Na parte anterior, falamos sobre o que são enantiômeros em geral e usamos o exemplo da anfetamina. Não vou me limitar a explicar os termos, pois todas as definições necessárias foram dadas nesse tópico. Hoje falaremos sobre os gêmeos espelhados da metanfetamina. E aqui a situação não é tão clara como no caso da anfetamina.
Como ainda não há um tópico separado sobre a metanfetamina nesta seção, consideraremos sua farmacocinética em mais detalhes com referência ao estereoisomerismo. Como sempre, existem os enantiômeros D e L. Vamos nos aprofundar em suas semelhanças e diferenças.
Sugere-se com frequência que a D-meth exerce efeitos fisiológicos e farmacológicos mais potentes do que a L-meth, e que os efeitos estimulantes exercidos pela L-meth no sistema nervoso central são de 2 a 10 vezes menos potentes do que os da D-meth.
Os dados sobre a atividade farmacológica dos enantiômeros da metanfetamina são apresentados em um dos estudos clássicos do ano de 2006. Nesse estudo, 12 usuários abusivos de metanfetamina receberam D-meth intravenosa (0,25 e 0,5 mg/kg), L-meth (0,25 e 0,5 mg/kg), metanfetamina racêmica (0,5 mg/kg) ou placebo com o uso de um desenho cruzado equilibrado, duplo-cego, controlado por placebo, com 6 sessões. A perfeição!
Em geral, a d-meth e a metanfetamina racêmica produziram efeitos cardiovasculares e subjetivos significativamente mais duradouros do que a l-meth. Embora os efeitos de pico de 0,5 mg/kg de l-meth tenham sido semelhantes aos das doses contendo d-meth, esses efeitos se dissiparam rapidamente.
A dose de 0,5 mg/kg de l-metanfetamina produziu significativamente menos efeitos subjetivos ao longo do tempo do que a dose comparável de d-meth e metanfetamina racêmica. A exceção foi o valor monetário, que permaneceu semelhante a todas as doses contendo d-meth ao longo do tempo. Para os efeitos que foram aumentados pela dose mais alta de l-meth, a magnitude foi semelhante à da dose de 0,25 mg/kg de d-meth. Em contraste, a dose de 0,25 mg/kg de l-meth produziu poucos efeitos fisiológicos ou subjetivos, geralmente não maiores do que os do placebo. Ambos os isômeros produziram um efeito de dose-resposta para a maioria das medidas subjetivas.
Acredita-se que a metanfetamina exerça seus efeitos comportamentais aumentando as concentrações sinápticas de dopamina e norepinefrina no mesencéfalo por meio de uma combinação de liberação aprimorada e inibição da captação. Entretanto, a liberação de dopamina no núcleo accumbens parece estar mais envolvida na mediação dos efeitos recompensadores. As anfetaminas interagem com vários componentes da sinapse de monoamina, incluindo o transportador neuronal (transportador de captação), o sistema de armazenamento vesicular e a monoamina oxidase. Os relatórios indicam que essas ações na sinapse são estereosseletivas, com o d-enantiômero sendo mais potente do que o l-enantiômero.
Os estereoisômeros da metanfetamina produzem respostas marcadamente diferentes de dopamina, norepinefrina e serotonina em várias regiões do cérebro de ratos. A D-meth (2 mg/kg) é mais potente na liberação de dopamina caudada do que a l-meth (12 e 18 mg/kg). Com o uso de ensaios de captação e liberação in vitro, a d-metha foi 17 vezes mais potente na liberação de dopamina do que a l-meth e significativamente mais potente no bloqueio da captação de dopamina (constante de inibição [Ki], 114+-11 nm versus 4840+-178 nm (sic!)). Essas diferenças na liberação de dopamina poderiam explicar os efeitos subjetivos significativamente maiores produzidos pela d-meth (racêmica e 0,5 mg/kg) em comparação com a l-meth (0,5 mg/kg) em várias medidas. Os efeitos de 0,5 mg/kg de l-meth foram menores até mesmo do que uma dose menor de d-meth.
Além disso, os efeitos subjetivos da l-meth se dissiparam com relativa rapidez, atingindo os valores de linha de base 3 horas após a dosagem, em comparação com aproximadamente 6 horas para a d-meth. As classificações de pico para excitação, euforia, humor positivo e vigor foram significativamente mais altas para as doses contendo d-meta do que para o placebo e continuaram a aumentar ao longo do tempo, enquanto a l-meta (0,5 mg/kg) produziu classificações mais altas apenas na excitação, que também se dissipou rapidamente (mínimo em 1,5 hora).
Anteriormente, foi relatado que o sistema cardiovascular é mais afetado pelo isômero l da anfetamina, o que poderia nos levar a esperar uma resposta cardiovascular semelhante ou maior após a l-meth. Em contraste, todas as doses contendo d-meth aumentaram significativamente a pressão arterial sistólica e diastólica, a frequência cardíaca e o produto de pressão e frequência, enquanto a l-meth teve significativamente menos efeitos cardiovasculares.
Além disso, resultados interessantes foram obtidos em um estudo de 2017 no qual os efeitos locomotores dos meta-enantiômeros foram estudados em camundongos.
Eles mostraram que os efeitos psicoestimulantes induzidos pela l-meth são menores do que os provocados por um décimo da dose de d-metha. Além disso, os parâmetros farmacocinéticos plasmáticos e as concentrações estriatais de metanfetamina após a administração de l-meth a 10 mg/kg (que não induziu atividade psicomotora) foram aproximadamente 11 e 16 vezes mais altos, respectivamente, do que aqueles após a administração de 1 mg/kg de d-meth. Apesar do fato de haver efeitos psicoestimulantes diferenciados entre os dois enantiômeros, não foi detectada nenhuma diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos plasmáticos a 1 mg/kg.
Por exemplo, os efeitos da D-meth na liberação e captação de dopamina nos sinaptossomas do caudado de ratos são aproximadamente 17 e 42 vezes maiores, respectivamente, do que os da L-meth, o que demonstrou que o pico de concentração de dopamina no caudado de ratos após a administração s.c. de 2 mg/kg de D-meth é aproximadamente 2,3 vezes maior do que após a administração de 12 mg/kg de L-meth.
Em conjunto, os resultados indicaram que os efeitos psicoestimulantes provocados pela d-meth são pelo menos 10 vezes mais fortes do que os induzidos pela L-meth com base em suas doses para induzir atividades psicomotoras. Além disso, as eficácias psicoativas distintas dos enantiômeros não se devem a diferenças na farmacocinética plasmática ou nas concentrações cerebrais de metanfetamina/anfetamina após a administração dos respectivos enantiômeros.
Como funciona?
As diferenças farmacodinâmicas entre os isômeros podem ser explicadas pelo metabólito da d-metanfetamina, a d-anfetamina. Embora a variação da concentração de uma droga no plasma sanguíneo para o metabólito anfetamina tenha sido consideravelmente menor do que para a metanfetamina original, a anfetamina por si só é um potente estimulante do sistema nervoso central. A distribuição da d-anfetamina no corpo estriado é rápida após a administração de d-metanfetamina.34 Portanto, a diferença específica do enantiômero na disposição da anfetamina pode aumentar os níveis cerebrais de d-anfetamina, produzindo efeitos significativos no sistema nervoso central.
A d-metanfetamina também pode ativar os receptores alfa-adrenérgicos, liberando norepinefrina dos terminais simpáticos periféricos por meio de mecanismos de transporte de monoamina. In vitro, a potência da d-meth para a liberação de norepinefrina é duas vezes maior do que a da l-meth, o que pode explicar os maiores efeitos cardiovasculares que observamos em resposta à d-meth. Relatórios anteriores em humanos descobriram que, após a administração da d-meth, a pressão arterial sistólica e a pressão arterial diastólica aumentam significativamente. Mas agora está claro que a frequência cardíaca aumenta, mas apenas ligeiramente, e que o produto da pressão da frequência aumenta acentuadamente como resultado do aumento da pressão arterial sistólica.
E quanto ao racemato?
É interessante notar que a metanfetamina racêmica teve efeitos semelhantes aos da dose mais alta de d-meth. É lógico supor que, devido aos maiores efeitos cardiovasculares e subjetivos do isômero d, a mistura racêmica seja menos recompensadora como psicoestimulante, mas as descobertas não sustentam isso. Não há uma explicação simples para o fato de a metanfetamina racêmica ser frequentemente tão potente quanto uma quantidade igual de d-metanfetamina. A variação de uma concentração de droga no plasma sanguíneo de d-meth ou l-meth administrada como 0,25 mg/kg isoladamente e a variação do mesmo isômero quando administrada como 0,25 mg/kg na mistura racêmica foram equivalentes, sugerindo efeitos farmacológicos semelhantes entre as doses. No entanto, a metanfetamina racêmica tem mais do que um efeito aditivo em comparação com as doses equivalentes de D/L-meth na mistura racêmica. Uma possível explicação é que as diferenças podem ser resultado do metabólito d-anfetamina. Os efeitos subjetivos e cardíacos da metanfetamina racêmica foram muitas vezes semelhantes aos da dose que continha mais d-meth.
Em contraste, a dose mais baixa de d-metanfetamina (0,25 mg/kg) foi frequentemente semelhante à dose alta de l-metanfetamina (0,5 mg/kg). Isso sugere que a ativação comportamental e cardíaca pela l-meth pode ser resultado de diferenças na dinâmica do receptor ou pode estar agindo por meio de vias ou mecanismos diferentes da d-meth.
Meia-vida
Após a dose de 0,5 mg/kg de d-meth e l-meth, as meias-vidas foram de 10,3+-2,6 e 13,3+-3,5 horas, respectivamente.
A meia-vida média da l-meth foi ligeiramente maior após a administração racêmica.
Algumas conclusões
A D-meth, sozinha ou como um racemato, produz mais efeitos subjetivos e cardiovasculares do que doses equivalentes de l-meth. Embora uma
Embora uma dose relativamente grande de l-meth tenha produzido um pico semelhante de efeitos subjetivos e cardiovasculares, eles se dissiparam mais rapidamente. A diferença específica do enantiômero na disposição da d-anfetamina e as maiores respostas de dopamina e serotonina em animais com d-meth sugerem mecanismos farmacológicos para as diferenças de resposta observadas com os isômeros.
A metanfetamina racêmica tem um potencial de abuso semelhante ao da d-meth. É provável que o grau de toxicidade comportamental ou cardiovascular com o abuso de misturas racêmicas seja baixo. A L-meth não parece aumentar os efeitos tóxicos da d-meth. Entretanto, os efeitos tóxicos podem aumentar, especialmente em condições de dosagem repetida, porque as diferenças estereosseletivas na farmacocinética da d-meth, l-meth e metanfetamina racêmica podem levar a um acúmulo de l-meth.
E se a d-meth e o racemato não forem esquecidos, o destino da l- isolada é semelhante ao da l-anfetamina. Mas um pouco melhor. Pelo menos a l-meth está sendo usada agora como um vasoconstritor simpaticomimético que é o ingrediente ativo em alguns inaladores descongestionantes nasais de venda livre em alguns países. Mas como substância recreativa, suas chances são pequenas.
Obrigado por sua atenção.
Como sempre, se você tiver ideias ou experiências relacionadas ao tópico, convido-o para um diálogo.
Eu também gostaria de saber se vale a pena continuar falando sobre o estereoisomerismo de estimulantes e substâncias recreativas.
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