4-MMC a partir de 4-metilbenzaldeído via reagente de Grignard

[G.Patton]

Introdução.

O 4-MMC(3) foi sintetizado conforme descrito nas figuras abaixo. A reação do 4-metilbenzaldeído com brometo de etil magnésio, seguida de oxidação com clorocromato de piridínio (PCC) em gel de sílica e bromação com ácido bromídrico/peróxido de hidrogênio, proporcionou a bromocetona lacrimogênea(2), que foi usada sem purificação adicional. Ela foi reagida com metilamina etanólica em acetonitrila para produzir 4-MMC, que foram purificados por cromatografia de flash. As bases livres foram convertidas em seu sal de cloridrato com cloreto de hidrogênio etéreo para produzir (3). Esse método também pode ser usado para sintetizar 2- e 3-MMC(n-metilmetcatinona). Essa síntese pode ser facilmente ampliada porque não requer vidraria elaborada e manipulações difíceis. Infelizmente, de acordo com dados da literatura, esse método tem baixo rendimento. Com base em minha experiência sintética, acho que o rendimento da reação pode ser aumentado pela expansão de uma carga em lote.

Equipamento e material de vidro.

Balão de fundo redondo ou em forma de pera de 200 ml;
Funil de separação de 100 ml;
Béquer de 100 ml (x2) e 50 ml;
Balão de nitrogênio;
Agitador magnético (o volume depende do lote);
Aspirador;
Banho de gelo (0 °C);
Balão e funil de Buchner;
Papel de filtro;
Cilindro de medição para 100 ml e 20 ml;
Suporte para retorta e grampo para fixar o aparelho;
Funil convencional pequeno (d 5-10 cm);
Pipeta graduada de 10 ml x2 ou dispensador para 5-10 ml;
Balança de laboratório (0.1 g-100 g é adequada);

Reagentes.

4,2 g de 4-metilbenzaldeído;
34 g de clorocromato de piridínio (PCC) em sílica gel 33%;
60 ml de THF;
8 g de brometo de etil magnésio (reagente de Grignard);
200 g de MgSO4 anidro;
50 ml de ácido clorídrico aquoso 2M (7,3%) (HCl);
350 ml de diclorometano (DCM);
10.8 ml de ácido bromídrico aquoso (48 wt.%, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml de peróxido de hidrogênio (30 wt.%, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml de metilamina etanólica (8M, 10 mmol);
3,5 ml de acetonitrila;
62 ml de éter dietílico;
15 ml de cloreto de hidrogênio etéreo em (2M).

Procedimento.

2-Bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-ona (2).

Uma solução de 4-metilbenzaldeído(1) (35 mmol, 4,20 g) em THF (20 ml) foi adicionada lentamente a uma mistura de brometo de etil magnésio (3M em éter dietílico, 20 ml, 60 mmol, 8 g) e THF (20 ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura foi deixada em agitação durante a noite em temperatura ambiente. O excesso de reagente de Grignard foi decomposto pela adição cautelosa de água, e a mistura foi evaporada até secar sob vácuo. O resíduo foi dividido entre ácido clorídrico aquoso (HCl) 2M (7,3%) e diclorometano (DCM). A secagem (MgSO4) e a remoção do solvente resultaram em um óleo incolor, que foi dissolvido em diclorometano (100 ml).

Esse óleo foi adicionado ao clorocromato de piridínio em gel de sílica (34 g, 33% PCC). A mistura foi deixada em agitação durante a noite em temperatura ambiente e o solvente foi removido para produzir um óleo quase incolor ao qual foi adicionado ácido bromídrico aquoso concentrado (48% em peso, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g).

A mistura foi resfriada em um banho de gelo (0 °C) e, com agitação vigorosa, foi adicionado peróxido de hidrogênio (30 wt.%, 7,25 ml, 64 mmol) durante 20 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até a temperatura ambiente, deixou-se agitar durante a noite e trabalhou-se por extração em diclorometano, secagem (MgSO4) e evaporação para obter um óleo amarelo: 2-bromo-1-(4-metilfenil) propan-1-ona(2), 84% de rendimento de 4-metilbenzaldeído(1). Esses produtos foram usados sem purificação adicional.

4-MMC(3).
Uma mistura de metilamina etanólica (8M, 1,34 ml, 10 mmol) e acetonitrila (1,5 ml) foi adicionada a uma solução de 2-Bromo-1-(4-metilfenil)propan-1-ona(2) (5 mmol, 1,14 g) em acetonitrila (2 ml). Após agitação por 30 minutos em temperatura ambiente, a mistura foi adicionada ao éter dietílico (50 ml) e filtrada.

O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de flash (metanol:diclorometano, 1:9) e o produto foi convertido ao sal cloridrato com cloreto de hidrogênio etéreo em (2M) para obter o produto como pó branco: cloridrato de 2-(metilamino)-1-(4-metilfenil) propan-1-ona(3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 °C