczynnikach. Kolby reakcyjne suszono w piecu w temperaturze 120°C. Reakcje wrażliwe na powietrze i wilgoć przeprowadzono w atmosferze argonu. Chromatografię kolumnową typu flash przeprowadzono przy użyciu żelu krzemionkowego 60 (230-400 mesh, Merck) ze wskazanymi rozpuszczalnikami. Chromatografię cienkowarstwową przeprowadzono przy użyciu płytek z żelem krzemionkowym 0,25 mm (Merck). Temperatury topnienia zostały zmierzone na aparacie do pomiaru temperatury topnienia Buchi i nie zostały skorygowane.
4-hydroksy-1-(2-tiofenylo)-piperydyna (7)
Heterogeniczną mieszaninę allilotrimetylosilanu (2,0 ml, 12,6 mmol), wody (2,8 ml), trifluorooctanu tiofenyloetyloamoniowego (2,02 g, 8,4 mmol) i 37% wodnego formaldehydu (1,87 ml, 23,1 mmol) w wodzie mieszano w 58°C przez 24 godziny. Dodano wodę, a następnie mieszaninę reakcyjną alkalizowano 1N NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografu kolumnowego (MeOH/CHCl3, 1:10) otrzymując piperydynę 7 (0,77 g, 43,3%) jako białe ciało stałe.
1-(2-tiofenylo)-4-piperydon (8)
Chlorek oksalilu (0,44 ml, 5,17 mmol) rozpuszczony w CH2Cl2 (12 ml) umieszczono w kolbie pod azotem. Kolbę schłodzono do -78°C i dodawano kroplami DMSO (0,73 ml) w CH2Cl2 (2,15 ml) przez około 5 minut. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -78°C przez kolejne 10 minut, po czym dodano alkohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) w CH2Cl2 (2 ml) przez około 5 minut. Po kolejnych 15 minutach mieszania dodawano trietyloaminę (2,88 ml, 20,7 mmol) przez około 5 minut mieszając, a następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (12 ml), a warstwę wodną ponownie ekstrahowano CH2Cl2 (50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Przefiltrowany roztwór zatężono, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej, otrzymując keton 8 (556 mg, 98%) jako białe ciało stałe.
4-Anilinometylo-4-hydroksy-1-(2-tiofenylo)piperydyna (10)
i 2-Anilino-1-(2-tiofenylo)-4-piperydylometanol (11)
Do oksiranu 9 (196 mg, 0,88 mmol) w CH2Cl2 (8 ml) w temperaturze -78°C dodano anilinę (0,16 ml, 1,76 mmol) i tetrafluoroboran trietyloksonium (0,44 ml 1M roztworu w CH2Cl2, 0,44 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 6 h. Po schłodzeniu wodą, roztwór roztworzono 1 N NaOH i ekstrahowano CH2Cl2 (20 ml). Warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej otrzymując piperydylometanol 11 (19,7 mg, 6,2%) i hydroksypiperydynę 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metoksymetylo-1-(2-tiofenylo)]-4-piperydylo-N-fenylopropanoamid (Sufentanil) (1)
Mieszaninę piperydyloaminy 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) i bezwodnika propionowego (1,2 ml, 0,009 mol) poddano działaniu wrzenia z mieszaniem przez 19 godzin. Ochłodzoną do temperatury 0°C mieszaninę poddano działaniu NH4OH i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii w celu otrzymania sufentanilu 1 (0,8 mg, 50%).
Wyniki i dyskusja
Nasze podejście syntetyczne pokazane na schemacie 1 obejmowało wydajną konstrukcję szkieletu piperydonu poprzez sekwencyjną aminometano-desililację-cyklizację i utlenianie powstałej hydroksypiperydyny. N-aryloalkilopiperydon 3 został również bezpośrednio przekształcony w spiroepoksypiperydynę 2 jako drugi potencjalny produkt pośredni, który reagował z aniliną, dając 4-anilinopiperydynę wraz z 4-anilinometylopiperydyną jako jej regioizomerem.
Wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja typu Mannicha jako kluczowy etap naszej syntezy została przeprowadzona, jak przedstawiono na schemacie 2, w reakcji soli kwasu trifluorooctowego wyjściowej tiofenetyloaminy 5 z 1,1 równoważnikiem allilotrimetylosilanu i 2,3 równoważnika 37% wodnego formaldehydu3,5. Otrzymaną 4-hydroksytiofenetylopiperydynę 7 utleniono do piperydonu 8 poprzez wprowadzenie ugrupowania epoksydowego. Należy zauważyć, że tylko utlenianie Swerna było skuteczne w utlenianiu hydroksypiperydyny 7.
Jednoetapowa konwersja tiofenyloetylopiperydonu 8 do spiroekspoksydu 9 jako drugiego potencjalnego związku pośredniego została osiągnięta poprzez traktowanie ylidem dimetylosulfonium, jak pokazano na schemacie 2. Zbadano różnorodność warunków reakcji regioselektywnego otwarcia pierścienia epoksydu przy bardziej podstawionym węglu przez anilinę.
Tetrafluoroboran trietyloksoniowy (Et3O+BF4-) jako kwas Lewisa w chlorku metylenu poniżej -78°C okazał się najlepszym wyborem dla najwyższej regioselektywności (1.8:1) na korzyść 11. Zastosowanie innych kwasów Lewisa dało regioizomer 10 jako produkt dominujący lub tylko produkty uboczne w reakcji typu retro-Mannicha. Chociaż regioselektywność i wydajności nie są jeszcze zadowalające, bezpośrednie wprowadzenie nukleofila anilinowego do spiroepoksydu przy bardziej podstawionym węglu umożliwia dwuetapową konwersję aryloalkilopiperydonu do wysoce zaawansowanego półproduktu sufentanylu. Metylowanie piperydylometanolu(11) osiągnięto poprzez wstępną reakcję z diazometanem6. Syntezę zakończono acylowaniem anilinopiperydyny 12 bezwodnikiem propionowym2, uzyskując pożądany produkt, który pod każdym względem był identyczny z autentycznym sufentanylem.
Podsumowując, całkowita synteza sufentanilu została przeprowadzona w zaledwie sześcioetapowej sekwencji reakcji. Kluczowe cechy tej syntezy obejmują wydajną konstrukcję szkieletu tiofenetylo-piperydyny z tiofenetyloaminy oraz regioselektywne otwarcie pierścienia spiroepoksydu przy bardziej podstawionym węglu przez N-nukleofil. Metodologia ta ma zastosowanie do wydajnych syntez innych anilinopiperydynowych leków przeciwbólowych i ich analogów strukturalnych.
Piśmiennictwo
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Streszczenie
Sufentanil, silny anilidopiperydynowy środek przeciwbólowy, został zsyntetyzowany z prostej tio-fenyloetyloaminy w sześciostopniowej sekwencji. Kluczowe części tej syntezy obejmowały wydajną konstrukcję tiofenylopiperydonu poprzez aminometanową desililację-cyklizację, a następnie utlenianie Swerna i bezpośrednie regioselektywne N-nukleofilowe spiralne rozszczepienie epoksydu aniliną promowane przez kwasy Lewisa.
Wprowadzenie
Sufentanil(1), dobrze znany środek przeciwbólowy charakteryzujący się wysoką siłą działania, szybkim początkiem i krótkim czasem działania, należy do serii 4-propionanilidopiperydyn, które reprezentują klasę morfinopodobnych środków przeciwbólowych4. Niedawno przeprowadzono szeroko zakrojone badania syntetyczne skoncentrowane na 4-anilidopiperydynie i jej analogach strukturalnych1, chociaż zgłoszono niewiele badań syntetycznych dotyczących sufentanilu. Niedawno w naszym laboratorium przeprowadzono szereg prac nad syntezą sufentanilu i jego analogów strukturalnych w połączeniu z rozwojem nowych środków przeciwbólowych. Opisaliśmy również idealną drogę syntezy N-arylopiperydyn w ramach naszych udanych wyników8, a niniejszym szczegółowo opisujemy całkowitą syntezę sufentanilu.
Eksperyment
O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie materiały wyjściowe uzyskano od dostawców komercyjnych i wykorzystano bez dalszego oczyszczania. Tetrahydrofuran destylowano z ketylobenzofenonu sodu. N,N-dimetyloformamid i sulfotlenek dimetylu destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wodorku wapnia i przechowywano na sitach molekularnych 4A pod argonem. Dichlorometan, trietyloamina, benzen, toluen i pirydyna zostały świeżo oddestylowane z wodorku wapnia. Nitrometan destylowano i przechowywano nad wodorkiem wapnia pod argonem. Wszystkie rozpuszczalniki używane do rutynowej izolacji produktów i chromatografii były destylowane w odczynnikach. Kolby reakcyjne suszono w piecu w temperaturze 120°C. Reakcje wrażliwe na powietrze i wilgoć przeprowadzono w atmosferze argonu. Chromatografię kolumnową typu flash przeprowadzono przy użyciu żelu krzemionkowego 60 (230-400 mesh, Merck) ze wskazanymi rozpuszczalnikami. Chromatografię cienkowarstwową przeprowadzono przy użyciu płytek z żelem krzemionkowym 0,25 mm (Merck). Temperatury topnienia zostały zmierzone na aparacie do pomiaru temperatury topnienia Buchi i nie zostały skorygowane.
4-hydroksy-1-(2-tiofenylo)-piperydyna (7)
Heterogeniczną mieszaninę allilotrimetylosilanu (2,0 ml, 12,6 mmol), wody (2,8 ml), trifluorooctanu tiofenyloetyloamoniowego (2,02 g, 8,4 mmol) i 37% wodnego formaldehydu (1,87 ml, 23,1 mmol) w wodzie mieszano w 58°C przez 24 godziny. Dodano wodę, a następnie mieszaninę reakcyjną alkalizowano 1N NaOH i ekstrahowano CH2Cl2. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografu kolumnowego (MeOH/CHCl3, 1:10) otrzymując piperydynę 7 (0,77 g, 43,3%) jako białe ciało stałe.
1-(2-tiofenylo)-4-piperydon (8)
Chlorek oksalilu (0,44 ml, 5,17 mmol) rozpuszczony w CH2Cl2 (12 ml) umieszczono w kolbie pod azotem. Kolbę schłodzono do -78°C i dodawano kroplami DMSO (0,73 ml) w CH2Cl2 (2,15 ml) przez około 5 minut. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -78°C przez kolejne 10 minut, po czym dodano alkohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) w CH2Cl2 (2 ml) przez około 5 minut. Po kolejnych 15 minutach mieszania dodawano trietyloaminę (2,88 ml, 20,7 mmol) przez około 5 minut mieszając, a następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Dodano wodę (12 ml), a warstwę wodną ponownie ekstrahowano CH2Cl2 (50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Przefiltrowany roztwór zatężono, a pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej, otrzymując keton 8 (556 mg, 98%) jako białe ciało stałe.
4-Anilinometylo-4-hydroksy-1-(2-tiofenylo)piperydyna (10)
i 2-Anilino-1-(2-tiofenylo)-4-piperydylometanol (11)
Do oksiranu 9 (196 mg, 0,88 mmol) w CH2Cl2 (8 ml) w temperaturze -78°C dodano anilinę (0,16 ml, 1,76 mmol) i tetrafluoroboran trietyloksonium (0,44 ml 1M roztworu w CH2Cl2, 0,44 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 6 h. Po schłodzeniu wodą, roztwór roztworzono 1 N NaOH i ekstrahowano CH2Cl2 (20 ml). Warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej otrzymując piperydylometanol 11 (19,7 mg, 6,2%) i hydroksypiperydynę 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metoksymetylo-1-(2-tiofenylo)]-4-piperydylo-N-fenylopropanoamid (Sufentanil) (1)
Mieszaninę piperydyloaminy 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) i bezwodnika propionowego (1,2 ml, 0,009 mol) poddano działaniu wrzenia z mieszaniem przez 19 godzin. Ochłodzoną do temperatury 0°C mieszaninę poddano działaniu NH4OH i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii w celu otrzymania sufentanilu 1 (0,8 mg, 50%).
Wyniki i dyskusja
Nasze podejście syntetyczne pokazane na schemacie 1 obejmowało wydajną konstrukcję szkieletu piperydonu poprzez sekwencyjną aminometano-desililację-cyklizację i utlenianie powstałej hydroksypiperydyny. N-aryloalkilopiperydon 3 został również bezpośrednio przekształcony w spiroepoksypiperydynę 2 jako drugi potencjalny produkt pośredni, który reagował z aniliną, dając 4-anilinopiperydynę wraz z 4-anilinometylopiperydyną jako jej regioizomerem.
Wewnątrzcząsteczkowa cyklizacja typu Mannicha jako kluczowy etap naszej syntezy została przeprowadzona, jak przedstawiono na schemacie 2, w reakcji soli kwasu trifluorooctowego wyjściowej tiofenetyloaminy 5 z 1,1 równoważnikiem allilotrimetylosilanu i 2,3 równoważnika 37% wodnego formaldehydu3,5. Otrzymaną 4-hydroksytiofenetylopiperydynę 7 utleniono do piperydonu 8 poprzez wprowadzenie ugrupowania epoksydowego. Należy zauważyć, że tylko utlenianie Swerna było skuteczne w utlenianiu hydroksypiperydyny 7.
Jednoetapowa konwersja tiofenyloetylopiperydonu 8 do spiroekspoksydu 9 jako drugiego potencjalnego związku pośredniego została osiągnięta poprzez traktowanie ylidem dimetylosulfonium, jak pokazano na schemacie 2. Zbadano różnorodność warunków reakcji regioselektywnego otwarcia pierścienia epoksydu przy bardziej podstawionym węglu przez anilinę.
Tetrafluoroboran trietyloksoniowy (Et3O+BF4-) jako kwas Lewisa w chlorku metylenu poniżej -78°C okazał się najlepszym wyborem dla najwyższej regioselektywności (1.8:1) na korzyść 11. Zastosowanie innych kwasów Lewisa dało regioizomer 10 jako produkt dominujący lub tylko produkty uboczne w reakcji typu retro-Mannicha. Chociaż regioselektywność i wydajności nie są jeszcze zadowalające, bezpośrednie wprowadzenie nukleofila anilinowego do spiroepoksydu przy bardziej podstawionym węglu umożliwia dwuetapową konwersję aryloalkilopiperydonu do wysoce zaawansowanego półproduktu sufentanylu. Metylowanie piperydylometanolu(11) osiągnięto poprzez wstępną reakcję z diazometanem6. Syntezę zakończono acylowaniem anilinopiperydyny 12 bezwodnikiem propionowym2, uzyskując pożądany produkt, który pod każdym względem był identyczny z autentycznym sufentanylem.
Podsumowując, całkowita synteza sufentanilu została przeprowadzona w zaledwie sześcioetapowej sekwencji reakcji. Kluczowe cechy tej syntezy obejmują wydajną konstrukcję szkieletu tiofenetylo-piperydyny z tiofenetyloaminy oraz regioselektywne otwarcie pierścienia spiroepoksydu przy bardziej podstawionym węglu przez N-nukleofil. Metodologia ta ma zastosowanie do wydajnych syntez innych anilinopiperydynowych leków przeciwbólowych i ich analogów strukturalnych.
Piśmiennictwo
- Borne, R. F, Fifer, E. K. i Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. and Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. and Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation: Reactions of in situ generated iminium ions with allylsilanes. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. and Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. and Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. i Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. and Swern, D., Oxidation of alcohols by "activated" dimethyl sulfoxide. A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. and Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
