4,4'-Dimetilaminorex - (4,4'-DMAR; 4-metil-5-(4-metilfenil)-4,5-diidrooxazol-2-amina) é um derivado sintético substituído da oxazolina, classificado como um análogo do aminorex e do 4-metilaminorex. O aminorex está listado como Anexo IV da Convenção das Nações Unidas sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971. Um novo psicoestimulante sintético 4,4'- DMAR foi encontrado pela primeira vez em novembro de 2012 na Holanda e, depois de algum tempo, espalhou-se por toda a Europa. As diferenças na estrutura química entre os dois psicoestimulantes se devem à presença de grupos metil. Portanto, o Aminorex não tem nenhum grupo metil, enquanto o 4-metilaminorex tem um grupo metil em quatro posições no anel de oxazolina. Às vezes é chamado de "Serotoni", "Speckled Cherry", "Speckled Cross" nas ruas. É um entactogênico de grife com propriedades psicoestimulantes. O 4,4'-DMAR tem fórmula molecular C11H14N2O, possui dois centros quirais no anel de oxazolina, o que permite a formação de quatro enantiômeros. Alguns outros nomes da substância incluem: 4-Metil-5-(4-metilfenil)-4,5-diidrooxazol-2-amina; 4-Metil-5-(p-tolil)-4,5-diidrooxazol-2-amina; 4,5-Diidro-4-metil-5-(4-metilfenil)-2-oxazolamina; [4-Metil-5-(p-tolil)-2-oxazolin-2-il]amina; 4-Metil-5-(para-metilfenil)-2-amino-oxazolina; para-Metil-4-metilaminorex; p-Metil-4-metilaminorex; 4-Metilaminorex; derivado p-metil; 4,4′-Dimetilaminorex; p4-DMAR; 4-metil-euphoria; 4-metil-U4Euh; 4-M-4-MAR; ST; ST60; ICE; McN-822; 4-MAX.
Síntese do 4,4'-DMAR
Racematos de base livre cis e trans derivados do mesmo precursor 4'-metil-norefedrina por meio de brometo de cianogênio para síntese de ambos os produtos, que foram descritos como substâncias sólidas e incolores. As formas de base livre cis e trans têm um ponto de fusão de 136-138 °C e 101-103 °C, respectivamente, enquanto a forma solúvel em água do cloridrato tem um ponto de fusão de 163-165 °C. O Cis-4,4'-DMAR é um pó cristalino branco disponível como produto químico para pesquisa em lojas de produtos químicos on-line. O conteúdo dos comprimidos, que geralmente têm uma alta concentração de 4,4'-DMAR, pode variar de produto para produto, porque eles podem ter a substância em diferentes concentrações e junto com outras substâncias que têm mecanismo de ação semelhante; por exemplo, os comprimidos podem conter uma certa quantidade de catinonas sintéticas, canabinoides sintéticos, benzofuranos ou etilfenidatos, o que influencia a cinética e a dinâmica da substância no corpo humano. De acordo com o EMCDDA, em 2015 houve muitos casos de efeitos colaterais perigosos e muitos resultados letais associados ao seu uso.
Farmacodinâmica e farmacocinética.Síntese do 4,4'-DMAR
Racematos de base livre cis e trans derivados do mesmo precursor 4'-metil-norefedrina por meio de brometo de cianogênio para síntese de ambos os produtos, que foram descritos como substâncias sólidas e incolores. As formas de base livre cis e trans têm um ponto de fusão de 136-138 °C e 101-103 °C, respectivamente, enquanto a forma solúvel em água do cloridrato tem um ponto de fusão de 163-165 °C. O Cis-4,4'-DMAR é um pó cristalino branco disponível como produto químico para pesquisa em lojas de produtos químicos on-line. O conteúdo dos comprimidos, que geralmente têm uma alta concentração de 4,4'-DMAR, pode variar de produto para produto, porque eles podem ter a substância em diferentes concentrações e junto com outras substâncias que têm mecanismo de ação semelhante; por exemplo, os comprimidos podem conter uma certa quantidade de catinonas sintéticas, canabinoides sintéticos, benzofuranos ou etilfenidatos, o que influencia a cinética e a dinâmica da substância no corpo humano. De acordo com o EMCDDA, em 2015 houve muitos casos de efeitos colaterais perigosos e muitos resultados letais associados ao seu uso.
Até o momento, não há estudos sobre os efeitos farmacodinâmicos do 4,4'-DMAR no corpo humano. Após a administração intravenosa, a concentração máxima da substância é atingida após 15 minutos, com uma rápida diminuição de sua concentração durante quatro horas; a meia-vida é de cerca de 46,5 minutos. Após a administração, a substância se espalha rapidamente para o tecido cerebral e atinge sua concentração máxima em 30 a 60 minutos, com uma relação cérebro-plasma de 24, o que está associado a uma lipofilicidade razoavelmente boa (logP 5 1,5). Quanto ao metabolismo, o processo começa com hidroxilação, hidrólise e desaminação oxidativa. O metabólito formado como resultado da hidrólise é um derivado parametrizado da norefedrina, que é uma substância psicoativa usada como estimulante, descongestionante e agente anorexígeno. Esse fato sugere que o metabólito pode ter atividade semelhante.
Além disso, a oxidação e a hidroxilação aromática são vias metabólicas características de compostos semelhantes à anfetamina. Entretanto, o principal metabólito detectado tanto no plasma quanto no tecido cerebral foi formado pela oxidação do grupo parametil do cis-4,4-DMAR. Em estudos sobre o 4,4'-DMAR em ratos, foi revelado que o cis-4,4'-DMAR era um potente liberador de dofamina, noradrenalina e serotonina. A curva de dose-resposta para DAT, NET e SERT foi determinada, EC50=8,6 nm, 26,9 nm e 18,5 nm, respectivamente. O estudo também mostrou uma relação DAT/SERT com um indicador de 2. Em termos da influência do 4,4'-DMAR nos sinaptossomas do cérebro de ratos, verificou-se que a substância tinha uma atividade de liberação de dofamina e noradrenalina muito mais potente do que o MDMA. É interessante notar que o cis-4,4'-DMAR atua como liberador totalmente eficaz, ao mesmo tempo em que o trans-4,4'-DMAR atua como bloqueador de absorção. A ligação do 4,4′-DMAR ao receptor 5-HT2A causa alguns efeitos alucinógenos leves, semelhantes aos do MDMA.
Em estudos com camundongos, foi comprovado que o 4,4'-DMAR induz agitação psicomotora dependente da dose, aumento da sudorese, salivação, hipertermia, agressão estimulada, convulsões e morte. O cis- 4,4'-DMAR é menos ativo em termos de efeitos de toxicidade aguda do que seu transformador. A análise imuno-histoquímica determina que a intoxicação aguda com essa substância induz a alta expressão de marcadores de estresse oxidativo/nitrosativo (8-OHdG, iNOS, NT e NOX2), marcadores de apoptose (Smac/DIABLO и NF-κB) e proteínas de choque térmico (HSP27, HSP70, HSP90) no córtex frontal, o que indica um possível efeito neurotóxico da substância. Estudos sobre a excreção na urina revelaram que a deterioração dos parâmetros fisiológicos e neurocomportamentais pode estar associada à inibição do metabolismo do cis-4,4′-DMAR na dose equivalente para um ser humano de 0,486 mg/kg, o que corresponde a um baixo nível de toxicidade, efeitos eufóricos, diminuição do apetite, aumento da frequência cardíaca e da atividade motora. A dose equivalente para um ser humano de 2,12 a 3,15 mg/kg corresponde a efeitos médios com potencialização dos efeitos de toxicidade aguda padrão, que envolvem os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, insônia, bruxismo etc. Doses mais altas, de 14 a 20 mg/kg, estão associadas ao quadro clínico clássico de toxicidade aguda devido a psicoestimulantes, que consiste em distúrbios fatais do sistema cardiovascular e morte.
A agitação psicomotora, o aumento da atividade motora espontânea e um padrão de "hiperatividade incomum" observados em camundongos são uma apresentação clássica dos efeitos iniciais do 4,4'-DMAR. Em termos de farmacologia, isso coincide com um aumento nos níveis de monoamina extracelular, especialmente no estriado dorsal e ventral. A hipertermia após a ingestão de 4,4'-DMAR ocorre devido à sua influência sobre os receptores 5HT2A. A hipertermia é potencializada pela atividade motora e pelo aumento do metabolismo, o que, por sua vez, aumenta o risco de efeitos colaterais e da síndrome da serotonina. Alternativamente, o aumento do nível de norepinefrina também pode estar por trás do efeito hipertérmico. Seu mecanismo de ação leva ao comprometimento da perda de calor devido à vasoconstrição causada pelo α1AR, a estimulação dos receptores adrenérgicos α1 e β3 regula a proteína mitocondrial nos músculos esqueléticos, desacoplando a proteína UCP-3, causando a termogênese. A hipertermia como um todo é considerada um efeito colateral grave potencialmente agudo e uma das principais causas de morte. A administração sistêmica de cis-4,4'-DMAR em uma dose de 30 mg/kg causa resultado letal em 50% dos camundongos. As contrações tônicas totais de toda a musculatura e as convulsões ocorrem antes da morte. Essas propriedades pró-convulsivas dessa substância podem estar associadas à sua maior afinidade e atividade bloqueadora em relação aos transportadores de SERT e monoamina. Nos estudos de Valavanidis, foi revelado que os camundongos que receberam 4-4'-DMAR em altas doses tiveram aumento da expressão de 8-OHdG, que é um marcador de dano oxidativo ao DNA, bem como outros marcadores semelhantes. Esse fato serve como base para a suposição de danos definitivos ao corpo por formas ativas de nitrogênio, bem como o desenvolvimento de estresse nitrosativo. Fontes oficiais relatam que, após a toxicidade não letal do 4,4'-DMAR em uma menina de 14 anos, a concentração da substância no sangue era de 0,448 mg/l. Os sintomas incluíam pupilas dilatadas e dor de cabeça, além de uma diminuição da pressão arterial. Os sintomas incluíam pupilas dilatadas e ansiedade. Quanto aos casos letais, houve relatos de 8 mortes na Hungria, 1 morte na Polônia e 23 mortes no Reino Unido. A concentração em amostras biológicas post-mortem variou de 0,02 a 18,68 mg/l no sangue, de 5,93 a 43,9 mg/l na urina.
Efeitos clínicos do 4,4'-DMAR.Além disso, a oxidação e a hidroxilação aromática são vias metabólicas características de compostos semelhantes à anfetamina. Entretanto, o principal metabólito detectado tanto no plasma quanto no tecido cerebral foi formado pela oxidação do grupo parametil do cis-4,4-DMAR. Em estudos sobre o 4,4'-DMAR em ratos, foi revelado que o cis-4,4'-DMAR era um potente liberador de dofamina, noradrenalina e serotonina. A curva de dose-resposta para DAT, NET e SERT foi determinada, EC50=8,6 nm, 26,9 nm e 18,5 nm, respectivamente. O estudo também mostrou uma relação DAT/SERT com um indicador de 2. Em termos da influência do 4,4'-DMAR nos sinaptossomas do cérebro de ratos, verificou-se que a substância tinha uma atividade de liberação de dofamina e noradrenalina muito mais potente do que o MDMA. É interessante notar que o cis-4,4'-DMAR atua como liberador totalmente eficaz, ao mesmo tempo em que o trans-4,4'-DMAR atua como bloqueador de absorção. A ligação do 4,4′-DMAR ao receptor 5-HT2A causa alguns efeitos alucinógenos leves, semelhantes aos do MDMA.
Em estudos com camundongos, foi comprovado que o 4,4'-DMAR induz agitação psicomotora dependente da dose, aumento da sudorese, salivação, hipertermia, agressão estimulada, convulsões e morte. O cis- 4,4'-DMAR é menos ativo em termos de efeitos de toxicidade aguda do que seu transformador. A análise imuno-histoquímica determina que a intoxicação aguda com essa substância induz a alta expressão de marcadores de estresse oxidativo/nitrosativo (8-OHdG, iNOS, NT e NOX2), marcadores de apoptose (Smac/DIABLO и NF-κB) e proteínas de choque térmico (HSP27, HSP70, HSP90) no córtex frontal, o que indica um possível efeito neurotóxico da substância. Estudos sobre a excreção na urina revelaram que a deterioração dos parâmetros fisiológicos e neurocomportamentais pode estar associada à inibição do metabolismo do cis-4,4′-DMAR na dose equivalente para um ser humano de 0,486 mg/kg, o que corresponde a um baixo nível de toxicidade, efeitos eufóricos, diminuição do apetite, aumento da frequência cardíaca e da atividade motora. A dose equivalente para um ser humano de 2,12 a 3,15 mg/kg corresponde a efeitos médios com potencialização dos efeitos de toxicidade aguda padrão, que envolvem os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, insônia, bruxismo etc. Doses mais altas, de 14 a 20 mg/kg, estão associadas ao quadro clínico clássico de toxicidade aguda devido a psicoestimulantes, que consiste em distúrbios fatais do sistema cardiovascular e morte.
A agitação psicomotora, o aumento da atividade motora espontânea e um padrão de "hiperatividade incomum" observados em camundongos são uma apresentação clássica dos efeitos iniciais do 4,4'-DMAR. Em termos de farmacologia, isso coincide com um aumento nos níveis de monoamina extracelular, especialmente no estriado dorsal e ventral. A hipertermia após a ingestão de 4,4'-DMAR ocorre devido à sua influência sobre os receptores 5HT2A. A hipertermia é potencializada pela atividade motora e pelo aumento do metabolismo, o que, por sua vez, aumenta o risco de efeitos colaterais e da síndrome da serotonina. Alternativamente, o aumento do nível de norepinefrina também pode estar por trás do efeito hipertérmico. Seu mecanismo de ação leva ao comprometimento da perda de calor devido à vasoconstrição causada pelo α1AR, a estimulação dos receptores adrenérgicos α1 e β3 regula a proteína mitocondrial nos músculos esqueléticos, desacoplando a proteína UCP-3, causando a termogênese. A hipertermia como um todo é considerada um efeito colateral grave potencialmente agudo e uma das principais causas de morte. A administração sistêmica de cis-4,4'-DMAR em uma dose de 30 mg/kg causa resultado letal em 50% dos camundongos. As contrações tônicas totais de toda a musculatura e as convulsões ocorrem antes da morte. Essas propriedades pró-convulsivas dessa substância podem estar associadas à sua maior afinidade e atividade bloqueadora em relação aos transportadores de SERT e monoamina. Nos estudos de Valavanidis, foi revelado que os camundongos que receberam 4-4'-DMAR em altas doses tiveram aumento da expressão de 8-OHdG, que é um marcador de dano oxidativo ao DNA, bem como outros marcadores semelhantes. Esse fato serve como base para a suposição de danos definitivos ao corpo por formas ativas de nitrogênio, bem como o desenvolvimento de estresse nitrosativo. Fontes oficiais relatam que, após a toxicidade não letal do 4,4'-DMAR em uma menina de 14 anos, a concentração da substância no sangue era de 0,448 mg/l. Os sintomas incluíam pupilas dilatadas e dor de cabeça, além de uma diminuição da pressão arterial. Os sintomas incluíam pupilas dilatadas e ansiedade. Quanto aos casos letais, houve relatos de 8 mortes na Hungria, 1 morte na Polônia e 23 mortes no Reino Unido. A concentração em amostras biológicas post-mortem variou de 0,02 a 18,68 mg/l no sangue, de 5,93 a 43,9 mg/l na urina.
De acordo com a ACMD e a EVCDDA, os efeitos desejáveis incluem euforia, aumento da sociabilidade e da energia, alerta e autoconfiança, enquanto os efeitos indesejáveis variam de palpitações, hipertermia, sudorese, excitação, bruxismo, espasmos faciais, estimulação, disforia e pupilas dilatadas a psicose e alucinações. Os efeitos desejáveis do 4,4'-DMAR incluem a psicoestimulação, que é descrita como quase idêntica à ação da anfetamina, mas menos pronunciada em doses equivalentes, o que é explicado por um determinado mecanismo de ação e afinidade com os receptores; euforia pronunciada e apatia semelhante à do MDMA, mas menos pronunciada; a redução da ansiedade é registrada após a ingestão de doses baixas ou médias da substância; aumento da empatia e do desejo de se comunicar; melhora do controle sobre o corpo; vigília; efeito de "distorção do tempo", aumento da libido; aceleração do pensamento e aumento da motivação; efeito de "inflação do ego" quando administrado em doses médias, bem como uma sensação de "deriva" com deformação e leve distorção de objetos dinâmicos; aumento da resistência e diminuição do apetite.
Os efeitos negativos indesejáveis incluem: boca seca, desidratação, aumento da pressão arterial, desenvolvimento de ansiedade e paranoia (mesmo em pequenas doses devido ao mecanismo de ação específico), aumento da frequência cardíaca, mudança nas emoções, aumento da sudorese, distúrbios do trato gastrointestinal com sintomas de dispepsia, distúrbio da síntese de ácido clorídrico com alterações no pH do estômago, broncodilatação, micção frequente ou incapacidade de urinar devido a espasmos, bruxismo, disfunção erétil temporária, espasmos musculares e convulsões, "pernas inquietas" o desenvolvimento de um estado subdepressivo transitório, o comprometimento da regulação da temperatura, o aumento incontrolável da temperatura corporal, o efeito da "visão vibratória"psicose, ocorrência de despersonalização (improvável), fadiga cognitiva, dor de cabeça, ocorrência de hipertensão arterial maligna, extremidades frias devido a espasmos vasculares periféricos do leito microcirculatório e fluxo sanguíneo prejudicado das veias, arritmia com condução AV prejudicada, espasmo coronário transitório, encefalopatia tóxica (em altas doses).
Os efeitos negativos indesejáveis incluem: boca seca, desidratação, aumento da pressão arterial, desenvolvimento de ansiedade e paranoia (mesmo em pequenas doses devido ao mecanismo de ação específico), aumento da frequência cardíaca, mudança nas emoções, aumento da sudorese, distúrbios do trato gastrointestinal com sintomas de dispepsia, distúrbio da síntese de ácido clorídrico com alterações no pH do estômago, broncodilatação, micção frequente ou incapacidade de urinar devido a espasmos, bruxismo, disfunção erétil temporária, espasmos musculares e convulsões, "pernas inquietas" o desenvolvimento de um estado subdepressivo transitório, o comprometimento da regulação da temperatura, o aumento incontrolável da temperatura corporal, o efeito da "visão vibratória"psicose, ocorrência de despersonalização (improvável), fadiga cognitiva, dor de cabeça, ocorrência de hipertensão arterial maligna, extremidades frias devido a espasmos vasculares periféricos do leito microcirculatório e fluxo sanguíneo prejudicado das veias, arritmia com condução AV prejudicada, espasmo coronário transitório, encefalopatia tóxica (em altas doses).
Métodos de uso e doses.
Quando administrado por via oral por meio de cápsulas de gelatina (ou pela ingestão de comprimidos contendo a substância ou pó, embrulhados previamente em papel de cigarro, "bombardeio"), a dose mínima de 4,4′-DMAR começa com 0,8-2,1 mg/kg. Os efeitos iniciais são descritos como uma mudança gradual na visão, o desenvolvimento de algumas ilusões na periferia da visão, melhora do humor, empatia, psicoestimulação leve ou moderada. Os efeitos iniciais começam 10 a 20 minutos após o uso e atingem seu pico em 45 a 60 minutos, com rápido nivelamento. A dose média quando administrada por via oral varia de 2,2 a 3,15 mg/kg. A psicoestimulação mais pronunciada e o aparecimento de ilusões até alucinações leves (visuais e auditivas) são adicionados aos efeitos acima. Outros efeitos colaterais incluem ansiedade e paranoia; a dose alta da substância começa com 4 mg/kg. Quando administrada por via intranasal, a dose mínima eficaz de 4,4′-DMAR puro, associada a determinados efeitos, é de 0,5 a 0,8 mg/kg, e a dose média é de 1,2 a 1,9 mg/kg. A dose alta da substância administrada por via intranasal é de 2,5 mg/kg ou mais.
Instruções especiais e interações.
Não é recomendado o uso de 4,4′-DMAR juntamente com antagonistas da vitamina K, antidepressivos, clonidina, b-bloqueadores (excluindo ação simpaticomimética), agentes hipertensivos, anestésicos halogenados, álcool e anticonvulsivantes. Além disso, não é recomendado o uso conjunto dessa substância com medicamentos antibacterianos do grupo dos aminoglicosídeos, tetraciclinas e macrolídeos. As contraindicações absolutas do uso do 4,4′-DMAR incluem aterosclerose vascular grave, qualquer doença cardiovascular sintomática, curso de MAOis (e 14 dias após a última ingestão de um medicamento desse grupo), glaucoma, hipertireoidismo.
Após o uso, é aconselhável monitorar a pressão arterial, o pulso e a temperatura corporal a cada hora. É absolutamente necessário restaurar o equilíbrio hidroeletrolítico. Para isso, é usada água com cloreto-bicarbonato de sódio em um volume de cerca de três litros em 24 horas. Se não for possível esvaziar a bexiga, recomenda-se tomar um banho quente e beber um agente antiespasmódico. Para fins preventivos, 24 horas antes do uso, é necessário começar a tomar um curso de inibidores da bomba de prótons, preparações de magnésio (de preferência a combinação de asparaginato e orotato), ácido ascórbico na dose de 500 mg por dia e continuar tomando esses medicamentos por pelo menos 5 dias após o uso. O uso intranasal está sempre associado a danos às membranas mucosas. Para reduzir os riscos de desenvolver consequências, é necessário lavar o nariz com uma solução salina levemente saturada a cada 30 minutos para fins preventivos, realizar exercícios respiratórios com atos de expiração forçada, usar preparações à base de ervas que incluam componentes como genciana amarela, prímula, acetosa, azeda, sabugueiro preto, verbena officinalis.
Instruções especiais e interações.
Não é recomendado o uso de 4,4′-DMAR juntamente com antagonistas da vitamina K, antidepressivos, clonidina, b-bloqueadores (excluindo ação simpaticomimética), agentes hipertensivos, anestésicos halogenados, álcool e anticonvulsivantes. Além disso, não é recomendado o uso conjunto dessa substância com medicamentos antibacterianos do grupo dos aminoglicosídeos, tetraciclinas e macrolídeos. As contraindicações absolutas do uso do 4,4′-DMAR incluem aterosclerose vascular grave, qualquer doença cardiovascular sintomática, curso de MAOis (e 14 dias após a última ingestão de um medicamento desse grupo), glaucoma, hipertireoidismo.
Após o uso, é aconselhável monitorar a pressão arterial, o pulso e a temperatura corporal a cada hora. É absolutamente necessário restaurar o equilíbrio hidroeletrolítico. Para isso, é usada água com cloreto-bicarbonato de sódio em um volume de cerca de três litros em 24 horas. Se não for possível esvaziar a bexiga, recomenda-se tomar um banho quente e beber um agente antiespasmódico. Para fins preventivos, 24 horas antes do uso, é necessário começar a tomar um curso de inibidores da bomba de prótons, preparações de magnésio (de preferência a combinação de asparaginato e orotato), ácido ascórbico na dose de 500 mg por dia e continuar tomando esses medicamentos por pelo menos 5 dias após o uso. O uso intranasal está sempre associado a danos às membranas mucosas. Para reduzir os riscos de desenvolver consequências, é necessário lavar o nariz com uma solução salina levemente saturada a cada 30 minutos para fins preventivos, realizar exercícios respiratórios com atos de expiração forçada, usar preparações à base de ervas que incluam componentes como genciana amarela, prímula, acetosa, azeda, sabugueiro preto, verbena officinalis.
Baixo risco quando usado junto com 4,4'-DMAR (ou amplificação dos efeitos do 4,4'-DMAR): N2O, MDMA, anfetamina, cocaína e outros psicoestimulantes.
Alto risco quando usado junto com 4,4'-DMAR: DOx, NBOMes, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, DXM, PCP.
Risco extremamente alto quando usado junto com 4,4'-DMAR: αMT, tramadol, MAOis, cogumelos, LSD, DMT, mescalina, 2C-x, maconha, cetamina, MXE, cafeína, álcool, GHB/GBL, opioides.
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