Síntese de fluoroanfetamina (4-FA e 2-FA) sem precursores INCB

[G.Patton]

Introdução

Neste tópico, quero representar a síntese da 4-fluoroanfetamina (4-FA). A característica dessa síntese é que ela quase não é proibida pelos precursores do INCB (International Narcotics Control Board, Conselho Internacional de Controle de Narcóticos). O nitroetano pode ser sintetizado por você mesmo (veja os links). Aqui está a síntese total a partir do 4-clorobenzaldeído, mas você pode simplificar seu caminho comprando 4-fluorobenzaldeído.

A 4-fluoroanfetamina é subjetivamente muito semelhante à anfetamina, mas com algum efeito sobre a liberação de serotonina, provavelmente fazendo com que os efeitos tenham um toque de ação semelhante ao MDMA. Os dados de interação com o receptor sugerem que a p-fluoroanfetamina racêmica é 2/3 tão potente quanto a d-anfetamina, provavelmente sugerindo que as versões racêmicas de ambas as drogas são quase equipotentes. Esse parece ser um análogo interessante da anfetamina para uso como estimulante, e provavelmente a 4-fluoro-metanfetamina, ainda não testada, também o é. A síntese da 2-fluoroanfetamina ocorre de forma semelhante. Ela tem um efeito estimulante mais pronunciado do que a 4-FA, na qual predominam os efeitos do MDMA. A 2-fluoroanfetamina é uma boa alternativa à anfetamina, apenas com uma dosagem um pouco maior. Essas substâncias não estão incluídas nas listas de substâncias proibidas da convenção da INCB, mas são análogas ou derivadas de acordo com muitas leis locais.

Geral

A reação é bastante direta para um composto como esse, mas há algumas diferenças. A primeira etapa é a condensação de Henry do 4-fluorobenzaldeído com nitroetano, que tem rendimento moderado com n-butilamina como catalisador sob refluxo. O uso de diacetato de etilenodiamônio como catalisador em temperatura ambiente resulta em um rendimento minúsculo. O rendimento é melhor se a mistura da reação for resfriada no freezer antes da filtragem. Outra variação seria realizar a reação em 100 ml de tolueno em refluxo em vez de isopropanol e usar uma armadilha Dean-Stark para separar a água formada na reação, o que levaria a reação adiante. No entanto, não se sabe se essa técnica funcionaria bem, pois os rendimentos não melhoraram com o uso de etilamina como catalisador e a secagem da mistura de reação sobre peneiras moleculares.

Na segunda etapa da reação, o nitropropeno intermediário é reduzido com hidreto de lítio e alumínio, mas nesse caso é usado um procedimento não convencional. Em vez de adicionar o nitroalceno à solução de LAH, uma solução de LAH é adicionada gota a gota a uma solução de nitroalceno. Isso é feito para minimizar as reações colaterais. O excesso de LAH pode desalogenar o átomo de flúor do substrato, formando anfetamina regular, que não é o que queremos. Ao usar essa sequência de adição, garante-se que o nitroalceno esteja sempre em excesso, e não o LAH.

Outra forma de reduzir o nitroalceno à anfetamina é realizar a reação em duas etapas, primeiro reduzindo a ligação dupla com borohidreto de sódio e, em seguida, reduzindo o grupo nitro restante a uma amina usando zinco/ácido fórmico.

Também devo mencionar que o 2- ou 4-FP2NP pode ser reduzido pelo método Al/Hg muito bem como na síntese de anfetamina.

Classificação da dificuldade: 5/10

Equipamento e material de vidro.

• Balão de quatro gargalos de 500 mL equipado com termômetro, agitador de âncora e condensador de refluxo com contador de bolhas;
• Balão de fundo redondo de 2 L (RBF);
• Agitador magnético com placa de aquecimento;
• Suporte para retorta e braçadeira para fixar o aparelho;
• Balança de laboratório (0,01-500 g é adequada);
• Balão de Buchner (2 L) e funil (ou filtro Schott pequeno);
• Evaporador rotativo;
• Fonte de vácuo;
• 2000 mL x1; 250 mL x3; 500 mL x3; 100 x2 Béqueres;
• Bastão de vidro;
• Aparelho de gás seco HCl;
• Condensador de refluxo;
• Termômetro de grau de laboratório (50 °C a 250 °C) com adaptador de frasco;
• Frasco Erlenmeyer de 1 L;
• Aparelho de destilação;
• Funil de separação de 1 L;
• Chips de ebulição;
• Cilindros de medição de 100 e 500 mL;

Reagentes.

• 140 g, 1 mol de 4-clorobenzaldeído;
• 58 g, 1 mol de fluoreto de potássio (KF);
• 5 g de nitrobenzeno;
• 7,98 g de brometo de tetraquis(dietilamino)fosfônio;
• ~50 mL de clorobenzeno;
• 30 g, 0,4 mol de nitroetano;
• 20 mL de isopropanol (IPA);
• 1 mL de N-butilamina;
• ~100 mL de metanol;
• 600 mL de tetrahidrofurano (THF);
• 7,6 g, 0,2 mol Hidreto de lítio e alumínio (LAH; LiAlH4);
• ~150 mL de água destilada (H2O);
• 7,5 mL de hidróxido de sódio 15 % aq (NaOH);
• 250 mL de éter de petróleo ou DCM;
• 50 ml de ácido clorídrico 0,1M (HCl);
• 25 % de solução de amônia (NH4OH);
• ~100 g de sulfato de magnésio (MgSO4) anidro;
• Gás HCl seco;

2-(4-Fluorofenil)-1-metiletilamina:
Ponto de ebulição 215 °C a 760 mm/Hg;
Peso molecular: 151,2 g/mole (base);
Densidade: 1,042 g/cm3;
Número CAS: 459-02-9 (base)

Procedimento

4-fluorobenzaldeído A partir de 4-clorobenzaldeído (2)

140 g (1 mol) de 4-clorobenzaldeído (1), 58 g (1 mol) de fluoreto de potássio, 5 g de nitrobenzeno e 7,98 g de brometo de tetraquis(dietilamino)fosfônio (catalisador de transferência de fase) [TDPB] são colocados em um balão de quatro gargalos de 500 mL equipado com termômetro, agitador de âncora e condensador de refluxo com contador de bolhas. Em seguida, a mistura é aquecida com agitação a 190 °C e deixada reagir por 20 horas. Após o término da reação, a mistura de reação é deixada esfriar, dissolvida em clorobenzeno, os constituintes insolúveis são filtrados e o produto (4-fluorobenzaldeído) (2) é purificado por destilação fracionada sob pressão reduzida. Rendimento de 77%, com uma seletividade de 93%.

4`-Fluorofenil-2-nitropropeno (3)

4-Fluorobenzaldeído (2) (24,8 g, 0,2 mol), nitroetano (30 g, 0,4 mol), 20 mL de isopropanol e 1 mL de n-butilamina foram aquecidos sob refluxo por 5 h no mesmo balão. A mistura de reação foi deixada esfriar à temperatura ambiente durante a noite, enquanto ocorria a cristalização. O produto amarelo bruto foi filtrado e recristalizado a partir de um mínimo de metanol quente para obter 20 g (55%, 0,11 mol) de cristais amarelos pálidos (3) (m.p. 64-66 °C).

4`-Fluoro-anfetamina (4)

O hidreto de lítio e alumínio (7,6 g, 0,2 mol), dissolvido em 200 mL de THF, foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 4-fluorofenil-2-nitropropeno (3) (18,1 g, 0,1 mol) em 200 mL de THF seco e a mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 4 h em 2 L de RBF. O excesso de hidreto foi decomposto pela adição cuidadosa de 7,5 ml de água, 7,5 ml de NaOH a 15% e, finalmente, mais 22,5 ml de água. A mistura foi filtrada por sucção e a torta de filtro foi lavada com 2 x 100 mL de THF quente. O THF foi removido sob vácuo, e o resíduo bruto foi dissolvido em 100 ml de éter de petróleo e extraído com 3 x 50 ml de HCl 0,1M. As frações ácidas combinadas foram basificadas com 25 % de amônia (NH4OH) e o produto bruto foi extraído com 3 x 50 mL de éter de petróleo, os extratos combinados foram secos sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi destilado duas vezes para obter 8 g (52%) de 4-fluoro-anfetamina como um líquido incolor, b.p. 78 °C a 10 mmHg (lit 95-96 °C/17 mmHg, 96 °C/19 mmHg), m.p. (sal de HCl) 152-154 °C. O sal de cloridrato (4) pode ser preparado dissolvendo-se a base livre em dez vezes o volume de éter de petróleo e passando por gás HCl seco até que não haja mais cristais separados.

 

[maloo]

Texto bem detalhado. Obrigado.

Você mencionou um ajuste na adição do segundo estágio para evitar a tendência do liah4 de desalogenar o átomo de flúor. Existe uma preocupação semelhante com o amálgama de al se for escolhido o método al/hg?

 

[G.Patton]

Olá. Você pode usar o modo Al/Hg para a redução de 4'-F-P2NP conforme descrito aqui:

https://chemistry.mdma.ch/vespiary/4-FA%20al%20hg%20recipe.pdf

Além disso, a redução com NaBH4 também pode ser usada.