Introdução
A bupropiona, vendida como Wellbutrin (nas formas de liberação sustentada, imediata ou prolongada), Zyban e também conhecida como amfebutamona, é um medicamento à base de catinona usado com receita médica para transtorno depressivo maior e para parar de fumar. A bupropiona também é usada off-label para transtorno afetivo sazonal e TDAH. A bupropiona também é usada de forma recreativa por seus efeitos estimulantes e delirantes. É um inibidor da recaptação de norepinefrina-dopamina (NDRI) e antagonista do receptor nicotínico de acetilcolina. Pode exercer suas ações do tipo delirante por meio do antagonismo dos receptores nicotínicos de acetilcolina.
Este manual representa a síntese simples dessa substância com explicação detalhada de cada etapa do método. Esse método não requer muitos produtos químicos, vidraria e habilidades e tem um rendimento muito bom. Além disso, você pode encontrar um vídeo tutorial de síntese no final deste tópico.
A bupropiona é uma molécula da classe das catinonas com um átomo de cloro substituído no R3 de seu anel fenil e uma terc-btilamina no grupo amino. As catinonas são uma subcategoria de anfetaminas, compartilhando a estrutura central da anfetamina de um anel fenil ligado a um grupo amino (NH2) por meio de uma cadeia de etil e uma substituição adicional de metil em Rα. A bupropiona e outras catinonas são diferenciadas pela substituição da cetona no carbono beta do esqueleto da anfetamina, o que significa que são β-ceto-anfetaminas.
Classificação da dificuldade: 4/10Este manual representa a síntese simples dessa substância com explicação detalhada de cada etapa do método. Esse método não requer muitos produtos químicos, vidraria e habilidades e tem um rendimento muito bom. Além disso, você pode encontrar um vídeo tutorial de síntese no final deste tópico.
A bupropiona é uma molécula da classe das catinonas com um átomo de cloro substituído no R3 de seu anel fenil e uma terc-btilamina no grupo amino. As catinonas são uma subcategoria de anfetaminas, compartilhando a estrutura central da anfetamina de um anel fenil ligado a um grupo amino (NH2) por meio de uma cadeia de etil e uma substituição adicional de metil em Rα. A bupropiona e outras catinonas são diferenciadas pela substituição da cetona no carbono beta do esqueleto da anfetamina, o que significa que são β-ceto-anfetaminas.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL;
- Agitadormagnético com aquecedor;
- Suporte para retorta e grampo para fixação do aparelho;
- Funil de gotejamento com equalização de pressão de 50 mL;
- Banho-maria com gelo;
- Máquina Rotovap;
- Fonte de vácuo;
- Funil;
- Funil de separação de 250 ou 500 mL;
- Balão de Buchner e funil [o filtro Schott pode ser usado para pequenas quantidades];
- Balança de laboratório (0,01-100 g é adequado) [depende da carga de síntese];
- Termômetro de laboratório (10°C a 100°C);
- 500 mL x2; 100 mL x2 Béqueres;
- Frascos Erlenmeyer de 250 mL x2;
- Papel de filtro;
- Papel indicador de pH;
- Pipeta Pasteur (meio);
- Bastão de vidro e espátula;
Reagentes.
- 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-cloropropiofenona (1);
- 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2);
- 6,0 mL (6,0 mmol) de solução de bromo 1,0 M (Br2) em diclorometano;
- 5 mL de t-butilamina;
- 5 ml de N-metilpirrolidinona (NMP);
- ~250 mL de água destilada;
- 75 ml de éter dietílico (ou éter de petróleo);
- ~100 g de carbonato de potássio anidro (K2CO3) [ou MgSO4, Na2SO4];
- ~50 mL de solução de ácido clorídrico conc. (HCl:álcool isopropílico 20:100 v:v);
Cloridrato debupropiona [cloridrato de 2-(tert-butilamino)-1-(3-clorofenil)propan-1-ona]
Ponto de ebulição: 334,8 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 233-234 °C;
Peso molecular: 276,2 g/mol;
Densidade: N/D;
Número CAS: 31677-93-7 [34911-55-2 base livre].
Procedimento
3'-Cloropropiofenona (1) para 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2)
Coloque 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-cloropropiofenona (1) em um balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL, adicione 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2) e uma barra de agitação magnética e agite até que o sólido seja dissolvido. Prenda o frasco no exaustor e coloque um funil de gotejamento com equalização de pressão de 50 mL. Coloque 6,0 mL (6,0 mmol) de uma solução 1,0 M de Br2 em CH2Cl2 no funil e adicione algumas gotas ao RBF. Se a reação não começar imediatamente (conforme julgado pelo desaparecimento da cor do bromo), aqueça o frasco brevemente com a mão ou em um banho de água quente. Quando a reação começar, a cor do bromo desaparecerá rapidamente, e o RBF deverá ser colocado em um banho de gelo. A solução de bromo pode agora ser adicionada gota a gota ao frasco com agitação; adicione a solução de bromo com rapidez suficiente para que a cor do bromo desapareça antes de adicionar a próxima gota. Depois que todo o bromo tiver sido adicionado, remova o funil de gotejamento e insira um aparelho de destilação simples ou uma máquina rotovap. Destile o solvente da mistura de reação colocando o RBF agitado em um banho de água aquecido (55-60°С). Quando todo o diclorometano tiver sido destilado (um pouco menos de 10 mL serão coletados devido a perdas por evaporação), a temperatura do destilado deve subir para 40° C (o p .b. do diclorometano) e remova o aparelho de destilação.
Coloque 1,0 g (5,9 mmol) de 3'-cloropropiofenona (1) em um balão de fundo redondo (RBF) de 50 mL, adicione 5,0 mL de diclorometano (CH2Cl2) e uma barra de agitação magnética e agite até que o sólido seja dissolvido. Prenda o frasco no exaustor e coloque um funil de gotejamento com equalização de pressão de 50 mL. Coloque 6,0 mL (6,0 mmol) de uma solução 1,0 M de Br2 em CH2Cl2 no funil e adicione algumas gotas ao RBF. Se a reação não começar imediatamente (conforme julgado pelo desaparecimento da cor do bromo), aqueça o frasco brevemente com a mão ou em um banho de água quente. Quando a reação começar, a cor do bromo desaparecerá rapidamente, e o RBF deverá ser colocado em um banho de gelo. A solução de bromo pode agora ser adicionada gota a gota ao frasco com agitação; adicione a solução de bromo com rapidez suficiente para que a cor do bromo desapareça antes de adicionar a próxima gota. Depois que todo o bromo tiver sido adicionado, remova o funil de gotejamento e insira um aparelho de destilação simples ou uma máquina rotovap. Destile o solvente da mistura de reação colocando o RBF agitado em um banho de água aquecido (55-60°С). Quando todo o diclorometano tiver sido destilado (um pouco menos de 10 mL serão coletados devido a perdas por evaporação), a temperatura do destilado deve subir para 40° C (o p .b. do diclorometano) e remova o aparelho de destilação.
2-Bromo-3'-cloropropiofenona (2) para base livre de bupropiona (3)
A pequena quantidade de líquido denso que permanece no frasco nesse estágio é a 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2), que é um lacrimogêneo leve (consulte Precauções acima). Usando um funil, adicione ao frasco 10 mL de uma mistura 50:50 de t-butilamina e N-metilpirrolidinona (NMP) e aqueça o frasco (sem tampa) em um banho de água a 55-60° C (com agitação por 10 minutos). O frasco agora contém (3), a forma de base livre da bupropiona. [Embora a maior parte do lacrimogêneo (2) tenha sido consumida na formação de (3), você deve continuar a trabalhar na capela]. Há duas outras substâncias além de (3) no frasco: o excesso de t-butilamina e o solvente NMP. Todas as três substâncias são solúveis em éter, mas as duas últimas também são solúveis em água, enquanto (3), como base livre, não é solúvel. Aproveitaremos essas diferenças de solubilidade para isolar nosso produto na forma pura. Transfira o conteúdo do frasco para um funil de separação, adicione 25 mL de água destilada e extraia a mistura 3 vezes com porções de 25 mL de éter (ou éter de petróleo), coletando e combinando os extratos de éter em um béquer. Lembre-se de agitar bem o funil de separação durante cada extração e de esperar que as camadas se separem completamente. [A(s) camada(s) de éter estará(ão) na parte superior e conterá(ão) seu produto (3), enquanto a camada aquosa estará na parte inferior. A camada aquosa contém o solvente NMP e o excesso de t-butilamina; descarte essa camada, enxágue o funil com água destilada e retorne os extratos etéreos combinados ao funil de separação. Agite a solução de éter cinco vezes com porções de 25 mL de água, permitindo que as camadas se separem a cada vez e descartando a camada de água. Transfira a solução de éter para um frasco Erlenmeyer limpo e seco e remova a água restante agitando-a no béquer com K2CO3 anidro (ou MgSO4, Na2SO4). Você deve adicionar K2CO3 até que o novo material gire livremente no solvente sem se aglomerar. Rendimento médio de 75 a 85%.
A pequena quantidade de líquido denso que permanece no frasco nesse estágio é a 2-bromo-3'-cloropropiofenona (2), que é um lacrimogêneo leve (consulte Precauções acima). Usando um funil, adicione ao frasco 10 mL de uma mistura 50:50 de t-butilamina e N-metilpirrolidinona (NMP) e aqueça o frasco (sem tampa) em um banho de água a 55-60° C (com agitação por 10 minutos). O frasco agora contém (3), a forma de base livre da bupropiona. [Embora a maior parte do lacrimogêneo (2) tenha sido consumida na formação de (3), você deve continuar a trabalhar na capela]. Há duas outras substâncias além de (3) no frasco: o excesso de t-butilamina e o solvente NMP. Todas as três substâncias são solúveis em éter, mas as duas últimas também são solúveis em água, enquanto (3), como base livre, não é solúvel. Aproveitaremos essas diferenças de solubilidade para isolar nosso produto na forma pura. Transfira o conteúdo do frasco para um funil de separação, adicione 25 mL de água destilada e extraia a mistura 3 vezes com porções de 25 mL de éter (ou éter de petróleo), coletando e combinando os extratos de éter em um béquer. Lembre-se de agitar bem o funil de separação durante cada extração e de esperar que as camadas se separem completamente. [A(s) camada(s) de éter estará(ão) na parte superior e conterá(ão) seu produto (3), enquanto a camada aquosa estará na parte inferior. A camada aquosa contém o solvente NMP e o excesso de t-butilamina; descarte essa camada, enxágue o funil com água destilada e retorne os extratos etéreos combinados ao funil de separação. Agite a solução de éter cinco vezes com porções de 25 mL de água, permitindo que as camadas se separem a cada vez e descartando a camada de água. Transfira a solução de éter para um frasco Erlenmeyer limpo e seco e remova a água restante agitando-a no béquer com K2CO3 anidro (ou MgSO4, Na2SO4). Você deve adicionar K2CO3 até que o novo material gire livremente no solvente sem se aglomerar. Rendimento médio de 75 a 85%.
Base livre de bupropiona (3) para cloridrato de bupropiona (4)
Neste ponto, seu béquer contém uma solução da base livre de bupropiona, (3), em éter. Como a maioria das aminas, a base livre desse composto é solúvel em éter e insolúvel em água. Porém, quando a (3) reage com um ácido, ela forma um sal que tem propriedades de solubilidade opostas, sendo insolúvel em éter, mas solúvel em água. A maioria dos produtos farmacêuticos são aminas, como a bupropiona, e quase sempre são comercializados e administrados em sua forma de sal, geralmente o cloreto. Seguindo uma convenção antiga, os cloretos de amina na farmácia e na medicina são chamados de "cloridrato": por exemplo, cloridrato de morfina, cloridrato de fluoxetina (Prozac). Formaremos o sal de cloridrato em uma mistura de solventes composta principalmente de éter para que ele precipite na forma cristalina. Decante a solução de éter por meio de um funil frouxamente tampado com algodão para um béquer seco resfriado em um banho de gelo. O pó branco remanescente é o agente secante, K2CO3. Mexa esse pó com éter fresco suficiente para cobri-lo, deixe-o assentar e decante o éter pelo mesmo funil com tampão de algodão (ou use papel de filtro simples) para o béquer no banho de gelo. Em seguida, você pode descartar o tampão de algodão e o dessecante de K2CO3. Usando uma pipeta Pasteur, adicione uma solução 20:100 v:v de HCl conc.:álcool isopropílico gota a gota, com agitação manual, à solução de éter resfriada até que o conteúdo do béquer esteja ácido ao pH do papel. Serão necessárias algumas pipetas cheias; teste o pH tocando uma haste de agitação umedecida com a solução em um pequeno pedaço de papel de pH umedecido com água. Aproximadamente na metade do caminho para o ponto de equivalência, cristais brancos brilhantes de cloridrato de bupropiona (4) começarão a se formar no béquer. Quando o pH do béquer for < 3, terá sido adicionado ácido suficiente. Cubra o béquer frouxamente com um vidro de relógio e deixe-o esfriar completamente por 5 a 10 minutos no banho de gelo. Colete os cristais por filtração a vácuo suave, lave-os duas vezes com pequenas porções de éter e deixe-os secar ao ar. [Não force um fluxo rápido de ar através dos cristais durante a filtração a vácuo; se você fizer isso, eles podem desenvolver uma carga elétrica estática e, quando aproximados com uma espátula, saltarão pela bancada como feijões mexicanos pulando].
Vídeo tutorial de síntese
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