Introdução
Esta revisão abrange as vias de síntese e a farmacologia dos compostos canabinoides sintéticos. Os canabinoides sintéticos são uma classe de novas substâncias psicoativas que atuam como agonistas nos receptores canabinoides. Essa classe de compostos é estruturalmente diversa e está mudando rapidamente, com várias gerações de moléculas desenvolvidas na última década. A diversidade estrutural dos canabinoides sintéticos é apoiada pela amplitude do espaço químico disponível para exploração por químicos clandestinos e incentivada por tentativas de se manter à frente das pressões legais.
O que são canabinoides sintéticos
A cannabis contém um grande número de compostos conhecidos como "canabinoides". Eles são produzidos naturalmente pela planta, e o mais importante é o tetrahidrocanabinol, ou THC. Esse é o principal composto da cannabis responsável pelos efeitos da droga. Os canabinoides da maconha têm como alvo os receptores canabinoides, que são de dois tipos: os receptores CB1 e CB2. Os receptores CB1 são encontrados principalmente no cérebro e é a interação dos canabinoides com esses receptores que é responsável pelos efeitos psicológicos. Os receptores CB2 são encontrados principalmente no sistema imunológico e são parcialmente responsáveis pelos benefícios anti-inflamatórios e medicinais em potencial da cannabis (embora, em alguns casos, isso também se deva à interação com os receptores CB1).
Por que temos receptores que os produtos químicos da cannabis são capazes de ativar? Os receptores de canabinoides geralmente são ativados pelos chamados "canabinoides endógenos", ou seja, substâncias químicas canabinoides que produzimos em nosso corpo. Um deles é a anandamida, um neurotransmissor que tem várias funções, inclusive na dor, no apetite e na memória. As pesquisas sobre as funções dos canabinoides endógenos ainda estão em andamento - eles só foram descobertos após a investigação dos efeitos do THC no corpo, por isso a classe de substâncias químicas e os receptores recebem o nome da cannabis.
Os canabinoides sintéticos são uma classe de compostos originalmente sintetizados para investigar melhor os receptores canabinoides e os possíveis benefícios medicinais da cannabis. Nenhum deles é encontrado naturalmente na cannabis - todos são produto de síntese laboratorial. O trabalho com eles começou na década de 1970 e, inicialmente, eles eram estruturalmente semelhantes ao THC. Entretanto, desde então, foi sintetizada uma grande variedade de compostos com estruturas muito diferentes das do THC. O que todos eles têm em comum é sua interação com os receptores canabinoides.
A maneira como os canabinoides sintéticos podem ser agrupados é variável. Alguns estudos os colocam em três categorias bem amplas: canabinoides clássicos, que são estruturalmente semelhantes ao THC; aminoalquilindoles, o maior grupo, que pode ser dividido em outras subcategorias; e canabinoides não clássicos, que incluem compostos como os ciclohexilfenóis. Outros sistemas de classificação usam sete ou mais grupos, que são estruturalmente mais específicos. O problema com o grande número de canabinoides sintéticos novos e diferentes que estão sendo produzidos tanto para pesquisa quanto para uso ilícito é que, em alguns casos, eles desafiam a categorização em alguns desses sistemas, o que levou alguns pesquisadores a sugerir que, em vez disso, deveriam ser categorizados por atividade biológica.
Em termos de como agem, há diferenças mínimas entre os canabinoides naturais, como o THC, e os canabinoides sintéticos. Embora atuem nos mesmos receptores canabinoides, o THC é apenas um agonista parcial, enquanto os canabinoides sintéticos são agonistas totais. Para quem não está familiarizado com esses termos, será necessário explicar um pouco. Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o ativa; no entanto, um agonista parcial não induz a resposta máxima, ao passo que um agonista completo pode induzir. O fato de os canabinoides sintéticos serem agonistas totais significa que sua potência é maior do que a do THC; estudos em animais sugeriram que sua potência pode ser de 2 a 100 vezes maior do que a do THC.
O primeiro isolamento de canabinoides sintéticos do "spice" foi relatado em 2008, mas os relatos de seu uso em "legal highs" são anteriores a isso. Como a cannabis é classificada como droga ilegal em muitos países, esses canabinoides sintéticos podem parecer um substituto atraente para muitos aspirantes a fumantes de cannabis. Os canabinoides sintéticos em si são sólidos, mas são dissolvidos em solventes e depois pulverizados em ervas secas, que podem ser fumadas.
Os canabinoides sintéticos são uma classe de compostos originalmente sintetizados para investigar melhor os receptores canabinoides e os possíveis benefícios medicinais da cannabis. Nenhum deles é encontrado naturalmente na cannabis - todos são produto de síntese laboratorial. O trabalho com eles começou na década de 1970 e, inicialmente, eles eram estruturalmente semelhantes ao THC. Entretanto, desde então, foi sintetizada uma grande variedade de compostos com estruturas muito diferentes das do THC. O que todos eles têm em comum é sua interação com os receptores canabinoides.
A maneira como os canabinoides sintéticos podem ser agrupados é variável. Alguns estudos os colocam em três categorias bem amplas: canabinoides clássicos, que são estruturalmente semelhantes ao THC; aminoalquilindoles, o maior grupo, que pode ser dividido em outras subcategorias; e canabinoides não clássicos, que incluem compostos como os ciclohexilfenóis. Outros sistemas de classificação usam sete ou mais grupos, que são estruturalmente mais específicos. O problema com o grande número de canabinoides sintéticos novos e diferentes que estão sendo produzidos tanto para pesquisa quanto para uso ilícito é que, em alguns casos, eles desafiam a categorização em alguns desses sistemas, o que levou alguns pesquisadores a sugerir que, em vez disso, deveriam ser categorizados por atividade biológica.
Em termos de como agem, há diferenças mínimas entre os canabinoides naturais, como o THC, e os canabinoides sintéticos. Embora atuem nos mesmos receptores canabinoides, o THC é apenas um agonista parcial, enquanto os canabinoides sintéticos são agonistas totais. Para quem não está familiarizado com esses termos, será necessário explicar um pouco. Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o ativa; no entanto, um agonista parcial não induz a resposta máxima, ao passo que um agonista completo pode induzir. O fato de os canabinoides sintéticos serem agonistas totais significa que sua potência é maior do que a do THC; estudos em animais sugeriram que sua potência pode ser de 2 a 100 vezes maior do que a do THC.
O primeiro isolamento de canabinoides sintéticos do "spice" foi relatado em 2008, mas os relatos de seu uso em "legal highs" são anteriores a isso. Como a cannabis é classificada como droga ilegal em muitos países, esses canabinoides sintéticos podem parecer um substituto atraente para muitos aspirantes a fumantes de cannabis. Os canabinoides sintéticos em si são sólidos, mas são dissolvidos em solventes e depois pulverizados em ervas secas, que podem ser fumadas.
Caminhos de síntese
A maioria dos canabinoides sintéticos é sintetizada de acordo com o princípio geral: núcleo + cultura ligada com ligante + cauda. O exemplo mais simples de entender é a síntese do JWH-018: indole + cloreto de 1-benzoil + 1-bromopentil. Abaixo está o esquema de síntese com grupos, que são distinguidos por cores.
Rotas de síntese bastante simples permitem a construção de canabinoides sintéticos alternativos com certa afinidade pelos receptores CB1 (CB1R).
Informações estruturais gerais de canabinoides sintéticos com o JWH-018 como exemplo, onde as linhas pontilhadas são ligações conectadas.
Passando para uma parte separada desse andaime de alquilindol, foram testados compostos com substituições de metoxi, alquil e halogênio em torno do anel naftil. Esses análogos estimularam a observação de que as adições a posições estericamente impedidas do anel não eram toleradas, enquanto os grupos adicionados a posições livremente acessíveis eram tolerados e, às vezes, até melhoravam a atividade. Múltiplas interações de empilhamento aromático também foram observadas in silico entre ligantes CB1R de alta afinidade e os domínios transmembrana 3-6 do CB1R, que é uma região rica em resíduos de tirosina, fenilalanina e triptofano. Além disso, vários compostos usados nesses estudos de acoplamento eram análogos da série JWH que não tinham especificamente o oxigênio carbonílico, mas ainda mantinham a atividade do CB1R, contestando um princípio central da teoria dos três pontos e apoiando a interpretação do empilhamento π. Entretanto, essa teoria de ligação do agonista CB1R de empilhamento π, que foi suficiente para explicar a afinidade dos SCBs de naftoilindol, não conseguiu explicar as gerações de SCBs que se seguiram. Entre eles estão as carboxamidas nas quais o grupo naftoil é substituído por um derivado não aromático da valina. Muitos estudos de SAR foram realizados posteriormente para determinar os efeitos dessas mudanças mais amplas na afinidade do CB1R, incluindo a substituição do núcleo de indol pelo indazol intimamente relacionado, alterando a cadeia lateral da valinamida, mudando uma carboxamida terminal para um éster metílico e fluorando a extremidade terminal da cadeia N-alquil. Em apoio a essa SAR tolerante à diversidade, até o momento, há centenas de compostos SCB conhecidos identificados a partir de produtos apreendidos, elucidando dezenas de novas alterações estruturais que não prejudicam a atividade do CB1R e, ao mesmo tempo, são mais difíceis de detectar. Após essa expansão, a fácil generalização estrutural da SAR em todos os SCBs conhecidos também se tornou muito mais difícil. No entanto, com base nos SCBs prototípicos de naftoilindole, as estruturas gerais dos SCBs podem ser demarcadas em quatro regiões: um núcleo, uma cabeça, um ligante e uma cauda.
A maioria dos SCBs apreendidos em produtos ilícitos ainda contém núcleos de indol ou indazol, enquanto os grupos de cabeça comuns consistem em grandes grupos aril, hidrofóbicos ou derivados de valina. Essas duas regiões são ligadas, na maioria das vezes, por ligações acil, amida ou éster. A maioria dos grupos de cauda são cadeias de alquil, especialmente variedades de pentil e seus análogos terminalmente fluorados, embora os grupos de cauda de ciclohexilmetil e benzil também sejam dignos de nota. De modo geral, considerando o número de variações observadas em cada região para esses SCBs conhecidos, é possível conceber de dez a centenas de milhares de moléculas combinatórias diferentes de SCBs, mesmo considerando limitações como a facilidade de síntese, o custo dos precursores e a incompatibilidade de diferentes moléculas entre as quatro regiões. Portanto, ainda há um grande espaço químico disponível para SCBs que poderia ser explorado de forma plausível na produção clandestina.
Devido à impressionante variedade de moléculas que possuem atividade agonista no CB1R, estão disponíveis várias rotas sintéticas para gerar SCBs de maneira simples e econômica. Muitas das rotas mais dominantes derivam do trabalho do grupo de John Huffman no estudo do CB1R SAR para compostos contendo naftoil-indole e pirrol. Como o C3 é o principal local de substituição eletrofílica no núcleo do indol, os naftoilindóis foram facilmente obtidos por meio da acilação de Friedel-Crafts seguida de N-alquilação. Em contraste, a acilação do núcleo do pirrol ocorre tanto em C2 quanto em C3: a adição de um grupo direcionador N-sulfonil, bem como as mudanças de solvente e temperatura, são necessárias para obter a seletividade C3. Tanto a complexidade sintética quanto a atividade reduzida de CB1R dos SCBs de pirrol justificaram a priorização da estrutura de naftoilindole para a produção futura de compostos. Ao longo dos anos, essa rota clássica teve diversas variações para a geração de SCBs de 3-acilindol, como a N-alquilação antes da 3-acilação e uma síntese de um pote assistida por micro-ondas. Como muitos dos SCBs de geração mais recente contêm ligações de amida e éster entre o núcleo e os grupos principais, são necessárias abordagens ligeiramente diferentes para sintetizar esses compostos. Um dos métodos mais fáceis para gerar esses SCBs é a N-alquilação de 1H-indole. A reatividade da posição C3 do indol permite a adição de anidrido trifluoroacético ao produto N-alquilado bruto. Os 1-alquil-3-trifluoroacetilindoles resultantes são subsequentemente hidrolisados para o ácido carboxílico. Esse ácido pode então ser convertido em um cloreto de ácido ou ativado com reagentes de acoplamento padrão; após a reação com uma amina ou álcool, são produzidos os SCBs de indol ligados a amida ou éster, respectivamente. Por outro lado, os análogos de indazol ligados a amida e éster, que não têm reatividade C3, exigem o uso de um ácido indazol-3-carboxílico protegido, geralmente como éster metílico. Após a N-alquilação, o ácido pode ser desprotegido, permitindo o acoplamento de aminas e álcoois como antes. Essa discrepância também é responsável pela relativa falta de SCBs de acilindazol que foram identificados, já que a acilação de Friedel-Crafts de um indazol geralmente não ocorre em C3, exigindo, portanto, modificações adicionais e aumentando a complexidade da síntese.
Exemplos
Para exemplos de vários canabinoides sintéticos que são sintetizados de acordo com as vias acima, podem ser apresentados compostos como JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Os substituintes no anel indol (caudas) foram alterados nessa linha, alterando sua afinidade para CB1R 12,9 ± 3,4 para JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM para JWH-018, 1,0 nM para AM-2201 (com potência crescente).
Na linha de ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 e UR-144, os grupos anexados são substituídos (o grupo naftil de JWH-018 por outros), o que também altera sua afinidade CB1R 0,69 nM para ADBICA, 5,1 nM para PB-22, 9,00 ± 5,00 nM para JWH-018, 11,00 nM para JWH-250, 150 nM para UR-144 (com redução de potência).
As sínteses de vários compostos ocorrem em condições semelhantes com alterações nos reagentes e nas cargas, o que oferece amplas oportunidades para os químicos.
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