Introdução
O Índice Merck lista o Dimenoxadol como "analgésico" com a observação "o abuso leva à habituação ou dependência", o que é uma forte indicação de que se trata de uma substância do tipo opiáceo. Além disso, é uma substância controlada de acordo com o cronograma I. Ao contrário de muitos outros opiáceos, pequenas alterações estruturais eliminam completamente a atividade opiácea. A preparação do ácido benzílico (3) é bastante fácil, mas envolve produtos químicos bastante desagradáveis, como o sódio metálico. Há etapas de síntese muito simples que não requerem vidraria especial ou reagentes raros. O ácido benzílico (3) pode ser preparado a partir da vitamina B1 disponível comercialmente em poucas etapas.
Cloridrato de 2-(dimetilamino)etil 1-etoxi-1,1-difenilacetato:
Ponto de ebulição: 444,5 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 170 - 172 °C;
Peso molecular: 363,92 g/mole;
Densidade: N/D;
Número CAS: 2424-75-1.
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 2 L, 500 mL e 150 mL;
- Frasco cônico de 5 mL;
- Condensador de refluxo;
- Agitador magnético com aquecedor;
- Banho-maria e gelo;
- Suporte para retorta e grampo para fixação do aparelho;
- Fonte de vácuo;
- Balão de Buchner e funil [o filtro Schott pode ser usado para pequenas quantidades];
- Termômetro de laboratório (0 °C a 100 °C);
- Béqueres de 500 mL x2; 100 mL x3; 50 mL x2;
- Bastão de vidro e espátula;
- Frasco iônico de 150 mL;
- Dessecador a vácuo;
- Uma rolha carregando um tubo dobrado duas vezes em ângulos retos;
- Tubo de cloreto de cálcio;
- Máquina Rotovap;
- Balança de laboratório (0,005-100g é adequada).
- Funil de separação de 1 L;
Reagentes.
- 0,135 g de cloridrato de tiamina (vitamina B1);
- ~ 200 mL de água destilada;
- ~515 mL de etanol (EtOH absoluto);
- 0,27 mL de solução aq de hidróxido de sódio 3 M (NaOH);
- 0,75 mL de benzaldeído;
- 25 mL de ácido nítrico concentrado;
- 5 g de hidróxido de potássio (KOH);
- 3 mL de cloreto de tionila (SOCl2);
- 23 g de sódio metálico (Na);
- ~ 200 mL deéter dietílico;
- 100 mL de acetona;
- 20 g de carbonato de potássio (K2CO3);
- 13 g de cloreto de 2-(dimetilamino)-etil;
- ~50 mL de solução aq de ácido clorídrico 2N (HCl).
Síntese de precursores
Benjoim (1)
Dissolva 0,135 g de cloridrato de tiamina (vitamina B1) [FÁCIL DE COMPRAR] em 0,27 mL de água deionizada (ou destilada) em um frasco cônico de 5 mL. Adicione 1,2 ml de etanol e resfrie a solução resultante em um banho de gelo. Adicione lentamente 0,27 ml de hidróxido de sódio 3 M frio, gota a gota, durante 2 a 3 minutos. Agite suavemente o frasco durante a adição. Meça 0,75 mL de benzaldeído e adicione-o à mistura de reação. Encaixe o frasco com um condensador e reflua a ~60 °C por 75-80 min, ou tampe o frasco de reação e deixe-o em repouso por 48 h ou mais. Resfrie a mistura da reação até a temperatura ambiente. Precipite o benjoim resfriando o frasco em um banho de gelo. Colete o sólido por filtração a vácuo e lave com água fria. Recristalize o benjoim em etanol.
Benzil (2)
Coloque 10 g de benjoim em pó (1) e 25 mL de ácido nítrico concentrado em um balão de 150 mL equipado com um condensador de águade refluxo e aqueça o balão em um banho de água fervente. Um frasco com gargalo de vidro esmerilhado que se encaixa diretamente no condensador é o melhor para essa finalidade. Se não estiver disponível, encaixe o frasco no condensador por meio de uma rolha (não uma rolha de borracha) e prenda ambos os frascos ao condensador firmemente na posição durante o aquecimento no banho-maria: os vapores nitrosos apodrecem a rolha durante o aquecimento e, se for usada apenas uma braçadeira, o frasco poderá se soltar do condensador ou, alternativamente, este poderá cair para o lado com seu próprio peso. Continue o aquecimento por 1,5 h, quando o benjoim cristalino terá sido completamente substituído pelo benzil oleoso. Em seguida, despeje a mistura em um béquer com água fria, quando, com agitação vigorosa, o óleo se cristalizará em um sólido amarelo. Filtre o último na bomba e lave bem com água para garantir a eliminação completa do ácido. Recristalize com álcool metilado ou retificado. O benzil se separa como cristais amarelos claros, m.p. 95 °C, com rendimento de 9 g.
Coloque 10 g de benjoim em pó (1) e 25 mL de ácido nítrico concentrado em um balão de 150 mL equipado com um condensador de águade refluxo e aqueça o balão em um banho de água fervente. Um frasco com gargalo de vidro esmerilhado que se encaixa diretamente no condensador é o melhor para essa finalidade. Se não estiver disponível, encaixe o frasco no condensador por meio de uma rolha (não uma rolha de borracha) e prenda ambos os frascos ao condensador firmemente na posição durante o aquecimento no banho-maria: os vapores nitrosos apodrecem a rolha durante o aquecimento e, se for usada apenas uma braçadeira, o frasco poderá se soltar do condensador ou, alternativamente, este poderá cair para o lado com seu próprio peso. Continue o aquecimento por 1,5 h, quando o benjoim cristalino terá sido completamente substituído pelo benzil oleoso. Em seguida, despeje a mistura em um béquer com água fria, quando, com agitação vigorosa, o óleo se cristalizará em um sólido amarelo. Filtre o último na bomba e lave bem com água para garantir a eliminação completa do ácido. Recristalize com álcool metilado ou retificado. O benzil se separa como cristais amarelos claros, m.p. 95 °C, com rendimento de 9 g.
Via de síntese do cloridrato de dimenoxadol
Ácido benzílico (3)
Dissolva 5 g de benzil (2) em 15 mL de etanol fervente em um frasco cônico equipado com um condensador de água de refluxo. Em seguida, adicione uma solução de 5 g de KOH em 10 mL de água e aqueça a mistura (que rapidamente desenvolve uma cor púrpura) em um banho de água fervente por cerca de 15 minutos. Esfrie e agite a solução, da qual o benzilato de potássio se separa em cristais finos. Filtre o produto na bomba, usando um papel de filtro resistente a álcalis ou um funil de filtro de vidro sinterizado. Lave os cristais no filtro com uma pequena quantidade de etanol para remover a cor púrpura e, em seguida, drene completamente.
Para obter o ácido livre, dissolva o sal de potássio em 50 ml de água fria, filtre a solução se restar um pequeno resíduo não dissolvido e ferva a solução clara suavemente enquanto adiciona H2SO4 diluído até que a separação do ácido esteja completa. Resfrie a solução e filtre os cristais de cor laranja clara do ácido benzílico (3); lave os cristais no filtro com um pouco de água quente, escorra bem e seque em um dessecador. Rendimento do ácido bruto, 4 g. Recristalizar com muita água quente. O ácido benzílico é obtido como cristais incolores, m.p. 150 °C.
O ácido benzílico seco em pó (3) (10 g) é colocado em um frasco cônico equipado com uma rolha com um tubo dobrado duas vezes em ângulo reto e terminando em um tubo de cloreto de cálcio. Adiciona-se cloreto de tionila (3 mL) e a mistura é agitada e mantida durante a noite. Cristais grandes são formados e, ao serem lavados com um pouco de mistura de benzeno-petrol, dão m.p. 119-120 °C (decomposição). O rendimento é de 10
Éter etílico do ácido benzílico (5)
23 g de sódio metálico foram dissolvidos em 450 mL de etanol absoluto e aquecidos com 123 g (0,5 mol) de ácido difenilcloroacético (4) em 2 L de RBF em banho-maria por 30 minutos, e o álcool foi destilado no vácuo. O resíduo, dissolvido em água, foi agitado com éter, depois acidificado e novamente agitado com éter. O éter foi evaporado e o resíduo, cerca de 100 g, foi recristalizado a partir de etanol para dar éter etílico de ácido benzílico, m.p. 110-111 °C (lit. 114 °C).
23 g de sódio metálico foram dissolvidos em 450 mL de etanol absoluto e aquecidos com 123 g (0,5 mol) de ácido difenilcloroacético (4) em 2 L de RBF em banho-maria por 30 minutos, e o álcool foi destilado no vácuo. O resíduo, dissolvido em água, foi agitado com éter, depois acidificado e novamente agitado com éter. O éter foi evaporado e o resíduo, cerca de 100 g, foi recristalizado a partir de etanol para dar éter etílico de ácido benzílico, m.p. 110-111 °C (lit. 114 °C).
Cloridrato de dimenoxadol (6)
25 g de éter etílico do ácido benzílico (5) foram fervidos em 100 mL de acetona com 20 g de carbonato de potássio e 13 g de cloreto de 2-(dimetilamino)-etila em 500 RBF por 24 h em banho-maria. A acetona foi destilada e o resíduo foi dividido entre éter e água, a solução aquosa alcalina foi novamente agitada com éter e a solução combinada com éter foi extraída com HCl 2N até que os extratos ficassem claramente ácidos. A água foi evaporada a vácuo e o resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar 65% de cloridrato de dimenoxadol (6), m.p. 165-166 °C.
25 g de éter etílico do ácido benzílico (5) foram fervidos em 100 mL de acetona com 20 g de carbonato de potássio e 13 g de cloreto de 2-(dimetilamino)-etila em 500 RBF por 24 h em banho-maria. A acetona foi destilada e o resíduo foi dividido entre éter e água, a solução aquosa alcalina foi novamente agitada com éter e a solução combinada com éter foi extraída com HCl 2N até que os extratos ficassem claramente ácidos. A água foi evaporada a vácuo e o resíduo foirecristalizado a partir de etanol para dar 65% de cloridrato de dimenoxadol (6), m.p. 165-166 °C.
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