Vamos falar sobre o que é enantiomerismo e como ele afeta as substâncias, a farmacologia da substância e o corpo.
Para começar, o que são isômeros. Isômeros são substâncias químicas com a mesma fórmula, mas com estruturas diferentes. Um determinado átomo pode se ligar a uma molécula em locais diferentes - é assim que os isômeros geométricos são obtidos. No entanto, estamos interessados em outro grupo de isômeros: os isômeros ópticos ou estereoisômeros. Eles diferem pelo fato de todos os seus átomos estarem localizados nos mesmos lugares de uma molécula específica, mas em pontos diferentes no espaço.
Para maior clareza, vamos considerar um caso especial de estereoisômeros - os enantiômeros. Eles serão discutidos hoje e esse conceito é fácil de explicar. Os enantiômeros são estereoisômeros espelhados. Eles diferem um do outro, assim como um reflexo em um espelho difere do objeto refletido. A analogia é indicativa, mas implica um objeto real e seu reflexo "irreal". Já em um par de enantiômeros, ambas as moléculas são igualmente reais e, ao mesmo tempo, têm atividade biológica diferente.
Os enantiômeros diferem um do outro na estrutura, assim como a palma da mão direita difere da esquerda.
É importante designar mais alguns termos.
Direita e esquerda. Continuando a analogia com as palmas das mãos, assim como há uma palma direita e uma esquerda, há também enantiômeros direitos e esquerdos. Eles podem ser R (right) e S (sinister) absolutos e D (dexter) e L (laevus) relativos. Há uma diferença entre essas notações, mas isso levará nossa conversa para os confins da química. A principal coisa que notamos é que os enantiômeros são direito e esquerdo.
Quiralidade. Uma molécula é chamada de quiral ou tem quiralidade quando não se combina no espaço com sua imagem espelhada. O termo é baseado no nome grego antigo do objeto quiral mais conhecido - a palma da mão. E se eu não tive tempo de confundi-lo, então a conclusão óbvia é a afirmação: todos os enantiômeros são quirais.
O centro quiral\axis\plano é a parte da molécula a partir da qual a diferença de espelho no espaço aparece. Dependendo da complexidade e da estrutura da molécula, pode ser um átomo (geralmente carbono), espaço interatômico, o lado da saída do plano ou a direção da espiral da molécula.
Atividade óptica. A diferença entre os enantiômeros é capturada mesmo se eles forem simplesmente armazenados em um frasco. Eles giram o plano de polarização da luz de maneiras diferentes. Se a rotação ocorrer no sentido horário, esse enantiômero é chamado de rotação para a direita e é denotado por (+). Se o plano de polarização girar no sentido anti-horário, teremos um enantiômero de rotação à esquerda (-).
Racemato. É uma mistura equivalente de enantiômeros + e -. A rotação de um enantiômero é compensada pela rotação do segundo. No total, a rotação da mistura racêmica é 0. Essas misturas podem ser denotadas como (±), rac (racem) ou RS (SR).
Por que o estereoisomerismo causa diferentes efeitos biológicos nas substâncias?
As estruturas terciárias criam domínios tridimensionais exclusivos de ligação, catalíticos e de estabilização. Em escala macroscópica, durante o crescimento e o desenvolvimento normais, os sistemas cardíaco e astrointestinal
humano têm padrões rotacionais específicos e, além disso, a simetria "espelhada" esquerda-direita evolui. Assim, as relações exclusivas entre estrutura e atividade resultam de restrições específicas de arquitetura em vários níveis sistêmicos. Portanto, em um ambiente quiral, os estereoisômeros podem sofrer absorção seletiva, ligação a proteínas, transporte, interações enzimáticas e metabolismo, interações com receptores e ligação ao DNA.
Assim, cada estereoisômero ou mistura isomérica pode ter diferentes perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos, terapêuticos e de efeitos adversos. A capacidade de uma determinada estrutura de acomodar as disparidades quirais influenciará a magnitude e o tipo de diferença nos efeitos (se houver) observados entre os enantiômeros. Por exemplo, um enantiômero pode ser completamente incapaz de se complexar com um determinado receptor ou enzima ou perder o alinhamento preciso em um local catalítico, enquanto que em uma molécula diferente pode não ocorrer nenhum comprometimento. Essas consequências da estereoespecificidade foram relatadas para várias classes farmacêuticas, incluindo antibióticos, medicamentos cardiovasculares, quimioterápicos, pulmonares, reumáticos e psicotrópicos.
E agora é hora (finalmente) de falar sobre substâncias específicas.
Enantiômeros da anfetamina
Ambos os estereoisômeros da anfetamina são agonistas indiretos dos sistemas catecolaminérgicos, atuando principalmente na prevenção da recaptação de dopamina e norepinefrina, além de estimular sua liberação dos terminais nervosos. Ambos os isômeros têm atividades diferentes. Isso foi demonstrado, por exemplo, em estudos destinados a tratar a narcolepsia com D e L anfetamina individualmente. A D-anfetamina demonstrou ser mais potente do que a L-anfetamina, tanto comportamental quanto farmacologicamente.
A farmacologia da dextroanfetamina é descrita em detalhes aqui. Não vamos nos deter nisso e voltar nossa atenção para a levanfetamina. No entanto, precisaremos da D para comparação. Em geral, a L-anfetamina tem um efeito mais periférico e cardiovascular do que a D, cuja atividade é principalmente central.
Quando os perfis farmacológicos in vivo dos isômeros da anfetamina são comparados, a D-anfetamina é de três a cinco vezes mais potente do que a L-anfetamina.
Além disso, uma análise dos efeitos relativos dos isômeros da anfetamina sobre as catecolaminas individuais revela que a D-anfetamina tem efeitos maiores sobre a dopamina do que sobre a noradrenalina, enquanto a L-anfetamina tem uma ação mais equilibrada para aumentar a neurotransmissão dopaminérgica e noradrenérgica.
A dextroanfetamina inibe a recaptação de dopamina quase 10 vezes mais do que a levoanfetamina, embora a recaptação de norepinefrina seja a mesma em doses normais. Doses baixas de levoanfetamina causam mais efeitos do que a dextroanfetamina sobre a norepinefrina. A D-anfetamina também tem, embora pouco, atividade sobre a recaptação de 5-HT, enquanto a atividade da L-anfetamina é tão baixa que nem vale a pena mencionar.
Existe a possibilidade de que, devido ao fato de a levoanfetamina aumentar as qualidades adrenérgicas, ela leve a um aprimoramento sexual comparável ao da D-anfetamina. Isso pode explicar os comentários de que o racemato tem mais efeitos sobre a função sexual do que a D-anfetamina pura. Por outro lado, para muitos, qualquer estimulante, em qualquer forma, tem um efeito excitante.
Além disso, uma quantidade igual do isômero L quase não apresentou os mesmos efeitos colaterais da D. Somente quando a dosagem de Levo-amph foi dobrada (40 mg), os efeitos colaterais foram comparáveis aos da D-amph (20 mg). Um estudo antigo também mostra que a levoanfetamina,
na medida em que tem menos "efeitos colaterais centrais" do que a dextroanfetamina, pode vir a se tornar a droga de escolha para o subgrupo agressivo e hostil de pacientes com hiperclicemia,
agressivo e hostil das crianças hipercinéticas/ Sim, houve estudos desse tipo nos anos 70. A propósito, desde então, a Levanfetamina aparece apenas em revisões históricas.
Meia-vida
É importante observar que a meia-vida da anfetamina depende muito do isômero. Para a D-anfetamina, a meia-vida relatada é de aproximadamente 9 a 11 horas, enquanto para a L-anfetamina a meia-vida relatada é de 11 a 14 horas. O pH da urina pode modificar esse parâmetro farmacocinético, que pode variar de 7 horas na urina ácida a 34 horas na urina alcalina.
Drogas com enantiômeros de anfetamina
O Adderall número um, que contém 76% de dextroanfetamina e 24% de levoanfetamina, ao recalcular todos os sais. Na farmacologia industrial, há outras combinações de enantiômeros de anfetamina. Os medicamentos à base de dextroanfetamina também são usados ativamente hoje em dia. Entretanto, a levanfetamina foi deixada de fora da história. O último representante, o succinato de L-anfetamina, foi vendido na Hungria entre 1952 e 1955 com o nome comercial de Cydril. Seria interessante dar uma olhada nos dados desse medicamento, mas eles praticamente não estão on-line.
Embora o Cydril tenha recebido muito menos atenção do que o racemato ou o isômero D, os ensaios clínicos realizados na década de 1970 demonstraram que ambos os isômeros da anfetamina eram clinicamente eficazes no tratamento do TDAH. Atualmente, as formulações farmacêuticas contendo levoanfetamina enantiopura não são mais fabricadas. A anfetamina está sob controle internacional. Os enantiômeros D e L, bem como o racemato, estão listados no Anexo II da Convenção das Nações Unidas de 1971 sobre Substâncias Psicotrópicas.
Quanto à anfetamina de rua, ela é, na maioria das vezes, um racemato em uma proporção próxima de 1:1, o que provavelmente se deve à otimização da produção. E a levanfetamina é mais adequada para o papel de uma droga terapêutica do que de uma substância recreativa. No entanto, a história mostrou que, mesmo na farmacologia médica, a levanfetamina, como uma substância separada, não tinha lugar.
Obrigado por sua atenção.
Se você tiver alguma experiência, informação ou pensamento sobre a ação e as perspectivas da levanfetamina pura ou sobre o assunto em geral, convido-o para uma discussão.
Na próxima parte da série sobre estereoisomerismo, falaremos sobre metanfetamina e possivelmente sobre cocaína.
