O alfa-pirrolidinopentiofenônio (α-PVP, alfa-PVP, flakka, speed, fk, F, crystal love, gravel, pure NRG, vanilla sky, snow Blow) é um psicoestimulante sintético altamente ativo, classificado como uma actinona. Apresenta-se como uma substância química de desmetilpirrovaleron, que é fundamentalmente próxima de um alcaloide catha edulis. O α-PVP é um dos psicoestimulantes mais potentes, várias vezes mais potente em termos de efeitos clínicos em doses equivalentes e na gravidade dos efeitos colaterais em comparação com qualquer outra substância psicoativa de sua classe. O nome da substância que utiliza a classificação química é - (RS)-1-Fenil-2-(1-pirrolidinil)-1-pentanona. A substância tem uma fórmula molecular C15H21NO e, na maioria das vezes, é apresentada na forma de sal de cloridrato, um cristal incolor que derrete a uma temperatura de 162-173 graus Celsius. Como regra geral, a substância no mercado pode ter qualquer tipo, cor e consistência. Assim, no mercado, você pode ver essa substância na forma de um cristal de cor branca (turva), bege, azul, verde, vermelha, creme, na forma de farinha. A substância é moderadamente bem solúvel em água e em outros solventes orgânicos (por exemplo, metanol, etanol). A substância tem uma alta lipofilicidade (devido à substituição do grupo amino por um anel de pirrolidina), que é um dos critérios para aumentar a permeabilidade através da barreira hematoencefálica.
Farmacocinética.
São descritos vários metabólitos do α-PVP. O metabolismo começa com a hidroxilação da cadeia lateral, os anéis de pirrolidina e benzeno, a redução do grupo cetona, a oxidação da cadeia alquil e a oxidação do ciclo da pirrolidina para a lactama correspondente, a abertura e a decomposição do anel de pirrolidina para a amina primária. Em ratos, ele se transforma em uma amina primária devido à destruição do anel de pirrolidina, enquanto que em humanos essa via inclui adicionalmente a restauração do grupo cetona para a hidroxilação do α - PVP. A redução e a hidroxilação do α-PVP também são acompanhadas pela formação de N-(1-hidroxi-1-fenilpentan-2-il)pirrolidina-2-ol, que não é detectada durante os estudos in vivo. Além disso, o α-PVP sofre hidroxilação do átomo de carbono da penúltima cadeia lateral para formar 4-hidroxi-α-PVP com sua subsequente hidroxilação do anel de pirrolidina, oxidação e abertura do anel com oxidação adicional. A distribuição do α-PVP e de seus metabólitos ocorre em quase todos os órgãos em diferentes concentrações; no entanto, não há dados sobre sua distribuição no tecido adiposo, embora seja um composto relativamente lipofílico. A concentração de α-PVP no sangue varia de quantidades residuais a 6,2 microgramas/ml (uma concentração letal).
O volume de distribuição é de cerca de 1,4-1,8 l/kg, a maior biodisponibilidade com a administração por inalação é de 85-90%, cerca de 60% da α-PVP é ligada à proteína plasmática. No sangue, a concentração letal para uma pessoa é de 920 ng/ml. Os metabólitos do α-PVP não permanecem no cabelo por muito tempo, o que é uma ferramenta útil para diagnósticos forenses. A dose letal de α-PVP com administração oral, de acordo com várias fontes, varia de 240 a 280 mg/kg, com administração intravenosa - 70-120 mg/kg. As enzimas do citocromo p450 que afetam predominantemente o metabolismo do α-PVP são CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. A constante de dissociação é 17,90664. A meia-vida de eliminação do α-PVP é de aproximadamente 4,33 horas. No entanto, de acordo com alguns autores, em estudos com seres humanos, a meia-vida para o segundo período de meia-vida após a injeção foi de cerca de 40 horas. No cérebro, a concentração após a distribuição inicial é várias vezes maior do que no plasma.
Farmacodinâmica.
A α-PVP, como a maioria dos psicoestimulantes, é um potente inibidor da captação de catecolaminas devido à inibição do DAT e do NAT, enquanto, ao mesmo tempo, é um inibidor fraco do transportador de serotonina. Parcialmente e indiretamente, o α-PVP tem a propriedade de ativar os receptores D1 e D2. O IC50 do α-PVP varia na faixa de 12,8 a 205 nM para DAT, 4,2-20 nM para NET e 10-30 nM para SERT. O aumento predominante na concentração extracelular de dopamina ocorre no estriado, em comparação com outras partes do cérebro. Há conclusões estatisticamente significativas comprovadas de que as pirrovaleronas têm miotoxicidade direta, que é causada por um aumento nas concentrações de ânions radicais de superóxido e uma diminuição na respiração celular normal adaptada que interrompe a integridade da membrana celular dos mioblastos. Quanto aos enantiômeros de α-PVP, no racemato, o enantiômero do lado esquerdo é mais eficaz (dezenas de vezes) do que sua forma simétrica do lado direito. No contexto da pesquisa sobre a atividade do α-PVP no receptor de traço amino-ligado do tipo 1, foi revelado que a substância tem atividade mínima nessa classe de proteína, portanto, podemos dizer que o pirrovaleron é um agonista incompleto do TAAR1, mas o efeito no transportador vesicular de monoaminas do tipo 2 é bastante forte, em comparação, por exemplo, com as anfetaminas.
Sinais e sintomas relacionados à administração de a-PVP:
Insônia (pode durar vários dias), ansiedade, convulsões, ataques, mioclonia, midríase, disartria, nistagmo, tontura, síncope, dor de cabeça, vertigem, perda de consciência, déficits cognitivos, confusão, perda de memória.
Psicomotor.
Agitação, automutilação, comportamento combativo, agressivo e bizarro, desorientação, delírio excitado, irritabilidade, fadiga, inquietação, tremor, alucinações, espasmos musculares, paranoia, psicose, disforia, delírios.
Sistema cardiovascular
Hipertensão, taquicardia, diaforese, toracalgia, parada cardíaca e disritmias, infarto cerebral, elevação de ST.
Sistema respiratório.
Dispneia e edema pulmonar.
Gastrointestinal
Náusea, vômito
Hematológicas.
Leucocitose, coagulação intravascular disseminada.
Efeitos diversos.
Ataques de pânico, queimaduras por irritação (se vaporizada), ideação suicida, desejo, percepções distorcidas, bruxismo, supressão da motivação, anorexia, rabdomiólise, hipertermia, insuficiência renal e hepática aguda, desidratação, diaforese, insuficiência de múltiplos órgãos.
Contraindicações e precauções.
Idosos, hipovolêmicos, hipotensos e pacientes com função cardíaca prejudicada.
Resultados de química clínica.
Aumento de creatina, creatina quinase, creatinina, mioglobina, AST, ALT, procalcitonina, PT-INR, troponina I, hiponatremia, hipocalemia, hipoglicemia, alcalose respiratória, acidose metabólica.
O efeito da estimulação durante o uso de α-PVP é supostamente um dos mais potentes entre os psicoestimulantes mais ou menos disponíveis no mundo. É caracterizado por movimentos repetitivos estereotipados, agitação e até movimentos descontrolados. A "euforia corporal" é um dos efeitos predominantes nas primeiras dezenas de minutos após o uso, e geralmente é duradouro. O distúrbio do ritmo cardíaco que ocorre durante o uso pode persistir por 15 a 30 horas após o uso, extra-sístoles únicas ou fibrilação atrial transitória podem ser registradas durante estudos de ECG. A diminuição do apetite, a "visão vibratória", a "síndrome das pernas inquietas" e o bruxismo, assim como durante o uso de outros psicoestimulantes, são transitórios e não são efeitos acompanhantes regulares do uso do α-PVP.Farmacocinética.
São descritos vários metabólitos do α-PVP. O metabolismo começa com a hidroxilação da cadeia lateral, os anéis de pirrolidina e benzeno, a redução do grupo cetona, a oxidação da cadeia alquil e a oxidação do ciclo da pirrolidina para a lactama correspondente, a abertura e a decomposição do anel de pirrolidina para a amina primária. Em ratos, ele se transforma em uma amina primária devido à destruição do anel de pirrolidina, enquanto que em humanos essa via inclui adicionalmente a restauração do grupo cetona para a hidroxilação do α - PVP. A redução e a hidroxilação do α-PVP também são acompanhadas pela formação de N-(1-hidroxi-1-fenilpentan-2-il)pirrolidina-2-ol, que não é detectada durante os estudos in vivo. Além disso, o α-PVP sofre hidroxilação do átomo de carbono da penúltima cadeia lateral para formar 4-hidroxi-α-PVP com sua subsequente hidroxilação do anel de pirrolidina, oxidação e abertura do anel com oxidação adicional. A distribuição do α-PVP e de seus metabólitos ocorre em quase todos os órgãos em diferentes concentrações; no entanto, não há dados sobre sua distribuição no tecido adiposo, embora seja um composto relativamente lipofílico. A concentração de α-PVP no sangue varia de quantidades residuais a 6,2 microgramas/ml (uma concentração letal).
O volume de distribuição é de cerca de 1,4-1,8 l/kg, a maior biodisponibilidade com a administração por inalação é de 85-90%, cerca de 60% da α-PVP é ligada à proteína plasmática. No sangue, a concentração letal para uma pessoa é de 920 ng/ml. Os metabólitos do α-PVP não permanecem no cabelo por muito tempo, o que é uma ferramenta útil para diagnósticos forenses. A dose letal de α-PVP com administração oral, de acordo com várias fontes, varia de 240 a 280 mg/kg, com administração intravenosa - 70-120 mg/kg. As enzimas do citocromo p450 que afetam predominantemente o metabolismo do α-PVP são CYP2D6, CYP2C19, CYP1A244. A constante de dissociação é 17,90664. A meia-vida de eliminação do α-PVP é de aproximadamente 4,33 horas. No entanto, de acordo com alguns autores, em estudos com seres humanos, a meia-vida para o segundo período de meia-vida após a injeção foi de cerca de 40 horas. No cérebro, a concentração após a distribuição inicial é várias vezes maior do que no plasma.
Farmacodinâmica.
A α-PVP, como a maioria dos psicoestimulantes, é um potente inibidor da captação de catecolaminas devido à inibição do DAT e do NAT, enquanto, ao mesmo tempo, é um inibidor fraco do transportador de serotonina. Parcialmente e indiretamente, o α-PVP tem a propriedade de ativar os receptores D1 e D2. O IC50 do α-PVP varia na faixa de 12,8 a 205 nM para DAT, 4,2-20 nM para NET e 10-30 nM para SERT. O aumento predominante na concentração extracelular de dopamina ocorre no estriado, em comparação com outras partes do cérebro. Há conclusões estatisticamente significativas comprovadas de que as pirrovaleronas têm miotoxicidade direta, que é causada por um aumento nas concentrações de ânions radicais de superóxido e uma diminuição na respiração celular normal adaptada que interrompe a integridade da membrana celular dos mioblastos. Quanto aos enantiômeros de α-PVP, no racemato, o enantiômero do lado esquerdo é mais eficaz (dezenas de vezes) do que sua forma simétrica do lado direito. No contexto da pesquisa sobre a atividade do α-PVP no receptor de traço amino-ligado do tipo 1, foi revelado que a substância tem atividade mínima nessa classe de proteína, portanto, podemos dizer que o pirrovaleron é um agonista incompleto do TAAR1, mas o efeito no transportador vesicular de monoaminas do tipo 2 é bastante forte, em comparação, por exemplo, com as anfetaminas.
Sinais e sintomas relacionados à administração de a-PVP:
Insônia (pode durar vários dias), ansiedade, convulsões, ataques, mioclonia, midríase, disartria, nistagmo, tontura, síncope, dor de cabeça, vertigem, perda de consciência, déficits cognitivos, confusão, perda de memória.
Psicomotor.
Agitação, automutilação, comportamento combativo, agressivo e bizarro, desorientação, delírio excitado, irritabilidade, fadiga, inquietação, tremor, alucinações, espasmos musculares, paranoia, psicose, disforia, delírios.
Sistema cardiovascular
Hipertensão, taquicardia, diaforese, toracalgia, parada cardíaca e disritmias, infarto cerebral, elevação de ST.
Sistema respiratório.
Dispneia e edema pulmonar.
Gastrointestinal
Náusea, vômito
Hematológicas.
Leucocitose, coagulação intravascular disseminada.
Efeitos diversos.
Ataques de pânico, queimaduras por irritação (se vaporizada), ideação suicida, desejo, percepções distorcidas, bruxismo, supressão da motivação, anorexia, rabdomiólise, hipertermia, insuficiência renal e hepática aguda, desidratação, diaforese, insuficiência de múltiplos órgãos.
Contraindicações e precauções.
Idosos, hipovolêmicos, hipotensos e pacientes com função cardíaca prejudicada.
Resultados de química clínica.
Aumento de creatina, creatina quinase, creatinina, mioglobina, AST, ALT, procalcitonina, PT-INR, troponina I, hiponatremia, hipocalemia, hipoglicemia, alcalose respiratória, acidose metabólica.
Além disso, os efeitos incluem várias ilusões, que são especialmente pronunciadas durante o pico de ação da substância. Assim, 10 a 20 minutos após a injeção intravenosa de α-PVP, "Interpretação errônea de informações periféricas" e "Cenários e enredos", "Alucinações e distorções auditivas", diminuição da acuidade visual com espasmo de acomodação podem estar presentes durante a viagem e causar ansiedade. São descritos casos de perda completa da visão, que muitas vezes se correlacionam com um derrame no contexto de overdose de psicoestimulantes.
Em 2019, os estudos da Newoki identificaram e comprovaram depressão cognitiva, síndrome da fadiga crônica, distúrbio do ciclo sono-vigília, distúrbio de ansiedade, uma diminuição acentuada da atividade motivacional; esses distúrbios podem persistir por um ano após a privação de α-PVP e exigem correção por psicoterapeuta e tratamento farmacológico. Com a abordagem clínica, a ansiedade e a paranoia estão entre os fatores preditivos da identificação do uso de α-PVP. Estudos retrógrados revelaram uma correlação direta entre a ocorrência de paranoia e o uso de perrovaleron.
Os estudos de Valen e Karila comprovam o fato de danos diretos e indiretos aos elementos do sistema nervoso central e à neurotoxicidade. Danos cerebrais orgânicos e irreversíveis podem ocorrer após um ano de uso sistemático de α-PVP quando usado não menos que duas vezes por semana. As consequências a longo prazo são desconhecidas, mas estudos in vivo de curto prazo revelaram uma diminuição acentuada das "conexões neurais" com predominância de amiloide em algumas partes do cérebro e diminuição das habilidades cognitivas de acordo com os resultados dos testes. As alterações no sistema cardiovascular aparecem após 2 meses de uso sistemático com predominância de espasmo constante e disfunção dos vasos do leito microcirculatório, que se manifesta clinicamente como "sensações de membros frios", desconforto periódico na área do peito, "formigamento" nas extremidades. O substrato morfológico das alterações é a predominância de zonas de hipertrofia concêntrica funcional, zonas de isquemia miocárdica, espessamento das paredes das válvulas cardíacas, o aparecimento de vegetação nelas, todos esses são resultados dos efeitos pró-inflamatórios do pirrovaleron. O sintoma patognomônico mais crítico da overdose de α-PVP é a psicose estimulante, que ocorre com frequência bastante alta em comparação com outros psicoestimulantes. Ela é caracterizada principalmente pela completa desorientação no espaço e no tempo, agressão frequentemente desmotivada, ações precipitadas, até automutilação e ataques a outras pessoas (estado afetivo absoluto). Nesses casos, o tratamento é realizado exclusivamente com antipsicóticos fortes, com monitoramento obrigatório do paciente durante o dia em um hospital.
Métodos de uso e doses.
O α-PVP é frequentemente usado com a ajuda de "papel alumínio", quando uma substância em suspensão é derramada sobre o papel alumínio e submetida a um tratamento de alta temperatura até se transformar em "sedimento líquido". Em seguida, o vapor é inalado por meio de tubos de vidro ou das chamadas "lâmpadas". Nesse caso, o efeito ocorre instantaneamente e é caracterizado como pronunciado, mas não duradouro. O pico ocorre após 20 a 40 minutos, com um breve platô e o início dos efeitos posteriores. O método menos perigoso é fumar por meio de tubos de vidro, que devem ser mantidos, limpos e tratados regularmente com soluções. A dose leve com essa administração é de 0,02 a 0,08 mg/kg, a dose média é de cerca de 0,21 mg/kg e as doses altas são de 0,30 mg/kg ou mais.
O método de administração mais comum entre os usuários crônicos é a injeção intravenosa. A euforia é a mais potente e rápida de todos os métodos, mas o efeito dura menos e parece ser necessário aplicar injeções com frequência cada vez maior. É por isso que o uso intravenoso é o caminho mais rápido para a dependência. Além disso, o perigo do uso está no fato de o produto ser diluído com componentes desconhecidos dos fornecedores de rua. Esses componentes entram diretamente na corrente sanguínea, passando pelo filtro do fígado. Pouca experiência com o uso intravenoso, violação das regras de higiene, perfuração de uma veia, subprodutos da síntese e aditivos - esses são aspectos que precisam ser considerados. A dose média com esse método é de 0,05-0,1 mg/kg, às vezes com intoxicação crônica por pirrovaleron e doses de uso prolongado podem variar de 0,2-0,8 mg/kg.
A administração intranasal é clássica, mas não é o método de escolha, e implica as complicações consequentes padrão e fenômenos indesejáveis na forma de danos crônicos à membrana mucosa, rinite crônica, rinossinusite, possível sinusite e a chance de perfuração das paredes das passagens nasais. A dose média com administração intranasal é de 0,15-0,25 mg/kg.
É uma ocorrência muito rara quando o α-PVP é usado por via oral, diluído em água ou tomado em cápsulas de gelatina pelo método da "bomba". Esse método tem a menor biodisponibilidade, o efeito mínimo. As doses médias, via de regra, ficam em torno de 0,8-1,4mg/kg, o que anula o sentido do ato de usar essa forma.
Complicações associadas ao uso de cocaína.
Os sintomas mais comuns de overdose são os seguintes:
1. Dor de cabeça intensa (localizada ou não localizada, geralmente pulsante) que ocorre de 10 a 30 minutos após o uso e dura mais de meia hora, geralmente acompanhada de náusea e vômito.
2. Dor no esterno, desconforto no hipocôndrio esquerdo, área do tórax à esquerda, irradiação da dor para a esquerda, no membro superior esquerdo, clavícula esquerda, diminuição da sensação superficial nas partes esquerdas.
3. Ataques de pânico, psicose, ansiedade, despersonalização/desrealização.
4. Aumento da frequência de pulso de mais de 110 por minuto, aumento da pressão arterial de mais de 140/95 mmHg.
5. Aumento da temperatura corporal de mais de 37,5 °C e hipertermia que dure mais de uma hora após o uso.
6. Tremor fino, convulsões, comprometimento da consciência até o coma.
7. Síndrome coronariana aguda.
8. Morte cardíaca súbita.
9. Síndrome da serotonina.
Primeiros socorros em caso de overdose
Indicações para ir ao hospital ou chamar uma ambulância: consciência prejudicada ou ausente, fala prejudicada, atividade motora, falta de orientação no espaço e no tempo, dor intensa atrás do esterno que dure mais de meia hora, aumento da temperatura corporal de mais de 38ºC ou hipertermia que dure mais de meia hora, aumento da pressão arterial de mais de 180/110 mmHg sem efeito da terapia hipotensiva.
1. O tratamento de pacientes com pressão arterial superior a 140/95 mm Hg inclui um comprimido de betabloqueador sem atividade simpaticomimética intrínseca, um comprimido de inibidor da ECA e, após 30 minutos, um comprimido de tranquilizante (0,25 mg de alprazolam).
2. Em pacientes com ansiedade intensa, ataque de pânico, psicose: um comprimido de um tranquilizante e um comprimido de um neuroléptico com efeito sedativo, ajuda psicológica, psicoterapia de emergência.
3. Em pacientes com dor no esterno, desconforto no peito: um comprimido de bloqueadores lentos dos canais de cálcio da terceira geração, reduzindo reflexivamente a frequência cardíaca, um comprimido de um inibidor da ECA da terceira geração OU um comprimido de um agonista dos efeitos da imidazolina OU um comprimido; se a síndrome da dor não se tornar menos intensa em 20 minutos, recomenda-se ir ao hospital.
4. Quando houver um aumento na temperatura corporal não superior a 37,5 °C, recomenda-se a observação dinâmica por meia hora. Não é necessário tratamento farmacológico. Se a hipertermia persistir por mais de meia hora (na ausência de causas externas), recomenda-se ir ao hospital.
5. Em pacientes com dores de cabeça intensas, recomenda-se o uso de antiespasmódicos em combinação com remédios fitoterápicos sedativos ou tranquilizantes em doses baixas. Se a cefaleia estiver associada a vômitos, recomenda-se uma injeção intramuscular de metoclopramida 2,0 ml. A náusea isolada e a dispepsia funcional não requerem tratamento farmacológico.
6. Para tremores, convulsões moderadas ou agitação psicomotora leve, recomenda-se o uso de tranquilizantes. É altamente recomendável não usar neurolépticos nesses casos.
Métodos para reduzir os danos causados pelo uso de α-PVP.
Ao injetar, certifique-se de usar apenas seringas descartáveis e materiais esterilizados. Trate suas mãos e o local da injeção com uma solução antisséptica três vezes. Após a injeção, não se esqueça de repetir o tratamento. Se a solução ultrapassar a veia, é necessário aplicar uma compressa semialcoólica (solução de 30% de álcool e 70% de cloreto de sódio em uma concentração de 0,9%) por 1 hora e, em seguida, aplicar uma camada de 2 mm de creme contendo heparina por 12 horas.
Após o uso, é aconselhável monitorar a pressão arterial, o pulso e a temperatura corporal a cada hora. É absolutamente necessário restaurar o equilíbrio hidroeletrolítico. Para esse fim, é usada água com cloreto-bicarbonato de sódio em um volume de cerca de três litros em 24 horas. Se for impossível esvaziar a bexiga, recomenda-se tomar um banho quente e beber um agente antiespasmódico. Para fins preventivos, 24 horas antes do uso, é necessário começar a tomar um curso de inibidores da bomba de prótons, preparações de magnésio (de preferência a combinação de asparaginato e orotato), ácido ascórbico na dose de 500 mg por dia e continuar tomando esses medicamentos por pelo menos 5 dias após o uso.
O uso intranasal está sempre associado a danos às membranas mucosas. Para reduzir os riscos de desenvolver consequências, é necessário lavar o nariz com uma solução salina levemente saturada a cada 30 minutos para fins preventivos, realizar exercícios respiratórios com atos de expiração forçada, usar preparações à base de ervas que incluam componentes como genciana amarela, prímula, acetosa, azeda, sabugueiro preto, verbena officinalis.
O risco de desenvolvimento da síndrome da serotonina com o uso de α-PVP é incrivelmente alto em comparação com outros psicoestimulantes devido à especificidade de sua ação e à maneira especial de passar pela barreira hematoencefálica. A maior probabilidade de sua manifestação é dentro de 12 horas após o uso do pirrovaleron. Como regra geral, no caso de um curso leve da síndrome da serotonina, os sedativos do grupo dos benzodiazepínicos e os b-bloqueadores são eficazes.
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