DMT. Parte I. Farmacologia geral

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DMT (2-(1H-Indol-3-il)-N, N-dimetiletanamina); N, N-Dimetiltriptamina; N, N-DMTl; "Dmitry", "The Glory"; "The Spirit Molecule"; jim; jam; aya; jungle spice; spice; changa; god molecule - substância psicoativa pertencente ao grupo das triptaminas substituídas e caracterizada por efeitos psicodélicos extremamente potentes e ação de curta duração, pertence à classe dos enteógenos. As origens do uso da ayahuasca na Bacia Amazônica estão perdidas nas brumas da pré-história. Ninguém pode dizer ao certo onde a prática pode ter se originado e tudo o que pode ser afirmado com certeza é que ela já estava difundida entre várias tribos indígenas em toda a Bacia Amazônica na época em que a ayahuasca chamou a atenção dos etnógrafos ocidentais em meados do século XIX. Esse fato, por si só, já argumenta a favor de sua antiguidade; além disso, pouco se sabe. Plutarco Naranjo, o etnógrafo equatoriano, resumiu as poucas informações disponíveis sobre a pré-história da ayahuasca (Naranjo 1979, 1986). Há muitas evidências arqueológicas, na forma de vasos de cerâmica, figuras antropomórficas, bandejas e tubos de rapé, etc., de que o uso de alucinógenos vegetais era uma prática comum, Infelizmente, a maioria das evidências específicas, na forma de pós vegetais, bandejas de rapé e cachimbos, está relacionada ao uso de outras plantas psicoativas que não a ayahuasca, como a coca, o tabaco e o rapé alucinógeno derivado da espécie Anadenanthera, conhecido como vilka e vários outros nomes. Não há nada na forma de materiais iconográficos ou restos botânicos preservados que estabeleçam inequivocamente o uso pré-histórico da ayahuasca, embora seja provável que essas culturas pré-colombianas, sofisticadas como eram no uso de uma variedade de plantas psicotrópicas, também estivessem familiarizadas com a ayahuasca e sua preparação. No entanto, a falta de dados é frustrante, principalmente no que diz respeito a uma questão que fascina os etnofarmacologistas desde o final da década de 1960, quando sua importância foi revelada pela primeira vez por meio do trabalho de Richard Schultes e seus alunos. Como mencionado acima, a ayahuasca é única entre os alucinógenos vegetais, pois é preparada a partir de uma combinação de duas plantas: a casca ou os caules da espécie Banisteriopsis, juntamente com as folhas da espécie Psychotria ou outras misturas que contêm DMT. A bebida depende dessa combinação única para sua atividade. Parece pequena a probabilidade de combinar acidentalmente as duas plantas para obter uma preparação ativa quando nenhuma delas é particularmente ativa sozinha, mas sabemos que, em algum momento da pré-história, essa combinação fortuita foi descoberta. Nesse momento, a ayahuasca foi "inventada". Nunca saberemos como essa descoberta foi feita e quem foi o responsável, embora existam vários mitos encantadores que abordam o assunto. Até hoje, os ayahuasqueiros mestiços do Peru lhe dirão que esse conhecimento vem diretamente dos "professores de plantas" (Luna 1984), enquanto os mestres do culto sincrético brasileiro, a UDV, lhe dirão com igual convicção que o conhecimento veio do "primeiro cientista", o Rei Salomão, que transmitiu a tecnologia ao rei inca durante uma visita pouco divulgada ao Novo Mundo na antiguidade. Na ausência de dados, essas explicações são tudo o que temos. Tudo o que podemos dizer com segurança é que o conhecimento das técnicas de preparação da ayahuasca, incluindo o conhecimento das plantas de mistura apropriadas, já havia se difundido por toda a Amazônia quando o uso da ayahuasca chegou ao conhecimento de qualquer pesquisador moderno.

Em termos de cultura ocidental, o DMT foi sintetizado pela primeira vez por um químico canadense, Richard Manske, em 1931, mas, na época, não foi avaliado quanto aos efeitos farmacológicos em humanos. Em 1946, o microbiologista Oswaldo Gonçalves de Lima descobriu a ocorrência natural da DMT em plantas. As propriedades alucinógenas do DMT só foram descobertas em 1956, quando Stephen Szara, um químico e psiquiatra húngaro pioneiro, extraiu o DMT da planta Mimosa hostilis e administrou o extrato a si mesmo por via intramuscular. Essa sequência de eventos formou o elo entre a ciência moderna e o uso histórico de muitas plantas que contêm DMT como um sacramento ritual cultural e religioso, seu efeito sobre a psique e a estrutura química da N, N-dimetiltriptamina. Durante séculos, os seres humanos consumiram a N, N-dimetiltriptamina (DMT) como ingrediente principal em várias tisanas e rapés usados durante cerimônias religiosas na América Central e do Sul. Citadas já no século XV, essas misturas eram feitas de videiras, raízes e arbustos nativos dessas regiões e eram supostamente usadas pelos povos indígenas para facilitar sua comunicação com os deuses. Os relatos de tais rituais indicam que os usuários dessas misturas botânicas se sentiam pacíficos e iluminados, provavelmente devido aos profundos efeitos psicoativos de seus constituintes químicos. Atualmente, acredita-se que o DMT e os alcaloides relacionados possam ser usados para tratar a depressão e outros distúrbios neuropsiquiátricos. Esses compostos são produzidos por uma grande variedade de fontes botânicas. A ayahuasca, também conhecida como hoasca, natema, iowaska, daime ou yage, é uma tisana amazônica produzida pela fervura da casca do cipó Banisteriopsis caapi e das folhas da planta Psychotria viridis. A primeira contém uma variedade de β-carbolinas inibidoras da monoamina oxidase (MAO), como harmina, harmalina e tetrahidroharmina, enquanto a segunda contém grandes quantidades de DMT, o principal alucinógeno. O uso da ayahuasca remonta aos primeiros habitantes aborígenes da bacia amazônica, onde era usada por xamãs indígenas para comunicação com espíritos, experiências mágicas, ritos de iniciação e rituais de cura. A ayahuasca era tida em alta conta entre essas populações, principalmente para fins religiosos e de cura. Tratava-se de pequenas cerimônias privadas em que o paciente e o xamã, e talvez uma ou duas outras pessoas, consumiam a ayahuasca. Logo após o consumo, ocorrem vômitos e, muitas vezes, diarreia intensa. Mas, depois disso, começam a surgir visões, e a natureza da doença e das plantas curativas é revelada ao xamã e ao paciente.

Nas últimas centenas de anos, o uso da ayahuasca se espalhou pelo Peru, Colômbia e Equador entre os indígenas mestiços,

Colômbia e Equador entre as populações indígenas mestiças, onde foi integrada à medicina popular. Essas práticas evoluíram durante o início da década de 1930 para uso como sacramento em três igrejas sincréticas brasileiras que combinam tradições indígenas e cristãs, a União do Vegetal (a maior, mais meditativa), o Santo Daime (a mais antiga, mais animada, com música) e a Barquinha (uma igreja afro-brasileira), durante cerimônias bimestrais que duram aproximadamente quatro horas. A terapia com ayahuasca tem sido usada por feiticeiros no tratamento de vícios, e Lemlij descreve um modelo de terapia de grupo em que os participantes vêm quantas semanas forem necessárias e podem fazer uma contribuição monetária voluntária no final. A bebida está se tornando mais popular na América do Norte, na Europa e em outros países para uso religioso, espiritual e recreativo, por isso é importante que os médicos estejam cientes dos efeitos subjetivos e objetivos que podem afetar os pacientes que eles podem atender e entender quaisquer efeitos adversos, bem como explorar possíveis usos médicos. Embora uma quantidade considerável do uso moderno de DMT e ayahuasca seja para fins recreativos, Cakic descobriu que um grupo de usuários australianos obteve benefícios psicoterapêuticos com o uso. Cardenas e Gomez examinaram os motivos do uso urbano moderno por 40 residentes de Bogotá, Colômbia. Eles descobriram que os indivíduos usavam a ayahuasca para obter bem-estar mental e também para aumentar sua capacidade de resolver problemas pessoais; em outro estudo, os participantes citaram "cura" e "equilíbrio" como motivos para o uso. Kjellgren encontrou motivos semelhantes entre os usuários do norte da Europa, incluindo a exploração de seu mundo interior, desenvolvimento pessoal, aumento da autoconsciência, exame de padrões psicológicos e

aprimoramento da criatividade.

Fiedler et al. estudaram os motivos para o uso entre os membros do Santo Daime e descobriram que os motivos eram consistentemente religiosos ou espirituais, bem como o autotratamento. Viajar em busca de uma experiência alucinógena transformadora é chamado na literatura de turismo de drogas, turismo espiritual ou turismo xamânico moderno. O turismo da ayahuasca está crescendo em popularidade e, na maioria das vezes, envolve turistas não indígenas que fazem viagens com tudo incluído para a Amazônia para participar de uma cerimônia de ayahuasca conduzida por um xamã. Um artigo analisa o papel da Internet na evolução do turismo de ayahuasca, especificamente examinando o site de uma dessas empresas de turismo, a Blue Morpho Tours, e sugere que essas experiências representam a busca pelo "Outro autêntico e étnico". O turismo xamânico moderno é discutido em uma dissertação de Fotiou e em artigos de Winkelman e Arrevalo, ambos os quais coletaram dados que mostram que as motivações para participar de tal experiência geralmente não são desculpas para a experimentação de drogas, mas são genuinamente buscadas como peregrinações espirituais. Kavenska e Simonova examinaram as motivações, percepções e traços de personalidade de 77 participantes do estudo que tinham ido à América do Sul para usar ayahuasca. As motivações incluíam "curiosidade, desejo de tratar problemas de saúde mental, necessidade de autoconhecimento, interesse em medicina psicodélica, desenvolvimento espiritual e encontrar direção na vida". Os benefícios relatados incluíram autoconhecimento, melhoria nas relações interpessoais e obtenção de novas perspectivas sobre a vida. Os participantes obtiveram pontuações significativamente acima da média nas escalas PSSI de "intuição, otimismo, ambição, charme e ajuda e significativamente mais baixas nas escalas de desconfiança e quietude". Embora a maioria das experiências dessa variedade com a ayahuasca seja relativamente segura, Arrevalo adverte contra xamãs inexperientes ou falsos xamãs que usam plantas tóxicas como aditivos à preparação da ayahuasca. Balikova relata uma "sessão de meditação" em Praga, em 2001 (denominada "liberando a auto-hipnose dos curandeiros da floresta"), que terminou com muitos de seus participantes hipotensos, hipertérmicos e alguns até necessitando de ventilação mecânica. Isso foi atribuído a um efeito sinérgico entre a harmina e dois anticolinérgicos, atropina e escopolamina, encontrados na bebida supostamente feita de plantas chamadas "Ikitos" ou "Toe". Entretanto, esses anticolinérgicos não são encontrados na ayahuasca. Alexander Shulgin sintetizou e experimentou pessoalmente centenas de substâncias psicoativas. Ele e sua esposa, Ann Shulgin, escreveram o livro TIKHAL (Tryptamines I have known and loved), que contém uma autobiografia fictícia e ensaios, além de um manual de síntese para 55 triptaminas substituídas, sugestões de dosagem e relatos da experiência subjetiva de tomar essas substâncias. As pesquisas sobre a ayahuasca realmente decolaram em 1993, quando uma equipe multidisciplinar iniciou uma investigação abrangente sobre os efeitos fisiológicos e psicológicos imediatos, bem como sobre a farmacologia do uso da ayahuasca em 15 homens adultos membros de longa data (mais de 10 anos) da Igreja União do Vegetal (UDV), denominado Projeto Hoasca, conduzido por uma equipe internacional de pesquisadores na cidade de Manaus, Brasil. Foi um estudo observacional que comparou esses usuários com 15 homens não usuários

homens não usuários, e revelou alguns resultados interessantes e surpreendentes. Os usuários de longo prazo obtiveram pontuações ligeiramente mais altas em testes cognitivos do que os não usuários, e muitos usuários relataram que a ayahuasca e a adesão à UDV tiveram um impacto muito positivo em suas vidas; na verdade, muitos relataram que conseguiram mudar completamente suas vidas em relação a comportamentos disfuncionais anteriores, como alcoolismo, violência, desonestidade e infidelidade, e que viviam vidas mais felizes e significativas. Além disso, não foram registrados sinais de toxicidade aguda ou efeitos adversos à saúde decorrentes do uso da ayahuasca. Em uma conferência de 2010 organizada pela Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, a ayahuasca tornou-se um dos principais tópicos da conferência porque os apresentadores enviaram um número muito alto de propostas sobre o assunto. Com a disseminação do uso da ayahuasca, o interesse do público em geral também está aumentando. A ayahuasca foi tema de um episódio de 2011 do programa "The Nature of Things", de David Suzuki, na rede Canadian Broadcasting Corporation, e Araujo apresentou uma ampla atualização sobre alucinógenos. Novas substâncias psicoativas continuam a ser sintetizadas, mais de 300 delas desde o ano 2000. Os usuários estão obtendo uma variedade de substâncias sintéticas ou de origem natural pela Internet ou em lojas especializadas. Elas geralmente são vendidas como "produtos químicos de pesquisa" ou "legal highs" e rotuladas como "não destinadas ao consumo humano". Kowalczuk conseguiu comprar folhas secas de P. viridis pela Internet de várias fontes no Brasil, Peru e Havaí e descobriu que nem todos os espécimes continham DMT. Os autores concluíram que a identificação e a venda adequadas da P. viridis são problemáticas e sugeriram que a legislação referente à DMT e à P. viridis precisa mudar.

A DMT é classificada como uma droga de Tabela I pela Convenção das Nações Unidas de 1971 sobre Substâncias Psicotrópicas. Entretanto, essa ação não regulamentou as substâncias naturais que contêm DMT, como a

ayahuasca. Em dezembro de 2004, a Suprema Corte dos Estados Unidos suspendeu uma suspensão que permitia que a igreja União de Vegetal (UDV), sediada no Brasil, usasse um chá contendo DMT em seus cultos de Natal daquele ano. Dois anos depois, em Gonzales v. O Centro Espirita Beneficente União do Vegetal, o tribunal decidiu que o governo federal deveria permitir que a UDV importasse e consumisse o chá para fins religiosos, de acordo com a Lei de Restauração da Liberdade Religiosa de 1993. Depois de decidir em favor das três igrejas do Santo Daime, o juiz Owen M. Panner emitiu uma liminar permanente impedindo o governo de penalizar ou proibir o uso sacramental do "chá do Daime", que contém ayahuasca. Em 2020, o Oregon descriminalizou todas as drogas ilegais, inclusive o DMT. A lei proíbe o DMT na maioria dos países. Há algumas exceções para a ayahuasca que contém DMT, geralmente para fins religiosos e espirituais. Entretanto, a posse e o uso da ayahuasca são legais no Brasil, razão pela qual existem tantos retiros de ayahuasca no Brasil. Da mesma forma, o Peru é bem conhecido pelo uso da ayahuasca, pois seu uso e posse são legais. O Peru também oferece retiros de ayahuasca. Não há leis específicas sobre o DMT na Colômbia, embora a ayahuasca seja considerada um sacramento religioso e haja centros de retiro disponíveis. O mesmo vale para a Costa Rica, Uruguai e Equador. Em muitos casos, o DMT continua sendo uma substância controlada, enquanto a ayahuasca contendo DMT é considerada aceitável para uso em ambientes religiosos. Embora não existam leis que proíbam a ayahuasca na Itália, houve prisões recentes de pessoas usando a ayahuasca na Igreja do Santo Daime. Da mesma forma que na Itália, não há lei específica que proíba a ayahuasca na Espanha. Apesar disso, membros da igreja do Santo Daime foram presos por seu uso. Todas as plantas que contêm DMT são ilegais na França e, embora a Alemanha não tenha leis específicas sobre a ayahuasca, o DMT é ilegal de acordo com a Lei Alemã de Narcóticos. A Holanda lista o DMT como uma

substância proibida de acordo com a Lei do Ópio. A ayahuasca tornou-se ilegal em 1º de outubro de 2019. Essa decisão foi tomada depois que uma mulher tentou importar 33 quilos de bebida de ayahuasca pela fronteira. Após a decisão do tribunal de primeira instância de que ela era culpada, ela levou a questão à Suprema Corte, alegando que isso reprimiria as liberdades religiosas. A Suprema Corte, no entanto, decidiu que isso era uma infração à saúde pública, tornando o ato ilegal. Ainda é altamente improvável que um indivíduo seja processado por posse pessoal. Atualmente, não há leis específicas que tratem da ayahuasca na Austrália. Embora não tenha havido processos contra a ayahuasca, a Austrália tem outras leis severas para outras drogas, inclusive o DMT.

No Canadá, a Lei de Drogas e Substâncias Controladas é a lei federal promulgada em 1996 que regulamenta uma grande variedade de substâncias psicoativas ilícitas, incluindo opioides, alucinógenos, maconha e cocaína, de acordo com as leis internacionais. É interessante notar que há uma

cláusula que permite certas isenções, denominada Seção: "O Ministro poderá, nos termos e condições que julgar necessários, isentar qualquer pessoa ou classe de pessoas ou qualquer substância controlada ou precursor ou qualquer classe dos mesmos da aplicação de todas ou quaisquer disposições desta Lei ou dos regulamentos se, na opinião do Ministro, a isenção for necessária para fins médicos ou científicos ou for de outro modo de interesse público." É interessante notar que os compostos encontrados na ayahuasca são substâncias controladas de acordo com a Lei de Drogas e Substâncias Controladas, mas as plantas que contêm as substâncias não são. Por exemplo, isso é diferente da cocaína, pois tanto a planta em si, Erythroxylum coca, quanto a substância em si são listadas. Uma filial canadense da igreja brasileira do Santo Daime em Montreal, chamada Céu do Montreal, buscou uma isenção da Lei Canadense de Drogas e Substâncias Controladas em 2001 e, em 2006, a Health Canada decidiu autorizar a igreja a importar ayahuasca na forma de chá. Gabor Maté, um médico, pesquisador, palestrante e colunista canadense, em conjunto com a terapia de grupo em 2009 e 2010 em seus retiros de vários dias "Working with Addiction and Stress", que incluíam 4 dias de terapia de grupo e duas cerimônias de ayahuasca com especialistas. A equipe que realizou o retiro incluía líderes cerimoniais de ayahuasca do Peru e do Canadá (Colúmbia Britânica), e os participantes eram do público canadense em geral. Nesse pequeno estudo, os dados indicaram uma redução no uso de álcool, tabaco e cocaína a partir de autorrelatos de acompanhamento de 6 meses, mas não para maconha ou opioides. Além disso, várias escalas validadas apontaram para melhorias estatisticamente significativas na esperança, capacitação, atenção plena e qualidade de vida. Em novembro de 2011, o Ministério da Saúde do Canadá determinou que o Dr. Maté deveria interromper seus retiros e, em outubro de 2012, o Ministro da Saúde determinou que o uso da ayahuasca, mesmo cerimonial, não era do melhor interesse do público. Na verdade, cada vez mais pessoas estão se sentindo compelidas a se manifestar em nome do uso religioso e cerimonial da ayahuasca e a se manifestar contra as políticas de drogas do governo que impedem a pesquisa científica de substâncias alucinógenas, assim como os cientistas fizeram em uma "Declaração sobre o peiote" de 1951 sobre o uso do peiote pela Igreja Nativa Americana. Em sua "Declaração sobre a ayahuasca", Anderson argumenta que as políticas atuais não se baseiam em avaliações científicas e acrescenta que as representações sensacionalistas da mídia sobre a ayahuasca como uma droga de rua não ajudaram a causa.

O DMT vem em várias formas, que são adequadas para diferentes métodos de consumo e alteram a duração da experiência. O DMT puro é um pó ou sólido cristalino branco, mas é mais comumente encontrado como um pó ou sólido amarelo-rosado. Também pode ser encontrado em misturas de ervas chamadas "changa". É um equívoco comum pensar que o DMT é consumido com sucesso por meio do fumo. Uma chama aberta direta fará com que ele queime e se torne inativo. O DMT pode ser encontrado em vários formatos e tamanhos e, quando extraído, costuma apresentar cristais de amarelo-alaranjado pálido a branco puro. Oxidação, óleos e outras

triptaminas, como a NMT, podem causar amarelamento. As formas mais comuns de DMT incluem: fumarato, base livre, citrato, acetato e cloridrato. Todas essas formas são um composto cristalizado, com diferentes ácidos ou bases usados para unir as moléculas. Citrato, acetato e cloridrato são todos sais de DMT com um ácido diferente usado para produzir o sal. Essas diferentes formas exigem diferentes métodos de consumo. Derivada da descarboxilação do precursor biossintético triptofano por meio da L-aminoácido descarboxilase aromática, a triptamina é subsequentemente N, N-desmetilada pela indoletilamina-N-metiltransferase, com a S-adenosilmetionina servindo como doadora de metil, levando à N-metiltriptamina (NMT) e à DMT. A DMT é estruturalmente semelhante à melatonina e ao neurotransmissor 5-HT, sendo que este último desempenha um papel fundamental na modulação do humor e do comportamento humano. Embora compartilhe o núcleo da triptamina, a DMT tem uma característica particular, ou seja, a porção N, N-dimetil. A espinha dorsal estrutural também é semelhante à dos vasoconstritores da classe dos triptanos, usados clinicamente para tratar enxaquecas e cefaleias em salvas. Essa semelhança estrutural sugere que pequenas modificações na molécula de DMT podem permitir o desenvolvimento de análogos sintéticos sem propriedades alucinógenas, mas com potencial utilidade terapêutica. Por outro lado, pequenas modificações e/ou substituições frequentemente mantêm uma capacidade psicodélica, conforme demonstrado por vários psicodélicos serotoninérgicos, como a psilocibina e a psilocina 4-substituídas, a 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) e a 5-metoxi-N,N-diisopropiltriptamina (5-MeO-DIPT). A DMT é uma molécula lipofílica (logP 2,573) com um backbone estrutural bastante pequeno [peso molecular (MW) 188,27

g/mol].

Em sua forma de base livre (comumente usada para inalação), o DMT pode ser visto como cristais claros ou brancos. Tem um ponto de fusão (Mp) de 44,6 °C a 46,8 °C e um valor de pKa de 8,68, sendo solúvel apenas em ácido acético diluído e ácido mineral diluído. O cloridrato de DMT é um pó branco cristalino solúvel em água; tem um Mp de 165 °C a 168 °C, um pKa de 8,7 e um LogP de 1,9. O fumarato de DMT (MW de 304,34 g/mol) é uma forma de sal solúvel em água do DMT, comumente usado para administração de medicamentos por injeção, e é mais estável para armazenamento de longo prazo do que a base livre. Em solução, o DMT tem uma taxa de degradação rápida e deve ser armazenado a -20 °C, protegido do ar e da luz. Além disso, sob determinadas condições, ou seja, calor elevado, ela pode ter potencial explosivo. Defumado (DMT): O pó de DMT pode ser fumado em um cachimbo ou bong, ou vaporizado, inclusive por meio do uso de canetas vape. O DMT freebase é normalmente associado ao fumo. Fumada (Changa): a changa é uma mistura de ervas que contém um extrato de plantas que contém DMT e um extrato de plantas que contém inibidor da monoamina oxidase (IMAO). A combinação de DMT e IMAO baseia-se no princípio químico da ayahuasca, segundo o qual a adição de um IMAO prolonga a viagem. A changa pode ser fumada em um baseado, cachimbo, bongo ou vaporizada com uma caneta vaporizadora. Injetada: O DMT deve ser injetado em sua forma de sal (fumarato de DMT). Ingerido/por via oral: Consumido por via oral na forma de ayahuasca. O DMT vaporizado deve estar em sua forma de base livre, pois há teorias de que os sais liberam compostos tóxicos quando aquecidos. Um equívoco comum em relação ao DMT vaporizado é que ele é consumido com sucesso fumando-o com uma chama aberta direta. A aplicação de uma chama direta ao DMT base livre faz com que ele queime e se torne inativo. Em vez disso, o DMT se torna ativo quando vaporizado a uma temperatura em torno de 160 graus Celsius (320 °F). Os efeitos do DMT vaporizado podem ser prolongados misturando-o em uma mistura para fumar chamada changa, que normalmente contém plantas que possuem IMAO ou às quais foi adicionado um IMAO. Os usuários também podem optar por cheirá-lo, o que é muito mais fácil em sua forma de sal, como fumarato, citrato ou acetato, para melhor absorção pelas membranas mucosas. Em geral, as preparações de ayahuasca usam as videiras de Banisteriopsis caapi para fornecer os IMAOs à bebida e outra planta para fornecer o DMT. Recentemente, os cultivadores desenvolveram a chamada psychotria nexus, mais adaptada para viver em climas mais frios, como uma alternativa à B. caapi. Outra opção é usar plantas como Acacia confusa ou Mimosa hostilis (Jurema) para fornecer o DMT e witheganum harmala (arruda síria) para o IMAO. Uma alternativa comum ao DMT puro é o 5-MeO-DMT. Ela produz uma experiência psicodélica intensa semelhante, de curta duração, com apenas pequenas diferenças. A 5-HO-DMT também produz uma experiência psicodélica de curta duração, mas tem sido associada a efeitos mais negativos, como aperto no peito e na garganta, náusea e dormência. Outras substâncias químicas, como psilocibina, psilocina e 4-AcO-DMT, também contêm a molécula de DMT em sua estrutura química. Entretanto, essas substâncias produzem uma experiência psicodélica significativamente diferente que pode durar mais de 8 horas. A diferença está no sabor e na potência. Há alguns relatos anedóticos que sugerem que, se o DMT for um pouco oleoso, ele é de fato mais forte, pois também pode conter outros alcalóides. A comunidade geralmente se refere a algumas dessas "formas mais fortes" de DMT como Jimjam e Jungle spice. O Jungle spice contém pequenas quantidades de DMT, mas quantidades maiores de outros alcalóides da mimosa hostilis.

O DMT na ayahuasca é proveniente das videiras Psychotria viridis ou Diplopterys cabrerana e varia em concentração de 0,1% a 0,66% do peso seco. As betacarbolinas vêm da Banisteriopsis caapi. Esses compostos representam de 0,05% a 1,95% do peso seco e estão muito mais concentrados nas sementes e raízes do que nos caules e folhas. O DMT, um alucinógeno, pode ser fumado, ingerido por via oral, administrado por via intravenosa ou até mesmo insuflado. Entretanto, quando consumido por via oral, é essencial para que o DMT exerça seus efeitos que ele seja consumido misturado a um IMAO para evitar a degradação do DMT pelos IMAOs intestinais e hepáticos e prolongar sua ação no SNC. Quando a ayahuasca é consumida, o DMT é tomado em combinação com betacarbolinas que atuam como inibidores reversíveis da monoamina oxidase A (MAO-A), protegendo o DMT da degradação. Wang encontrou dois novos glicosídeos alcaloidais de betacarbolina (Banisteride A e B) e seus acetatos, quatro betacarbolinas conhecidas (harmina, harmalina, tetrahidroharmina e harmol), uma nova betacarbolina (tetrahidronorharmina), dois proantocianetos [(-)-epicatequina e (-)-procianidina B2)] e seus acetatos, um novo dissacarídeo (β-d-fructofuranosil-(2→5)-frutopiranose) e seu acetato, sacarose e acetato conhecidos e β-D-glicose. Vários estudos encontraram perfis químicos semelhantes. Dois alcaloides de quinazolina, a peganina e a desoxipeganina, também foram isolados em uma infusão de sementes de P. harmala. A dose tóxica de ayahuasca seria de aproximadamente 7,8 litros para uma pessoa de 75 kg e, devido ao seu sabor altamente desagradável, é improvável que alguém chegue a essa dose. Além disso, o vômito e a diarreia ocorrem muito antes de esse limite ser atingido. O DMT geralmente está presente e é armazenado como um pó cristalizado. Geralmente é amarelo-alaranjado pálido a branco puro e, à medida que as moléculas se oxidam, o pó começa a amarelar. O DMT é uma molécula muito estável, portanto, é improvável que sua potência se degrade rapidamente. Mas pode se degradar em óxido de DMT-B quando exposto ao ar e a altas temperaturas. O DMT é um pó salgado quando combinado com citrato, acetato, fumarato e cloridrato. Mas o DMT também pode vir em sua forma de base livre, que é mais reativa. Em geral, o armazenamento de DMT como sal é mais estável e durará mais tempo. Como acontece com a maioria das coisas, um local fresco, escuro e seco é a melhor maneira de armazenar DMT. A melhor maneira de armazenar o DMT é em um frasco de vidro pequeno e hermético. O DMT pode ser oxidado pelo ar, portanto, mantê-lo em um frasco vedado é a parte mais importante do armazenamento. Sugere-se um frasco de vidro âmbar (um frasco de vidro marrom) para manter o DMT longe do ar e da luz. Mas, ao contrário do LSD, o DMT não é reativo à luz, portanto não é necessário armazená-lo em papel alumínio. Como também é apresentado em pó e não em tabletes, o armazenamento do DMT em papel alumínio pode ser confuso. Embora a comunidade não concorde se o DMT reagirá com o papel-alumínio, a aposta mais segura é evitar o papel-alumínio para qualquer armazenamento, exceto por períodos curtos. Alguns dizem que a forma de base livre do DMT atacará o metal e causará problemas. É melhor não armazenar DMT em plástico ou filme plástico por longos períodos. Os produtos químicos do plástico podem se infiltrar no DMT (ou em qualquer outra substância) e ser ingeridos com o DMT. O envoltório plástico torna-se pegajoso após longa exposição ao DMT. O DMT deve ser armazenado a menos de 77 graus. Portanto, a menos que viva em um clima quente ou úmido, não há problema em armazená-lo em temperatura ambiente. Se decidir armazená-lo na geladeira ou no freezer, lembre-se de deixar o DMT e o frasco atingirem a temperatura ambiente antes de abrir o frasco.
O DMT é caro devido à sua raridade, bem como à viagem psicodélica única e potente que proporciona. Algumas cidades descriminalizaram o DMT derivado de materiais naturais. Entre elas estão Santa Cruz, CA; Oakland, CA; e Ann Arbor, MI. O DMT ainda é considerado uma substância de Tabela I e é ilegal de acordo com as leis estaduais e federais. Partes dos Estados Unidos ainda tratam a descoberta e a prisão de um indivíduo que fabrica DMT de forma semelhante à de alguém em um laboratório de metanfetamina, de acordo com as autoridades. Esses protocolos extremos e desatualizados se devem, em grande parte, à ignorância e à falta de informações. Como o processamento do DMT envolve circunstâncias de alto risco, isso eleva o preço e cria as condições para a falta de controle de qualidade do DMT no mercado negro. Para muitos, a compra de uma grande quantidade de DMT pode parecer um pouco exagerada. Mas se os fundos estiverem disponíveis, o preço pode cair drasticamente. Uma onça de DMT normalmente custa US$ 2.800,00, quase US$ 100 por grama (ou mais). A compra de um quarto de libra de DMT (4 onças) pode reduzir o preço para cerca de US$ 75 por grama, ou cerca de US$ 8.400.

Embora as plantas discutidas abaixo contenham o composto altamente controlado DMT, a compra e a posse das plantas em si são legais, sem a intenção de extrair a molécula. As fontes mais comuns de plantas de DMT são vendidas amplamente no eBay e em vários sites etnobotânicos, como Waking Herbs e Mayan Magic Soaps. Como a alfândega é conhecida por apreender pacotes (especialmente na forma de pó), sempre compre de uma fonte que faça envios domésticos. Com essas plantas, as extrações de DMT são feitas em poucos dias usando uma base forte, como a soda cáustica, e um solvente não polar, como a nafta. Elas são realizadas principalmente com a casca da raiz da Mimosa hostilis, devido ao seu alto teor de DMT e baixo teor de gordura. Entretanto, as extrações também podem ser feitas com outras plantas que contenham DMT, desde que a quantidade dos materiais iniciais usados seja ajustada de acordo com a quantidade de DMT presente na planta. Ao comprar plantas que contêm DMT, é importante observar que as porcentagens do conteúdo de DMT podem variar muito. Fatores como as condições de cultivo, o local e a época da colheita podem afetar a quantidade de DMT em uma determinada planta. Ao extrair, isso pode levar a diferenças nos rendimentos finais, independentemente da precisão da técnica de extração. Anteriormente conhecida como Mimosa tenuiflora, a Mimosa hostilis (Jurema) é uma árvore tropical perene nativa do nordeste do Brasil, mas também encontrada no México e em vários outros países da América do Sul. Ela é encontrada crescendo em baixas altitudes e é identificada por suas folhas verdes, semelhantes a samambaias, flores brancas e casca marrom-escura avermelhada por dentro. Além de várias propriedades medicinais, a casca da raiz tem um teor de DMT entre 1-1,7% (peso seco). O DMT da M. hostilis pode ser extraído com bastante facilidade com precursores comumente disponíveis. Além de seu alto teor de DMT, essa planta é preferível para extrações porque quase não contém gordura. Por esse motivo, não é necessário um procedimento adicional de desengorduramento durante a extração para remover as impurezas de gordura ou óleo do produto final. Além de seu uso em extrações, a casca da raiz também é usada para preparar a ayahuasca quando combinada com uma planta que contém MAOI, como a Banasteriopsis caapi. Conhecida comumente como chacruna, a P. viridis é uma planta com flores da família do café. É nativa das florestas tropicais úmidas de terras baixas da América do Sul. Ela cresce até 5 metros de altura e é caracterizada por folhas longas e verdes e pequenos frutos vermelhos. As folhas contêm entre 0,1 e 0,61% de DMT (peso seco), sendo que a maior concentração de DMT é encontrada pela manhã. A planta pode ser cultivada a partir de sementes ou, com mais sucesso, a partir de estacas. A P. viridis tem um longo histórico de uso nas Américas do Sul e Central como ingrediente principal usado na criação de infusões de ayahuasca. Os xamãs fervem as folhas com o cipó yage (B. caapi) que contém MAOI, o que torna o DMT ativo por via oral. O DMT e os alcaloides relacionados são encontrados em todo o reino vegetal em concentrações variadas. Ele foi identificado nas folhas e na casca de mais de 65 espécies de plantas encontradas em todo o mundo. Além de Mimosa e Psychotria, alguns dos principais gêneros de plantas que contêm DMT incluem Acacia, Anadenathera, Delosperma, Desmodium, Petalostylis, Phalaris e Virola. Os gêneros de Acacia contêm o maior número de plantas com DMT. Várias espécies de Acacia, como a Acacia confusa, são comumente usadas em extrações. Para obter uma lista completa das plantas que contêm DMT, consulte esta lista.

Farmacocinética e farmacodinâmica.

O metabolismo e a farmacocinética do DMT desempenham um papel importante na forma como ele é normalmente administrado, bem como no motivo pelo qual ele produz uma experiência qualitativamente diferente de outros psicodélicos. Em primeiro lugar, os efeitos subjetivos da DMT administrada a humanos por injeção intravenosa são rápidos e transitórios, atingindo o pico em 5 minutos e cessando após 30 minutos. Efeitos semelhantes são observados quando o DMT é fumado. Além disso, apenas 1,8 e 0,16% de uma dose injetada de DMT pode ser medida no sangue e na urina de humanos, respectivamente, em um determinado momento. Uma alta proporção cérebro: plasma (cerca de 2-6) é rapidamente estabelecida após a administração de DMT. Em ratos, o acúmulo de DMT parece ser maior no córtex e na amígdala, estruturas cerebrais que desempenham papéis importantes nos efeitos comportamentais do composto. Em fatias de cérebro, foi demonstrado que o DMT se acumula por meio de um mecanismo de transporte ativo que é saturável, sensível a inibidores metabólicos e dependente de temperatura, glicose e sódio. Além de acessar rapidamente o tecido cerebral após a administração sistêmica, a DMT é rapidamente metabolizada pela MAO-A, bem como pelas enzimas hepáticas. A meia-vida da DMT in vivo é de aproximadamente 5 a 15 minutos e pode ser estendida pelo tratamento com um inibidor da MAO. De fato, a DMT não é ativa por via oral devido à rápida degradação pela MAO-A no intestino e no fígado. No caso da ayahuasca, a tisana pode ser ingerida porque também contém inibidores da MAO-A, como a harmina, permitindo que quantidades suficientes de DMT administrada por via oral cheguem ao cérebro. Alguns dos principais metabólitos do DMT foram identificados como ácido indoleacético, DMT-N-óxido, N-metiltriptamina, 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolina, triptamina e 1,2,3,4-tetrahidro-β-carbolina. Callaway estudou os metabolizadores lentos e rápidos e as variações do citocromo P4502D6 (CYP2D6) em humanos. As principais isoenzimas envolvidas na O-desmetilação da harmalina em harmalol são CYP1A1, CYP1A2 e CYP2D6, enquanto CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 catalisam a O-desmetilação da harmina em harmol. Esses metabólitos são então excretados como glucuronatos e sulfatos. O harmane pode se decompor em harmina. Apenas um relato de caso tentou quantificar e comparar as concentrações e quantidades de harmina e harmalina em uma infusão de ayahuasca e na urina; no entanto, foi difícil tirar conclusões devido à quantidade de incerteza em torno da preparação e ingestão. Em comparação com o DMT da ayahuasca, o DMT fumado, intravenoso e insuflado tem um início de atividade muito rápido, com efeitos cognitivos de pico que duram de 3 a 10 minutos e episódios de 5 a 15 minutos. A ayahuasca produz um pico cognitivo entre 60 e 120 minutos e efeitos que duram aproximadamente quatro horas. Os usuários recreativos de DMT descrevem a experiência como curta, intensa e prazerosa. Além disso, a ayahuasca tem efeitos somáticos que

aparecem aproximadamente 20 minutos após o consumo, incluindo náusea, formigamento e aumento da temperatura corporal.
Com relação aos níveis de pico plasmático, Callaway demonstrou um tempo médio para atingir a concentração máxima (Tmax) de 107,5 + 32,5 minutos com 15 voluntários, e a meia-vida (T1/2) foi de 259 minutos. dos Santos observou um Tmax mediano de 1,8 horas, com uma variação de 1-4,5 horas. Riba encontrou um Tmax médio para DMT consumido por via oral de 1,5 horas para doses altas e baixas (0,6 mg/kg e 0,85 mg/kg), mas mostrou uma correlação entre doses mais altas e um Tmax maior. Isso se alinha com a descoberta de um pico cognitivo entre 60 e 120 minutos relatada por Gable, bem como o pico ao longo de uma linha do tempo semelhante à atividade do EEG. O limiar dos efeitos alucinógenos da DMT foi de 0,2 mg/kg por via intravenosa. A administração de DMT por via intravenosa também difere pelo fato de os efeitos surgirem mais rapidamente e durarem menos tempo, apresentando níveis sanguíneos máximos e efeitos subjetivos em 2 minutos; ambos eram insignificantes em 30 minutos. Gable observou uma dose letal média (LD50) para DMT de 47 mg/kg intraperitonealmente e 32 mg/kg IV em camundongos, o que é semelhante à LD50 IV em roedores para outros compostos que se assemelham estruturalmente à DMT (psilocina, psilocibina, bufotenina, 5-MeO-DMT). Ao comparar as toxicidades de várias drogas psicoativas, a ayahuasca tem uma margem de segurança semelhante à da codeína, mescalina e metadona, com a dose letal sendo aproximadamente 20 vezes a dose eficaz usual. Lanaro discutiu as diferenças entre a ingestão oral ritual da ayahuasca e a DMT fumada para fins recreativos e observou que, com a DMT fumada, a biodisponibilidade e o risco de overdose são muito maiores. O DMT é catabolizado principalmente por desaminação oxidativa, bem como por N-oxidação e N-desmetilação. Estudos metabólicos mostraram o ácido indol-3-acético (IAA) e o ácido indol-3-acetúrico (IAA conjugado com glicina) como os principais metabólitos urinários da DMT em ratos. Riba descreveu os metabólitos urinários do DMT oral e fumado. Sem as betacarbolinas encontradas na ayahuasca, após a ingestão oral de DMT, não ocorreram efeitos psicoativos; 97% do composto recuperado era IAA, um metabólito dependente da MAO, e 3% era DMT-N-óxido (DMT-NO). O DMT-NO não parece ser um substrato para a MAO. Com o DMT fumado, o DMT não metabolizado e o DMT-NO representaram 10% e 28%, respectivamente, dos compostos recuperados, enquanto o IAA representou apenas 63%. N-metiltriptamina (NMT), 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolina (2-MTHBC) e 1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolina (THBC) também foram identificados como metabólitos menores do DMT. Um estudo realizado por Callaway encontrou valores de Tmax (minutos) para DMT de 107,5 ± 32,5, para harmina 102,0 + 58,3, para harmalina 145,0 + 66,9 e para tetrahidroharmina (THH) 174,0 + 39,6 após uma infusão de ayahuasca. Riba relatou que o THH atingiu o pico mais tarde no soro do que o DMT e a harmalina. Em comparação com a dose baixa, a dose alta de ayahuasca pareceu mostrar valores de Tmax ligeiramente mais longos para esses constituintes. Eles não conseguiram obter níveis plasmáticos mensuráveis suficientes de harmina, mas tiveram níveis mensuráveis de harmol (metabólito da harmina) com picos de concentração plasmática em 1,5 e 2 horas após doses baixas e altas. Eles conseguiram medir a harmalina, e o Tmax foi de 1,5 e 2 horas para as doses baixas e altas. Em geral, os estudos de Riba e Callaway mostram uma tendência de aumento do Tmax da DMT, da harmalina e do THH. Em termos de toxicidade, Gable encontrou uma dose letal média/LD50 de 2 g/kg de mistura de beta-carbolina de sementes de P. harmala em ratos.

O DMT como composto endógeno pode ser medido em fluidos corporais humanos, incluindo sangue, urina e fluido espinhal cerebral. Os níveis de DMT endógena não parecem ser regulados pela dieta ou por bactérias intestinais. Métodos de amostragem pouco frequentes e inadequados usados ao longo do tempo dificultam a determinação de detalhes específicos relacionados à produção de DMT no corpo. Por exemplo, ainda não sabemos se a DMT é produzida em ciclos fásicos ou diurnos. As concentrações mensuráveis parecem ocorrer apenas de forma intermitente, e a fonte ou fontes exatas de DMT no tecido ainda não estão claras. Em geral, acredita-se que a glândula adrenal e os pulmões são os locais mais comuns para a maior quantidade de produção de DMT, pois é onde os níveis mais altos de INMT foram relatados. Em todos os estudos, os métodos de amostragem foram inconsistentes, incluindo várias quantidades de urina usadas nos ensaios, e foram usadas várias técnicas e abordagens analíticas. Alguns estudos levaram em consideração influências dietéticas, mas não encontraram associações com os níveis de DMT endógena. Unidades de medida inconsistentes também foram usadas nos estudos. As concentrações na urina variam de 0,02 a 42,98+/-8,6 (SD) ug/24h e de 0,16 a 19 ng/ml. Concentrações mais altas de DMT são extraídas do sangue total em comparação com o plasma, mas não há diferença no sangue venoso e arterial. Quando as concentrações foram relatadas, e não apenas se estavam presentes ou não, elas variaram de 51 pg/ml (HPLC-radioimunoensaio) a 55 ng/ml (ensaio de fluorescência direta de extratos). A DMT foi detectada no fluido cerebrospinal em quatro estudos, que testaram 136 indivíduos (82 pacientes). Desses, 34 pacientes e 22 controles foram positivos para DMT. As concentrações variaram de 0,12 a 100 ng/ml. A DMT pode ser detectada como um composto endógeno na urina, no sangue e no líquido cefalorraquidiano.

A DMT não metabolizada que chega ao cérebro interage com vários receptores, incluindo um grande número de receptores de serotonina. Esse método é rápido, simples e produz DMT em rendimentos razoavelmente altos (cerca de 70%) em uma única etapa. Entretanto, se a estequiometria do ácido, do formaldeído e do agente redutor não for cuidadosamente controlada, subprodutos como N-metil-N-cianometiltriptamina, 2-metiltetrahidro-β-carbolina e tetrahidro-β-carbolina podem se tornar um problema. Esses dois últimos compostos são frequentemente encontrados como subprodutos significativos sob condições de reação em que o íon imínio inicialmente formado não é rapidamente reduzido, pois isso permite que a ciclização de Pictet-Spengler concorra efetivamente com a redução. A simplicidade do protocolo de aminação redutora para a produção de DMT o tornou incrivelmente popular; no entanto, ele requer o uso de triptamina e não é passível de produção de diversos análogos. Uma variedade de experimentos harmacológicos e genéticos demonstrou que muitos dos efeitos biológicos do DMT são mediados, pelo menos em parte, pelos receptores 5-HT2A, 5-HT1A e 5-HT2C, nos quais ele atua como agonista ou agonista parcial, dependendo do ensaio específico. Acredita-se que os efeitos interoceptivos e alucinógenos da DMT resultem principalmente do agonismo do receptor 5-HT2A18 e sejam modulados pelos receptores mGlu2/3. Os efeitos da DMT na sinalização do receptor 5-HT2A são os mais bem caracterizados. Essa proteína acoplada a Gq é encontrada em muitas regiões do cérebro de mamíferos, incluindo o córtex, o estriado, o hipocampo e a amígdala, com expressão particularmente alta nos neurônios piramidais da camada V do córtex. A DMT atua como um agonista dos receptores 5-HT2A, causando um aumento na hidrólise de fosfoinositídeos. Além disso, a DMT aumenta tanto a frequência quanto a amplitude das correntes pós-sinápticas excitatórias espontâneas (EPSCs) nos neurônios piramidais corticais da camada V, um fenômeno observado anteriormente por Aghajanian e Marek após a estimulação dos receptores 5-HT2A com serotonina. Os estudos de relação estrutura-atividade (SAR) demonstraram que os grupos metil relativamente pequenos da DMT são essenciais para obter alta afinidade pelo receptor

5-HT2A, já que os N-substituintes maiores que o isopropil reduziram drasticamente a afinidade do receptor 5-HT2A.

Além disso, foi demonstrado que a hidroxilação na posição 4 ou 5 aumenta a afinidade em cerca de 10 vezes. É interessante notar que o receptor 5-HT2A não se dessensibiliza ao DMT com o tempo, o que talvez explique por que a tolerância ao DMT não se desenvolve em humanos. A estimulação dos receptores 5-HT2A parece estar por trás dos efeitos psicoplastogênicos do DMT. Ly e colaboradores demonstraram que a DMT aumenta a complexidade dos mandris dendríticos dos neurônios corticais e promove o aumento da densidade das espinhas dendríticas. Esse aprimoramento da plasticidade estrutural mediado pela DMT ocorre por meio de um mecanismo dependente de mTOR que envolve a ativação de receptores 5-HT2A. Especificamente, Ly e colaboradores utilizaram o antagonista 5-HT2A ketanserin para bloquear efetivamente a capacidade da DMT de promover o crescimento de neurônios corticais e a espinogênese. A plasticidade neural no córtex pré-frontal é fundamental para os efeitos comportamentais de antidepressivos de ação rápida como a cetamina, portanto é possível que o agonismo do receptor 5-HT2A esteja por trás dos efeitos antidepressivos conhecidos dos psicodélicos serotoninérgicos. Assim como o receptor 5-HT2A, o receptor 5-HT2C é acoplado ao Gq e aumenta a hidrólise de fosfoinositídeos após a ativação. A DMT atua como um agonista parcial do receptor 5-HT2C 22, com uma afinidade de ligação que é aproximadamente a metade da afinidade do receptor 5-HT2A. Entretanto, ao contrário do receptor 5-HT2A, o receptor 5-HT2C dessensibiliza-se ao DMT com o tempo. Além disso, ele não parece desempenhar um papel nos efeitos interoceptivos da DMT. Em contraste com os receptores 5-HT2A e 5-HT2C, os receptores 5-HT1A são receptores inibitórios acoplados à proteína G (GPCRs) expressos em células-alvo localizadas principalmente em regiões corticais e subcorticais. Esses receptores também podem servir como autorreceptores encontrados nos somas e dendritos de neurônios serotoninérgicos na rafe dorsal. Em comparação com sua afinidade por outros neuroreceptores, a DMT é um bom ligante para os receptores 5-HT1A (183 nM), onde atua como agonista. Foi demonstrado que os agonistas 5-HT1A inibem agudamente o disparo da rafe dorsal, provavelmente por meio da estimulação desses autorreceptores. Blier e colegas demonstraram com elegância que o aumento da ativação desses autorreceptores diminui a liberação de serotonina em outras regiões do cérebro. Entretanto, o tratamento crônico com antidepressivos restaura a atividade normal dos neurônios 5-HT por meio da dessensibilização dos autorreceptores somatodendríticos e terminais. É por isso que se acredita que muitos agonistas do receptor 5-HT1A exercem propriedades ansiolíticas e antidepressivas. No caso do DMT, um agonista 5-HT1A, esse mecanismo também pode contribuir para seus efeitos terapêuticos.

O DMT é um dos poucos agonistas sigma-1 endógenos conhecidos (Kd = 15 μM), mas a afinidade do DMT pelos receptores sigma-1 é 100 vezes menor do que a dos receptores 5-HT2A. A afinidade relativamente fraca da DMT pelos receptores sigma-1, juntamente com os baixos níveis circulantes de DMT endógena, torna improvável que os receptores sigma-1 desempenhem um papel significativo na função da DMT endógena. No entanto, agonistas de sigma-1 administrados exogenamente, como (+)-SKF e igmesina, produzem respostas comportamentais semelhantes à DMT administrada exogenamente, como a redução do número de entradas nos braços abertos de um labirinto em cruz elevado e a redução da imobilidade no teste de natação forçada. Além disso, os camundongos nocauteados para o receptor sigma-1 apresentam um fenótipo depressivo, e os receptores sigma-1 regulam a secreção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e várias formas de plasticidade neural estrutural e funcional. Como a DMT produz respostas comportamentais antidepressivas e promove a plasticidade neural, é razoável concluir que o receptor sigma-1 pode desempenhar algum papel nos efeitos da DMT administrada exogenamente, embora essas hipóteses exijam validação experimental adicional. Por fim, foi demonstrado recentemente que a DMT pode proteger os neurônios corticais humanos do estresse oxidativo por meio de um mecanismo dependente do receptor sigma-1. Embora os autores atribuam esse efeito protetor à influência conhecida do receptor sigma-1 sobre a resposta ao estresse de ER, ele também pode ser devido às propriedades pró-sobrevivência da secreção de BDNF após a estimulação do sigma-1. O principal problema com a teoria de que a DMT é um agonista endógeno do receptor sigma-1 é que ela requer concentrações na faixa micromolar, enquanto os agonistas seletivos do sigma-1R, como a (+)-pentazocina, têm afinidades na faixa nanomolar. O fato de o ISRS fluvoxamina ter propriedades agonistas do receptor sigma-1 com maior afinidade do que o DMT corrobora a função do receptor sigma-1. Na melhor das hipóteses, os receptores sigma-1 podem mediar parcialmente os efeitos subjetivos da DMT. Quer o receptor sigma-1 desempenhe ou não uma função significativa nos efeitos psicodélicos do DMT, ele ainda pode desempenhar uma função importante em outros mecanismos fisiológicos. Os agonistas dos receptores Sigma-1 são potencialmente neuroprotetores por meio de vários mecanismos. A DMT reduziu a inflamação ostensivamente por meio do receptor sigma-1 e pode induzir a plasticidade neuronal, que é um processo de recuperação de longo prazo que vai além da neuroproteção. Os receptores Sigma-1 podem regular a sobrevivência e a proliferação celular, portanto, se o DMT for um agonista endógeno, isso pode explicar a relevância fisiológica e a importância do motivo pelo qual o DMT tem um processo de captação em três etapas. A regulação da sobrecarga de cálcio intracelular e a expressão de genes pró-apoptóticos por meio dos receptores Sigma-1 podem resultar em neuroproteção durante e após isquemia e acidose. Haveria ainda mais benefícios por meio de alterações na plasticidade dependentes do receptor Sigma-1. Nesse sentido, os colegas de Frecska (2013) sugerem que a DMT pode ser protetora durante a parada cardíaca, benéfica durante o desenvolvimento perinatal, imunorregulação e auxiliar na redução da progressão do câncer, conforme explicado abaixo.

O TAAR1 também foi sugerido como alvo do DMT. Um estudo realizado por Bunzow e colaboradores demonstrou com elegância que a DMT ativa o TAAR1 para aumentar a produção de AMPc em uma linha celular HEK293 que expressa o TAAR1. Assim como o DMT, vários outros traços de aminas, psicodélicos e psicoestimulantes demonstraram se ligar e ativar o TAAR1 em maior grau do que os neurotransmissores tradicionais, como a serotonina, a dopamina ou a norepinefrina. Embora tenha sido demonstrado que o DMT ativa o TAAR1 a 1 μM, concentrações mais baixas não foram empregadas nesses estudos e, portanto, o valor exato de EC50 para o DMT permanece desconhecido. Ao analisar as proporções de ligação à captação, Cozzi e colaboradores determinaram que o DMT agiu como substrato, em vez de inibidor, para SERT e VMAT. Esse resultado é apoiado

por um estudo adicional que demonstra que o DMT se acumula em fatias de cérebro por meio de um mecanismo de transporte ativo. A afinidade de ligação do DMT aos receptores de dopamina é bastante baixa (Ki ≈ 5 μM) em comparação com ergolinas como o LSD (Ki ≈ 20 nM). Além disso, o DMT não estimula os sistemas de adenilil ciclase sensíveis à dopamina. Em altas doses de DMT (10 e 20 mg/kg), ratos com lesões unilaterais de 6-hidroxidopamina apresentam um comportamento de giro ipsilateral fraco que lembra o agonismo da dopamina, e pelo menos um relato sugeriu que o DMT aumenta a síntese de dopamina, mas isso é controverso. Por fim, o pré-tratamento com um antagonista de dopamina bloqueou a hiperatividade induzida pela DMT em ratos, levando os autores a concluir que o sistema dopaminérgico estava envolvido. No entanto, esses estudos foram concluídos antes de se compreender totalmente a farmacologia desses compostos, inclusive seus efeitos sobre o sistema serotoninérgico. Atualmente, sabe-se que o haloperidol, a pimozida e a metiotepina, os três antipsicóticos usados neste estudo, também têm afinidade por uma variedade de receptores de serotonina (inclusive o receptor 5-HT2A). É possível que o antagonismo serotoninérgico seja responsável por sua capacidade de bloquear os efeitos induzidos pela DMT. Os efeitos da DMT sobre o sistema colinérgico foram pouco estudados. A administração de DMT a ratos não teve efeito sobre o nível de acetilcolina no córtex, mas diminuiu sua concentração no corpo estriado. As reduções nas concentrações de acetilcolina são frequentemente observadas quando sua taxa de liberação é aumentada. Como a administração de 5-hidroxitriptofano (o precursor da serotonina) e de uma neurotoxina serotoninérgica leva à redução e ao aumento dos níveis de acetilcolina, respectivamente, é provável que a estimulação do sistema serotoninérgico pelo DMT medeie seus efeitos sobre os níveis de acetilcolina. Por meio de sistemas de segundo mensageiro, a DMT pode afetar a taxa de transcrição genética, de modo que a DMT codifica os fatores de transcrição c-fos, egr-1 e egr-2, que estão associados à plasticidade sináptica. Aumentos na expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) também são observados após a administração de DMT. A expressão do BDNF está associada à plasticidade sináptica, ao processo cognitivo, como a memória, à modulação da eficácia e à plasticidade das sinapses. Como mencionado anteriormente, a DMT interage com uma variedade de receptores ionotrópicos e metabotrópicos. Os efeitos subjetivos de grandes doses de DMT exógena são provavelmente mediados principalmente pelos receptores 5-HT2A, com os receptores 5-HT2C desempenhando pouco ou nenhum papel. Os receptores mGlu2/3 têm efeitos moduladores significativos e a interação dos receptores serotoninérgicos e glutaminérgicos pode desempenhar um papel central. A DMT não tem efeitos diretos sobre os receptores DA, mas altera indiretamente os níveis de dopamina, com os efeitos neuroquímicos e comportamentais resultantes. Da mesma forma, a DMT também altera os níveis de acetilcolina. Por fim, a DMT pode ser um ligante endógeno nos receptores TAAR e sigma-1, mas, no mínimo, os efeitos da DMT nesses receptores podem desempenhar papéis fisiológicos importantes.