Para responder à pergunta, precisamos definir algumas dinâmicas do receptor e os efeitos correspondentes.
Foi estabelecido que, após uma única administração de psicodélicos clássicos, há uma dessensibilização maciça e prolongada dos receptores 5-HT2a, o que leva ao fenômeno da taquifilaxia - uma diminuição acentuada na expressão do efeito quando a droga é reintroduzida. Entretanto, isso não parece ser suficientemente específico, pois há outras substâncias que causam dessensibilização/internalização maciça dos receptores (por exemplo, agonistas CB1), agonistas CB1).
O foco de atenção muda para a farmacodinâmica: os psicodélicos clássicos afetam o sistema serotoninérgico, que, por sua vez, regula os modos tônico e fásico de descarga dos neurônios dopaminérgicos na região da tampa ventral, além de modular a operação das sinapses de dopamina no núcleo adjacente.
Foi comprovado que, se a propriedade de "inibir a recaptação de dopamina" for adicionada à de recaptação de serotonina, o potencial de dependência e o potencial de abuso serão reduzidos várias vezes. Acho que essa é uma observação bastante utilitária, tanto para viciados praticantes quanto para pessoas envolvidas no desenvolvimento de medicamentos. Surpreendentemente, nenhum guia de tratamento de dependência química menciona o uso de SSRIs ou liberadores de serotonina, o que é uma pena.
Continuando. Como sabemos, diferentes subtipos de receptores de serotonina têm efeitos diferentes sobre os níveis de dopamina no nAcc (núcleo adjacente) e, portanto, têm efeitos diferentes sobre o comportamento de busca de drogas e suas propriedades de reforço.
O 5-HT2a aumenta a liberação de dopamina e aumenta a dependência da substância psicoativa. Dado o fato acima, é possível prevenir a dependência antecipadamente (reduzindo a densidade do receptor 5-HT2a, por exemplo, com um antipsicótico) ou bloquear o receptor ou interromper a atividade própria/intrínseca do receptor usando um agonista inverso como a eplivanserina. Esse é um ponto muito importante e sutil. Os mecanismos de interrupção da dependência de drogas ainda estão sendo estudados, não há abordagens ideais para evitá-la. No entanto, o 5-HT2a pode de fato estar envolvido. Tomar catanserina reduz muito a taxa de reintegração (provocando um colapso sob certas condições), da mesma forma que um alcoólatra se quebra ao ver uma garrafa de álcool.
5-HT2b. Há poucos dados sobre esse receptor, muito menos sobre sua ativação seletiva. É verdade que existe um composto, o 6-APB, que é um empatogênico cujos efeitos são semelhantes aos do MDMA. Ele tem uma afinidade pelo 5-HT2b 100 vezes maior que o 5-HT2a e o 5-HT2c. De acordo com relatórios dos sites bluelight.org e erowid.org, não foi observado nenhum desejo especial ou dependência física.
Finalmente, o principal convidado do programa antidrogas, o 5-HT2c! Os agonistas seletivos desse receptor reduzem o desejo, a autoinjeção e outros efeitos das substâncias que causam dependência, e já existem esses heróis no mercado: a lorcaserina.
Essa droga anorexígena tem um potente potencial antivício, e um bônus é que ela facilita a visualização do papel de parede para o psy-trance
5-HT2c, ao ativar os interneurônios GABAérgicos na VTA, inibe o disparo dos neurônios DA, tudo bastante prosaico, mas isso não é tudo. Mesmo que a dopamina atinja o nAcc, o receptor 5-HT2c, por meio de sinalização intracelular, inibe a fosforilação do DARPP-32, e esse é um aspecto muito importante do rearranjo intracelular na dependência. Infelizmente ou felizmente, a dopamina não cai no estriado dorsal devido à ativação do 5-HT2c.
Nosso circuito fundamental de reforço nAcc-VTA tem seu próprio feedforward. Ele consiste nos chamados neurônios de spiking médio que enviam seus "tentáculos" GABAérgicos de volta aos neurônios DA da VTA. O 5-HT2c os ativa, mas o receptor D1 os bloqueia. A conclusão é simples: quando os estimulantes aumentam os níveis de dopamina no nAcc, eles interrompem/quebram/danificam o ciclo de feedback negativo, aumentando consideravelmente o potencial de aprendizado celular. Gostaria de lembrar aos biocachers que os supernotrópicos estão no plano dos agonistas deslocados dos receptores D1, que, no entanto, existem em abundância em outras áreas importantes do aprendizado, como o hipocampo.
Outro ponto precursor eletrofisiológico para os psicoestimulantes e agonistas 5-HT2c é a mudança na excitabilidade celular por meio do efeito nos canais de potássio K.v1.x
Qual é a resposta para a pergunta de hoje?
Os psicodélicos clássicos têm propriedades antiviciantes, mas e os agonistas seletivos do 5-HT2a?