Sobre o maior fornecedor legal de opioides

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Nas terras altas da Tasmânia, cerca de 250 milhas ao sul do continente australiano, estreitos caminhos pavimentados serpenteiam em uma faixa fina por um amplo vale de rio delimitado por remotos penhascos de montanhas. Os caminhos de duas pistas se dividem em pastos gramados, passando por árvores nuas, parecidas com esqueletos, branqueadas pelo sol e pela seca. Ao longo do caminho, pequenas placas estão penduradas nas cercas: "Cuidado! Área proibida".

Poucos imaginariam que essas áreas perdidas representam os elos iniciais da cadeia global de fornecimento de opioides, o ponto de partida para um dos maiores mercados farmacológicos do mundo.

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Conheci um fazendeiro chamado Will Bignell em Botwell, o vilarejo onde caminhões carregados de ovelhas ficam parados do lado de fora do posto de gasolina. Bignell, um homem na casa dos trinta anos, com cabelos desgrenhados e olhos verdes brilhantes, era uma espécie de fazendeiro desavisado. Ele deixou a fazenda da família em meio a uma seca prolongada, mudou-se para Hobart, a capital da Tasmânia, e constituiu família lá.

Em 2009, Bignell começou a fazer viagens de uma hora para sua fazenda. Em vez de criar gado como um fazendeiro decente, Beignell arou seus pastos e plantou sua primeira safra de papoulas de ópio, uma variedade especial projetada especificamente para produtos farmacêuticos.

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Bignell tinha um contrato para cultivar essas variedades especiais de papoula com a Tasmanian Alkaloids (uma empresa farmacêutica sediada na Austrália) que, até ser vendida em 2016, era o único projeto de pesquisa agrícola no vasto império farmacêutico da Johnson & Johnson.

Durante algum tempo, a Tasmanian Alkaloids ofereceu dezenas de milhares de dólares aos agricultores. Os produtores também relataram ter recebido apoio de gigantes como a Mercedes-Benz e a BMW para produzir variedades de papoula medicinal com os maiores rendimentos. Bignell começou a perceber como os possíveis lucros de longo prazo desse tipo de investimento estavam atraindo jovens profissionais da Austrália continental de volta à ilha.

Se fossem apenas os malditos merinos (uma raça especial de ovelhas australianas) e o fino velo, duvido muito que eles voltassem para a ilha. De acordo com Bignell, ao trabalhar com papoulas, os fazendeiros poderiam facilmente sustentar toda a família. "Você finalmente recebe um maldito pagamento em dinheiro; esse é o sonho de todo fazendeiro", diz ele.

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Após a colheita, as plantas secas de papoula são processadas em um extrato bruto, e essa chamada "matéria-prima narcótica" é transportada para as fábricas de produção. Os compostos ativos encontrados na papoula, conhecidos como "alcaloides do ópio", são transformados em ingredientes farmacêuticos, que se tornam analgésicos prescritos para aliviar a dor.

Os fabricantes usam a mesma matéria-prima para sintetizar compostos que podem ser usados para reverter a overdose de opioides e tratar a dependência, como a naloxona e a buprenorfina.

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A Tasmânia tornou-se discretamente o principal fornecedor mundial de opioides perfeitamente legais, pelo menos inicialmente, graças a um avanço no cultivo de plantas. Em 1994, os químicos modificaram a papoula do ópio para produzir maiores rendimentos de tebaína (paramorfina), o precursor químico da oxicodona. Mais importante ainda, essa modificação permitiu que os produtores dos Estados Unidos evitassem uma restrição regulatória de longa data.

O historiador William B. McAllister, autor de "The Drug Trade in the Twentieth Century" (O comércio de drogas no século XX), sugere que a tebaína pode ser um exemplo de "empreendedorismo regulatório", com as empresas farmacêuticas tentando encontrar maneiras de contornar os controles internacionais de drogas para ganhar participação no mercado. A "Tasmanian Alkaloids", seguida por outras empresas, conseguiu enviar a tebaína discretamente, apesar dos acordos formais, porque as regras da Drug Enforcement Administration regulamentavam as importações de morfina, mas em 2000 a tebaína ainda não estava claramente coberta. Esse regime de controle de drogas mostrou-se essencial para o crescimento explosivo da produção de opioides e seu excesso de oferta no mercado nos últimos 25 anos.

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A Janssen Pharmaceuticals, Inc. disse em um comunicado que a Johnson & Johnson possuía anteriormente duas subsidiárias, a Noramco, Inc. e a Tasmanian Alkaloids, que estavam envolvidas na produção dos ingredientes ativos contidos nos analgésicos opióides. Representantes da Janssen Pharmaceuticals afirmam que esse processo de fabricação é estritamente regulamentado e monitorado pela DEA (Drug Enforcement Administration - Administração de Repressão às Drogas dos EUA) e pelas autoridades mundiais.

Eles aplicam os regulamentos e estabelecem cotas de distribuição com base em sua avaliação da necessidade de medicamentos contendo essas substâncias, e as empresas sempre cumpriram esses regulamentos. Em uma declaração, a Janssen Pharmaceuticals acrescenta: "Não somos mais proprietários dessas subsidiárias e não promovemos nenhum medicamento opioide para dor nos Estados Unidos".

Como a política global de drogas tem se concentrado principalmente em métodos para influenciar o mercado ilícito, como campanhas para erradicar as papoulas e punir as pessoas que produzem drogas ilícitas, o lado legislativo dessa produção recebe uma atenção desproporcionalmente escassa.

Kathleen J. Friedl, em "The Drug Wars in America, 1940-1973", escreve: "Uma das melhores maneiras de disciplinar o mercado ilegal é regular o mercado legal", ou seja, implementar uma política de dissuasão que consista em aumentar a supervisão de médicos e farmacêuticos e incluir sanções criminais para violações do tráfico de opiáceos.

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Os órgãos reguladores internacionais e a DEA perceberam que os fornecedores da Tasmânia estavam burlando as regras originais, mas, em vez de fechar a brecha na lei de fornecimento, a DEA fez o que os lobistas farmacêuticos pediram e deixou a "saída" para a oxicodona aberta.

Em 2011, a Johnson & Johnson declarou em um relatório para o Therapeutic Goods Control Australia que as papoulas com alto teor de tebaína dos alcaloides da Tasmânia fornecem 80% do mercado global de matéria-prima de oxicodona e contribuem para a primeira onda da crise de overdose. A oxicodona produzida a partir da tebaína cultivada na Tasmânia é vendida pela Purdue Pharma como o produto de marca OxyContin.

Atualmente, alguns especialistas em controle de drogas argumentam que o aumento da fiscalização e da segurança, combinado com os esforços para reduzir as prescrições de analgésicos opioides e evitar o desvio de produtos farmacêuticos legais, está fazendo com que muitas pessoas que usam opioides busquem mudanças no mercado. Especialistas da Universidade da Califórnia, em São Francisco, como Dan Ciccarone, alertam que, sem um aumento proporcional no número de drogas e medicamentos para corresponder aos dados reais sobre o número de pacientes que usam tais drogas, essa abordagem fará com que as pessoas que usam opioides recorram a produtos caseiros, como o fentanil e outras substâncias sintéticas.

Stefano Berterame, da secretaria do Conselho Internacional de Controle de Narcóticos, que acompanha a oferta e a demanda no mercado de drogas, diz que a política dos EUA em relação aos opioides permitiu a prescrição desses medicamentos, o que nem sempre foi racional.

Mas o INCB exige que os governos envolvidos estabeleçam suas próprias estimativas nacionais e tradicionalmente confiam nas autoridades dos EUA para acabar com as cotas de produção estabelecidas pela DEA.
"Nos EUA, Eles têm um bom entendimento das necessidades nacionais" ,diz Stefano, e não estamos em posição de contestar as estimativas feitas pelos EUA.

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Como a Tasmânia frustrou a regulamentação legal e virou a economia de opioides de cabeça para baixo
O aumento da Tasmânia no mercado global de opioides é frequentemente atribuído à localização da ilha: sua distância, população pequena e terra arável limitada, de acordo com um relatório do Comitê de Relações Exteriores da Câmara dos EUA de 1989, reforça a segurança e impõe limites naturais à expansão do cultivo de ópio. Mas Brian Hartnett, ex-diretor da Tasmanian Alkaloids, diz que a verdadeira razão pela qual as papoulas cultivadas para produção farmacêutica começaram a crescer nos antípodas foi devido às ações americanas.

realmente um reflexo da política do governo dos EUA", diz Hartnett. Os agricultores americanos podiam cultivar papoula de ópio, mas, de acordo com a Convenção Única das Nações Unidas sobre Entorpecentes de 1961 e os tratados internacionais de controle de drogas subsequentes, os EUA concordaram em continuar sua política de terceirizar o cultivo de papoula principalmente para os chamados "fornecedores tradicionais", originalmente identificados como Índia, Turquia, Iugoslávia, Afeganistão, Birmânia, Bulgária, Irã, Paquistão, Vietnã e URSS.

No final da década de 1970, quando os funcionários do governo da Tasmânia estavam incentivando os agricultores a passar de pequenas parcelas experimentais próprias para a chamada produção de "grandes áreas", a Austrália, por não estar na lista de fornecedores tradicionais, criou um excedente de matéria-prima de drogas que estava, como a Comissão de Narcóticos da ONU determinou posteriormente em um relatório de 1989, "além das necessidades legítimas do mundo".
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Se os fabricantes de drogas dos EUA dessem preferência aos fornecedores da Tasmânia, isso prejudicaria as obrigações do tratado dos EUA e, portanto, em 1981, os formuladores de políticas implementaram o que um executivo de alcaloides da Tasmânia chamou de "infame regra 80/20".

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A regra 80/20 exige que os produtores dos EUA importem 80% de todos os medicamentos da Índia e da Turquia, dando a esses monopólios estatais livre acesso ao mercado. Essa regra tem, de fato, objetivos mais significativos de política externa. Ela exclui outras regiões tradicionais de cultivo de papoula, como o Afeganistão, do mercado legítimo por não conseguirem reduzir a produção de drogas ilícitas. Além disso, a regra funciona como uma restrição, deixando apenas 20% do mercado dos EUA aberto a sete corporações transnacionais que exportam matérias-primas para a indústria, na Austrália, Hungria, Polônia, França e, até 2008, na antiga Iugoslávia (que, desde então, foi substituída pela Espanha), até o surgimento da Tasmânia com suas plantações de tebaína.

Como a morfina é bastante difícil e relativamente barata de ser convertida em uma classe de medicamentos que inclui a oxicodona, a regra 80/20 limitou efetivamente a produção de tebaína, o que, por sua vez, limitou a produção desses chamados analgésicos farmacêuticos semissintéticos.
Então, em 1994, um pesquisador de alcaloides da Tasmânia chamado Tony Fist estudou milhares de sementes de papoula colocando-as em uma solução química e descobriu uma planta de papoula mutante que ele chamou de "Norman" (um jogo de palavras com "Norman" - no morphine - "sem morfina").
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"Na verdade, foi um pouco de sorte", diz Fist. A papoula mutante produziu tebaína em vez de morfina e, de acordo com Fist, reduziu em mais da metade o custo de produção da oxicodona. Os agricultores plantaram a primeira safra comercial de papoulas Norman em 1997, enquanto a Purdue Pharma estava aumentando agressivamente a produção do OxyContin, seu medicamento patenteado à base de oxicodona.

"Se eles não obtivessem a tebaína", diz Fist, "não conseguiriam atender à demanda por oxicodona". As exportações de opiáceos não foram cortadas, de acordo com as autoridades da Tasmânia. A tebaína contornou a regra 80/20 e, como disse um funcionário do governo à ABC Radio Australia, "não há dúvida de que a demanda por tebaína aumentará, e os americanos, em particular, aceitarão tudo o que pudermos produzir".

Foi exatamente isso que aconteceu: Entre 1993 e 2015, a produção total anual (de acordo com a DEA, a quantidade total de opioides produzidos) triplicou. Willem Scholten, consultor de políticas de controle de drogas em Lopika, na Holanda, estima que o consumo dos sete analgésicos opioides fortes do Cronograma II comumente prescritos, expresso em unidades de miligramas de morfina, aumentou sete vezes. Somente a cota de oxicodona aumentou de 3,5 toneladas por ano para mais de 150 toneladas. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, a dose média por pessoa quase triplicou entre 1999 e 2015.

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As causas básicas do vício são complexas, e há também muitos fatores sociais. Alguns especialistas em dependência sugerem que o uso de drogas pode ser uma forma de escapar de traumas físicos e psicológicos, do desespero e da desigualdade. Os pacientes que recebem prescrição de opioides por longos períodos e em altas doses correm o risco de desenvolver dependência física.

Mudanças drásticas na oferta levaram ao uso ilegal de drogas farmacêuticas como oxicodona, oximorfona e outros analgésicos. Elas se tornaram as drogas preferidas em muitos estratos sociais.

Em 2001, o OxyContin ganhou a reputação de "heroína para caipiras". Em 2017, a empresa farmacêutica Mallinckrodt concordou em pagar US$ 35 milhões para resolver uma ação judicial do Departamento de Justiça, cujos representantes alegaram que a Mallinckrodt não cumpriu suas obrigações de detectar e notificar a DEA sobre pedidos suspeitos de grandes quantidades de OxyContin genérico. A Mallinckrodt nega as alegações.

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Em 1999, um funcionário do estado da Tasmânia disse em uma entrevista que os órgãos reguladores federais dos EUA haviam considerado a possibilidade de fechar a brecha e estender o limite de 20% para reduzir as importações de tebaína da Austrália.

"A DEA pesquisou a mudança da regra 80/20", diz Christina A. Sunnerud, consultora científica da DEA, e enviou um aviso às empresas, mas depois decidimos deixar para lá. Juntamente com mudanças que levaram décadas ou mais para serem adotadas, como a remoção de barreiras comerciais e a liberalização do controle da dor, a DEA, sob pressão das empresas farmacêuticas, abandonou uma ferramenta tradicional de regulamentação de opioides.

"Essa decisão vai contra o próprio princípio, a própria ideia de regulamentação de drogas ", diz Friedl, um historiador antidrogas dos Estados Unidos. "Para a DEA, tomar essa decisão não faz absolutamente nenhum sentido aos meus olhos" , acrescenta.Em resposta a uma solicitação, a DEA não forneceu nenhuma documentação sobre a decisão de isentar a tebaína, embora em uma carta de 2016 de uma empresa canadense, a agência tenha reiterado os compromissos contratuais dos EUA para apoiar os fornecedores tradicionais.

Na verdade, as autoridades da DEA argumentam que as cotas de importação da tebaína foram justificadas, com base em uma necessidade legítima, e que foram promulgadas em resposta a uma mudança na política de prescrição.

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Afinal, a desregulamentação do mercado legítimo e o rápido crescimento do mercado negro de opioides ilícitos repleto de fentanil têm uma coisa em comum: ambos colocaram em risco a saúde pública em busca de lucro.

Em 2011, Dan Ciccarone, pesquisador da Universidade da Califórnia em São Francisco, que estuda a dinâmica do mercado de opioides e lidera um estudo de longo prazo financiado pelo National Institutes of Health chamado Heroin in Transition, viu os resultados em primeira mão. Ele foi para a Filadélfia em uma viagem de trabalho e quase imediatamente encontrou um homem que estava à procura de drogas opioides. O homem estava furioso porque, como Ciccarone se lembra, seu médico havia recentemente parado de lhe receitar analgésicos opioides.


Imediatamente, ele ligou para seus colegas e disse: "Acabeide fazer uma descoberta que vai deixá-los surpresos ".

A equipe de Ciccarone conversou com dezenas de pessoas que passaram a usar heroína por não conseguirem encontrar pílulas de opioides, especialmente depois que o OxyContin foi modificado em 2010 para torná-lo mais difícil de ser desintegrado e usado por via intranasal. Seu estudo continuou em 2012 e coincidiu com a primeira onda da crise de overdose, que estava relacionada a analgésicos prescritos. Depois veio a segunda onda - um aumento nas mortes relacionadas à heroína.

Desde então, os EUA entraram em uma terceira onda, com o fentanil e os opioides fabricados ilicitamente superando a heroína em frequência de uso, resultando em mais de 70.000 overdoses fatais nos EUA em 2017. Embora as pessoas que usam heroína tenham preferências, Ciccarone e seus colegas acreditam que muitos escolhem o fentanil de forma não intencional. Até recentemente, diz ele, até que a oferta aumentasse, havia pouca demanda por fentanil.

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Epílogo
Em 2016, a SK Capital Partners, uma empresa de capital privado, adquiriu a Noramco e a Tasmanian Alkaloids, antigas subsidiárias da Johnson & Johnson envolvidas na cadeia de suprimentos de opioides. Naquele mesmo ano, Aaron Davenport, diretor administrativo da SK, disse que considerava a Tasmanian Designer Poppies como um impedimento fundamental para o abuso. Os termos da venda são confidenciais, mas a empresa não foi mencionada em recentes ações judiciais estaduais movidas contra empresas envolvidas na cadeia de suprimentos de opioides.

No início de 2019, o procurador-geral de Oklahoma chamou a Johnson & Johnson de "ladrões da lei" em ações judiciais acusando a empresa de criar "incômodo público" por meio de marketing enganoso. Espera-se que o processo dure dois meses. A Johnson & Johnson nega qualquer irregularidade. Os advogados que representam a empresa argumentam que o estatuto de danos públicos está sendo mal utilizado e dizem que a empresa não pode ser responsabilizada por vender produtos regulamentados pelo governo ou fabricar, vender ou promover substâncias aprovadas pela Food and Drug Administration e fabricadas por outras empresas usando suas matérias-primas de medicamentos.

"Nossas ações na promoção desses importantes medicamentos prescritos para dor foram apropriadas e responsáveis", disse a Janssen Pharmaceuticals em uma declaração preparada, "As alegações feitas contra nossa empresa são insustentáveis e completamente sem mérito. O argumento é que os fabricantes de medicamentos não podem ser responsabilizados porque os órgãos reguladores abdicaram de suas responsabilidades.

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Enquanto isso, a FDA continua a incentivar os fabricantes a desenvolverem medicamentos que impeçam o abuso de opioides. Os pesquisadores sugerem que a estratégia de tornar os opioides prescritos mais difíceis de serem modificados e adulterados, embora às vezes seja eficaz, pode levar a resultados paradoxais e indesejáveis. A confiança contínua nas forças regulatórias do mercado leva o público a acreditar que as regulamentações e restrições existentes resolverão a crise atual.

De volta a Botwell, Tasmânia. Para um vilarejo a cerca de 3.000 pés acima do nível do mar, onde ninguém mantinha contato com seus clientes do outro lado do mundo como Will Bignell fazia: ele emitia um sinal de uma colina próxima e se conectava a fóruns para se comunicar com seus outros colegas. Bignell operava drones sobre sua fazenda e estudava fotografias aéreas em resolução tão alta que conseguia ver uma marca de pneu individual, tudo isso em um esforço para obter doses mais altas de compostos de drogas de sua plantação de papoula.

As papoulas foram fundamentais para a decisão de Bignell de retornar à fazenda da família onde agora vive e trabalha. "Viva o sonho", ele me disse quando liguei para ele no final de 2017. Naquele dia, Bignell estava apenas arando seus campos. Com o tempo, ele percebeu que os meios de subsistência estavam sendo questionados. Um dia, ele iniciou uma conversa com um amigo da Flórida que havia conhecido on-line e lhe perguntou:

- Você cultiva ópio?
- Sim, e cultivo muito. Sou um dos maiores fornecedores do mundo. Fornecemos para os Estados Unidos e fornecemos uma grande quantidade.
- Uau, não sei o que pensar sobre isso. Você sabia que minha irmã morreu de overdose há três anos?


Então Bignell me disse:muito perturbador quando você ouve coisas assim." Ao fundo, eu podia ouvir o barulho dos carros. Bignell estava dirigindo em um ritmo constante, revolvendo o solo para a colheita do próximo ano. Ele não tinha as mãos no volante e estava dirigindo no piloto automático.

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