Síntese do Carfentanil
"Por exemplo, o carfentanil é aproximadamente 4.000 vezes mais potente que a heroína e tem um índice terapêutico extremamente favorável [...]. Portanto, uma semana de trabalho fácil para dois químicos poderia fornecer 1 (um) quilograma de carfentanil, o que seria equivalente a quatro toneladas métricas de heroína pura"
A uma mistura de 102 partes de fenetil-piperidona-4, 47 partes de anilina e 370 partes de ácido acético é adicionada, gota a gota, uma solução de 36 partes de KCN em 100 partes de água, a uma temperatura entre 35-45°C (reação exotérmica). Após o término da adição, o banho de resfriamento é removido e o conjunto é agitado por 20 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação é despejada em 650 partes de hidróxido de amônio e 500 partes de gelo picado são adicionadas. A mistura é extraída com clorofórmio. O extrato orgânico foi seco sobre carbonato de potássio, filtrado e evaporado. O resultado (sólido) foi triturado em diisopropiléter (DIPE). Depois de mantido em RT, obtém-se 4-anilino-4-ciano-1-(2-feniletil)-piperidina (I); p.f. 120-121°C.
A 4.500 partes de H2SO4 conc. são adicionadas porções de 710 partes de (I), mantendo-se a temperatura abaixo de 25 °C. Após a conclusão, a agitação é continuada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação é despejada em uma mistura de 10.000 partes de gelo picado e 3.600 partes de hidróxido de amônio. O produto foi extraído com clorofórmio, o extrato foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo é agitado em 140 partes de DIPE, resfriado, o produto é filtrado e seco, resultando em 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxamida (II), mp 182,5°C
Uma mistura de 105 partes de (II), 53,7 partes de KOH e 275 partes de etilenoglicol é agitada e refluxada por 20 horas. Após o resfriamento, a RM é despejada em 1.000 partes de água e o conjunto é filtrado. O filtrado é fortemente acidificado com solução de HCl até que o precipitado formado entre em solução. Em seguida, a solução é fortemente alcalinizada com uma solução de NaOH conc (rxn exotérmico) e filtrada a quente. Ele é filtrado e recristalizado em água, produzindo o sal de sódio (III) do ácido 4-(fenilamino)-1-(2-feniletil)-4-piperidinocarboxílico, mp >300°C (dec)
Uma solução de 62,3 partes de (III), em 340 partes de HMPA (triamida hexametilfosfórica, pode ser substituída por DMSO) é agitada e aquecida a 100°C. Após o resfriamento a 10°C, são adicionadas gota a gota 28,4 partes de iodometano (reação ligeiramente exotérmica). Após a conclusão, a agitação é continuada por 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação é despejada em água (800 partes) e o produto é extraído com tolueno. O extrato é lavado com água, seco, filtrado e evaporado. O resíduo oleoso se solidifica com a trituração em DIPA, produzindo 4-(fenilamino)- 1-(2-fenetil)-4-piperidinocarboxilato de metila (IV), p.f. 94,9 °C.
Uma mistura de 33,8 partes de (IV) e 100 partes de anidrido propiônico é agitada e refluxada por 6,5 horas. A mistura de reação é deixada esfriar durante a noite até a temperatura ambiente enquanto se agita e é despejada em água gelada. O produto é extraído com tolueno, o extrato é lavado com água, seco, filtrado e evaporado. O resíduo é convertido em sal de citrato em IPA e éter dietílico. O sal oleoso é triturado em uma mistura de IPA e éter, o produto sólido é filtrado e recristalizado duas vezes, primeiro com IPA, depois com acetona, seco em vácuo a 100 °C, produzindo citrato de carfentanil, p.f. 151-154 °C. Para o sal de oxalato ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, isso significa que para 100 kg de corpo você precisa de apenas 0,06 mg.
Para sua informação, para o 3-metilfentanil (ED50=0,00058 mg/kg i.v.), procure sua síntese em J. Med. Chem. vol. 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Uma solução de 60,5 g (0,929 mol) de cianeto de potássio em 181 mL de água foi adicionada lentamente a uma solução agitada de 127 g (0,625 mol) de 1-(beta-phenethyl)-4-piperidone e 87,1 g (0,935 mol) de anilina em 635 mL de acético glacial a 25°-30°C. Depois de agitar por um total de 45 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em uma mistura de 900 g de gelo e 1610 mL de hidróxido de amônio concentrado com agitação por duas horas, durante as quais um sólido marrom precipitou. O sólido foi filtrado e lavado com água. A recristalização a partir do isopropanol resultou em um total de 125 g (66% de rendimento) do produto, 1-(betafenetil)-4((N-fenilamino)-4-piperidina carbonitrila, como cristais castanhos, m.p. 119°-120°C.
Ácido fórmico (600 mL) foi adicionado a 600 mL de anidrido acético a uma taxa tal que a temperatura da mistura não excedeu 42°C. A essa solução foram adicionados 119 g (0,39 mol) de 1-(betafenetil)-4(N-fenilamino)-4-piperidina carbonitrila a 5-10°C. com agitação. Depois de permanecer em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi despejada em água gelada e alcalinizada até pH 7,4 com solução diluída de hidróxido de sódio, durante a qual um sólido bronzeado precipitou. O sólido foi filtrado e lavado com água. A recristalização a partir de metanol resultou em 100,4 g (77,3% de rendimento) do produto 1-(betafenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidina carbonitrila, como cristais brancos, m.p. 136-138°C.
A uma suspensão de 100 g (0,30 mol) de 1-(betafenetil)-4-(N-formil-N-fenilamino)-piperidina carbonitrila em 1,0 L de metanol anidro foi adicionada lentamente uma solução de 670 g (18,4 mol) de cloreto de hidrogênio em 2,0 L de metanol anidro a 3-10°C. A solução amarela resultante foi refluxada por duas horas e, em seguida, permitiu-se que o metanol fosse destilado até que 1,7 L fosse coletado nas três horas seguintes. Durante esse tempo, um sólido branco precipitou. A mistura de reação foi resfriada e filtrada, resultando em 79 g (64,2% de rendimento) do produto, dicloridrato de 1-(betafenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidineimidato de metila, como sólido branco, m.p. 196-198°C (dec).
Uma suspensão de 79 g (0,19 mol) de dicloridrato de 1-(betafenetil)-4-(N-fenilamino)-piperidineimidato de metila em 675 ml de água foi alcalinizada até pH 9 com solução diluída de hidróxido de sódio. O sólido foi filtrado e lavado com água. O sólido foi seco em um dessecador a vácuo para dar 61,5 g (98,8% de rendimento) do produto, 1-(betafenetil)-4-(fenilamino)- piperidina carboxamida, como um sólido branco, m.p. 181-183°
Uma solução de 28,4 g (0,088 mol) de 1-(betafenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidina carboxamida e 17 g de hidróxido de potássio em 114 mL de etilenoglicol foi deixada em refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi despejada em 228 mL de água gelada e acidificada até o pH 6-6,5 com ácido clorídrico concentrado, durante o qual um sólido castanho precipitou. O sólido foi filtrado e lavado com água fria. O sólido foi suspenso em benzeno e a água foi removida por destilação azeotrópica. A mistura foi resfriada e filtrada, resultando em 28 g (98,3% de rendimento) do produto, ácido 1-(betafenetil)-(N-fenilamino)-piperidinocarboxílico, como um sólido branco, m.p. 254-255°C (dec).
O ácido sulfúrico concentrado (12 mL) foi adicionado lentamente a uma suspensão agitada de 25,6 g (0,079 mol) de ácido 1-(betafenetil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidina carboxílico em 95 mL de metanol anidro. A solução resultante foi refluxada por um total de 73 horas. A mistura de reação foi resfriada e despejada em 1 L de água gelada, sobre a qual precipitou um sólido marrom gomoso. A mistura foi tornada básica para pH 7,4 com solução diluída de hidróxido de sódio e extraída com cloreto de metileno. Os extratos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar 21 g de produto bruto, que foi recristalizado a partir de N-hexano para dar 19,0 g (71,1% de rendimento) do produto desejado, 1-(beta-feniletil)-4-(N-fenilamino)-4-piperidina carboxilato de metila, como cristais brancos, p.m. 92-93°C.
Uma mistura de 10,0 g (0,03 mol) de carboxilato de metil 1-(betafenetil)-(N-fenilamino)-piperidina e 100 g (0,77 mol) de anidrido propiônico foi aquecida ao refluxo por 6 horas. A maior parte do anidrido propiônico foi então removida por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado em cerca de 100 mL de água gelada e alcalinizado a pH 8 com hidróxido de amônio. A mistura foi extraída com clorofórmio e os extratos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo, que pesava cerca de 12 g, foi dissolvido em 50 mL de isopropanol e tratado com uma solução de 3,8 g (0,03 mol) de ácido oxálico dissolvido em 50 mL de isopropanol. Permitiu-se que o produto se cristalizasse durante a noite em temperatura ambiente. Quando filtrado e seco, foram obtidos 12,2 g (85% de rendimento) de oxalato de carfentanil, ou oxalato de carboxilato de metila 1-(betafenetil)-(N-propionil-N-fenilamino)-4-piperidina, m.p. 183-185°C.
