Ácido 4-hidroxibutanóico (GHB ou ácido γ-hidroxibutírico) - é um neurotransmissor natural do sistema nervoso central e também uma substância psicoativa com propriedades depressivas, sedativas e euforogênicas. Essa substância é conhecida desde o final do século XIX, mas o primeiro estudo conjunto foi publicado por Henri Laborti no início de 1960, que consistiu no estudo dos receptores GABA em uma tentativa de criar um análogo de um neurotransmissor inibitório total, que pudesse atravessar a barreira hematoencefálica. Em maio de 1990, o GHB foi apresentado como suplemento dietético e foi vendido a fisiculturistas como ferramenta de controle de peso e como droga para dormir, e também como substituto do L-triptofano. Em novembro de 1990, a FDA publicou uma declaração alertando sobre o status ilegal da realização do GHB. Em 2001, essa substância foi listada no Cronograma IV da Convenção de 1971 e foi colocada sob controle internacional pela Comissão de Narcóticos das Nações Unidas. Nos Estados Unidos, o GHB foi incluído no Cronograma I da Lei de Substâncias Controladas em março de 2000. No entanto, usado no oxibato de sódio sob um IND ou NDA da FDA dos EUA, é considerado uma substância do Cronograma III, mas com penalidades de tráfico do Cronograma I, uma das várias drogas listadas em vários cronogramas. O GHB também pode ser formado como resultado da fermentação, razão pela qual pode ser detectado em pequenas quantidades em alguns tipos de cerveja e videira, especialmente a videira frutífera. A quantidade da substância presente na videira é farmacologicamente insignificante para induzir efeitos psicoativos.
O GHB é normalmente usado na forma de um sal, como o γ-hidroxibutirato de sódio (NaGHB, oxibato de sódio ou Xyrem) ou o γ-hidroxibutirato de potássio. A substância tem fórmula molecular C4H8O3, peso molecular de 104,11 g/mol para ácido e 126,09 g/mol para solução salina. Seu ponto de fusão é de 145-146 °C. A substância é bem solúvel em água, álcool e éter. O ponto de ebulição é de aproximadamente 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, constante de taxa de reação do radical hidroxila = 7,0X10-12 cu cm/molécula-segundo a 25 °C. O GHB é um ácido graxo de cadeia curta de ocorrência natural encontrado em tecidos de mamíferos. O GHB é um ácido hidroxicarboxílico, cujos sais também são conhecidos como oxibatos na farmácia. O GHB e a GBL estão sujeitos à interconversão em meio aquoso. O GBL é convertido em GHB por meio de hidrólise, enquanto o GHB é convertido em GBL por meio de esterificação intramolecular, dependendo do pH e da temperatura da solução. Os sais de GHB são inodoros e parcialmente higroscópicos. O oxibato de sódio tem um sabor salgado característico. O processo de síntese do GHB foi relatado pela primeira vez em 1874 por Alexander Zaytsev. De acordo com o algoritmo padrão, o GHB foi sintetizado a partir da γ-butirolactona (GBL) pela adição de hidróxido de sódio ao etanol ou à água. Recentemente, o GHB tem estado sob controle em alguns países, por isso são usadas formas mais complicadas de síntese, por exemplo, a partir do tetrahidrofurano (THF). O GHB é sintetizado em laboratórios ilegais por meio de vários métodos, por exemplo, transformando GBL em GHB em um pH alcalino. Isso requer a adição de cloreto de sódio ou cloreto de potássio. Há vários fatores perigosos associados a essa reação, principalmente porque essa reação é exotérmica e a GBL é altamente inflamável. Além disso, os produtos domésticos ou industriais disponíveis comercialmente, usados para síntese, não são destinados ao consumo e contêm outras substâncias potencialmente tóxicas, incluindo metais pesados e outros solventes orgânicos, como acetona e tolilol. O uso desses produtos como reagentes pode levar a toxicidade grave se o produto resultante for impuro.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
O GHB pode atravessar a barreira hematoencefálica e é sintetizado in vivo como um produto do metabolismo do GABA após a administração de GBL ou 1,4-BD. Essa substância é metabolizada pelo ciclo do ácido cítrico com a formação de dióxido de carbono e água. Ela também pode ativar a via da pentose fosfato. O GHB é absorvido e metabolizado rapidamente, o período de meia-vida no plasma é de cerca de 20 minutos (após uma dose oral de 12,5 mg/kg) e tem uma curva íngreme de "dose-resposta". Em 1969, Roth e Giarman descobriram que o [3H]GABA se transforma em [3H]GHB por meio da formação de semi-aldeído âmbar (composto intermediário) no tecido cerebral. Isso foi confirmado por Anderson et al. A transformação é mediada pelas enzimas GABA aminotransferase e âmbar semi-aldeído redutase. No cérebro humano e de porco, essa enzima é dimérica (MR entre 82.000 e 110.000 Da), enquanto no cérebro de ratos e bovinos ela está presente como proteína monomérica. A enzima também está localizada na mitocôndria, portanto, supõe-se que a mitocôndria seja o local original da síntese de GHB, com posterior transferência para o citosol. O GHB também é sintetizado após a administração de γ-butirolactona (GBL). A hidrólise de GBL para GHB é mediada pela lactonase in vivo. No sangue total de ratos, a meia-vida da GBL é de apenas um minuto; além disso, o soro é mais ativo do que o plasma. Descobriu-se que o fígado do rato tem atividade significativa de lactonase. Entretanto, ela está ausente no fluido cerebrospinal humano. O tecido muscular pode se ligar à maior parte da dose inicial de GBL, retardando sua transformação em GHB e aumentando a duração da ação. Além disso, o 1,4-BD é rapidamente metabolizado em GHB em condições naturais em uma reação mediada pela álcool desidrogenase (ADH).
Supõe-se que o GHB seja metabolizado por meio da formação de ácido âmbar e do ciclo do ácido cítrico (ciclo TCA/ciclo de Krebs), eventualmente produzindo dióxido de carbono e água. O GHB "direciona" a glicose-6-fosfato (G6P) para a via da pentose fosfato (produz ribose para a síntese de ácido nucleico e NADPH). Em ambiente ácido, o GHB pode se transformar em lactona, GBL, e esse processo foi usado para análise cromatográfica de gás da substância. A GBL não foi detectada no plasma ou na urina, razão pela qual se supõe que em condições naturais essa transformação não ocorre. O GHB é rapidamente absorvido em humanos, o pico de concentração (Cmax) é atingido em 20-60 minutos após a administração (tmax = 20-60 min). À medida que as doses aumentam, observa-se um aumento significativo de tmax com uma pequena alteração no pico de concentração plasmática (Сmax). Após a administração de uma dose de 12,5 mg/kg, a meia-vida de eliminação foi de 20 minutos. Apenas 2-5% foram excretados na urina de forma inalterada. Em um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado e controlado "dose-resposta", foi revelado que as concentrações médias de pico de GHB no plasma foram 79,1, 83,1, 113,5 e 130,1 mg/L após administrações orais de 40, 50, 60 e 72 mg/kg, respectivamente. Os efeitos fisiológicos e subjetivos causados pelo GHB foram dependentes da dose e também da concentração de GHB no plasma. Após a administração de 1,4-BD em uma dose de 25 mg/kg, a concentração plasmática máxima foi de 45,6 mg/l e foi atingida em 39,4 minutos após a ingestão de 1,4-BD com meia-vida de eliminação, em média, de 32 minutos.
Como mencionado anteriormente, o GHB foi sintetizado pela primeira vez em 1960, em uma tentativa de estudar os efeitos do GABA e do ácido butírico e de sintetizar um composto que pudesse evitar a oxidação e passar pela barreira hematoencefálica. Mais tarde, Bessman e Fishbein descobriram que o GHB é um composto endógeno, que existe como um metabólito do GABA. No decorrer desses estudos, o GHB foi isolado do cérebro de ratos e de seres humanos. Foram realizados muitos estudos sobre seus efeitos em vários sistemas de neurotransmissores. Embora esses estudos tenham produzido resultados diferentes, os principais dados indicam o fato de que o GHB afeta predominantemente o sistema dopaminérgico. Além disso, pode haver um aumento concomitante na liberação de opioides endógenos, por exemplo, a dinorfina. Em doses relativamente altas de GHB, o nível de ACh aumenta em determinadas áreas do cérebro. Nos trabalhos de Gessa, o GHB foi administrado a coelhos por via intravenosa e a ratos por via intraperitoneal (de 250 a 2.000 mg/kg). Os resultados do estudo mostraram que houve um ligeiro aumento de 5-HT e NA e também um aumento significativo no nível de DA no tecido cerebral (principalmente no núcleo caudado). O aumento máximo na concentração de DA foi registrado após 1-2 horas após a administração de 2000 mg/kg, com um declínio gradual subsequente. A DOPA causa um aumento mais significativo da concentração inicial de DA no cérebro de ratos, e o GHB causa um aumento mais estável. A administração conjunta dessas substâncias (DOPA 50 mg/kg i.v. e GHB 2000 mg/kg i.p.) causa um aumento ainda maior. O GHB não afeta a DOPA-descarboxilase. Em vista do exposto, pode-se concluir que o GHB, aparentemente, não é um indutor de MAO. O GHB também reduz indiretamente a expressão de receptores de NDMA no córtex, o que determina sua potencial neurotoxicidade, que causa comprometimento da memória espacial com o uso prolongado. Quanto à curva de alteração da concentração de DA na sinapse com o uso do GHB, inicialmente há uma inibição da liberação de DA na sinapse e um aumento na produção de DA nos neurônios. Em seguida, há uma estimulação dependente da dose da liberação de DA. O GHB não tem afinidade com os receptores GABA. Em estudos sobre os efeitos do GHB em receptores GABA específicos, por meio do NCS-382, foi determinado que a maior concentração de locais de ligação do GHB estava nos bulbos olfativos, no hipocampo e no córtex cerebral. O próprio receptor está associado à família de proteínas Gi- e Go. Quando é ativado, há um aumento da excitação espontânea nos neurônios do córtex pré-frontal. Considerando o fato de que o NCS-382 suprime esse efeito, pode-se presumir que o GHB se liga ao receptor específico do GHB, causando essa resposta. Considerando que a DA diminui a atividade dos neurônios pré-frontais, pode-se presumir que o GHB reduz os níveis de DA, impedindo a inibição da exicitação dos neurônios do córtex pré-frontal. Em estudos usando CGP-35348, foi revelado que a ativação do receptor GABA com GHB leva à hiperpolarização. Foi descoberto um transportador de GHB dependente de Na para eliminá-lo da fenda sináptica após a liberação do neurônio.
Quanto às propriedades neuroendócrinas do GHB, sabe-se que ele aumenta significativamente os níveis de prolactina e do hormônio do crescimento. Considerando que a DA suprime a produção de prolactina, há uma diminuição nos níveis de DA mediada pelo GHB, e supõe-se que o aumento do hormônio do crescimento não esteja diretamente ligado à inibição. Por outro lado, a 5-HT estimula a secreção de prolactina e do hormônio do crescimento em ratos e humanos, por isso o GHB pode induzir a liberação de prolactina e do hormônio do crescimento por meio da alteração da liberação de 5-HT dos terminais nervosos. Além disso, o GHB tem um efeito direto sobre os neurônios do hipotálamo e estimula a secreção do hormônio liberador de GH. O sono de ondas lentas e de movimento rápido dos olhos (REM), induzido pelo GHB, é considerado um período em que a produção de GH é mais alta. O GHB também aumenta o limiar da sensibilidade do receptor de pressão, sem afetar diretamente os quimiorreceptores. Ele também tem um forte efeito vasodilatador hepático e renal, o que indica o fato de que o GHB tem "atividade antichoque". Em estudos recentes, foi estabelecido que essa substância não tem nenhum efeito negativo durante a anestesia, mesmo na ausência de pré-medicação neuroleptanalgésica adequada. Entretanto, às vezes ocorre um episódio hipertensivo progressivo e uma diminuição na amplitude da onda T (que está associada a uma diminuição no nível de potássio no soro sanguíneo). Foi comprovado em um experimento que o GHB diminui os níveis de colesterol no sangue. Os resultados da pesquisa do GHB em termos de sua influência na atividade elétrica por eletroencefalograma (EEG) mostraram que o uso do GHB causa alterações epileptiformes óbvias no EEG (em animais), que não são observadas em estudos com voluntários humanos. Além disso, o GHB controla as convulsões induzidas por substâncias químicas (cloreto de amônio, estricnina, cardiazol e isoniazida). Com base em critérios comportamentais e eletroencefalográficos, foi determinado que o sono induzido pelo GHB é descrito como indistinguível do sono natural, ao contrário do coma, no qual as fases 1-2-3-4-REM do sono são perturbadas. O GHB melhora os estágios 3-4 (sono delta/ondas lentas), que são seguidos pelo sono REM. Os efeitos do sono, potencializados pelo GHB, desaparecem em 3 a 4 horas em doses normais, sem efeitos colaterais.
Efeitos clínicos e dosagem.
Os efeitos positivos subjetivos desejáveis do GHB incluem: psicoestimulação em doses baixas, sedação em doses mais altas; relaxamento muscular; euforia cognitiva comparável à da cocaína, MDMA e pequenas doses de agonistas de receptores opioides; o efeito de "desinibição", caracterizado pela tendência do usuário de se envolver em vários tipos de ações "grandiosas", ações arriscadas; sonhos afetados (aumento da duração do sono visual, da luminosidade e da memorização do sono); aumento da empatia, do apego e da sociabilidade; aumento da libido e da apreciação da música; aumento do nível de introspecção e insight; aceleração do pensamento em pequenas doses; distorção visual da perspectiva (efeito dose-dependente), distorção da percepção de profundidade; ilusões auditivas e alucinações. Quanto aos efeitos negativos indesejáveis, eles incluem: depressão respiratória dependente da dose (até o tipo patológico de respiração Cheyne-Stokes), desidratação, náusea, vômito, hipersalivação, distúrbios funcionais do trato gastrointestinal, dor de cabeça, dilatação da pupila, espasmos e convulsões, vasodilatação, distúrbio da ejaculação e distúrbio do orgasmo, diminuição da análise objetiva, excitação e ansiedade, comprometimento da memória de curto prazo até amnésia (em altas doses, amnésia retrógrada absoluta), alucinações auditivas. Para evitar uma overdose e prevenir a ocorrência de efeitos colaterais, recomenda-se começar com a dose mínima, aumentando-a gradualmente em 10%.
Normalmente, o GHB é usado por via oral ou intranasal por inalação da forma pulverulenta da substância. Não é recomendada a administração intravenosa na forma de solução. A dose inicial, associada a efeitos perceptíveis leves, varia de 10 a 15 mg/kg. O usuário sente empatia, carga cognitiva geral com efeitos positivos, psicoestimulação, melhora do humor. As doses médias variam de 15 a 20 mg/kg, e o limite superior das doses médias é de cerca de 30 mg/kg. Doses de 40 mg/kg ou mais são consideradas altas. Elas estão associadas a efeitos colaterais acentuados. Doses superiores a 60 mg/kg causam um estado comatoso transitório associado ao GHB, que pode durar até duas horas. O tempo de início dos efeitos, quando administrado por via oral, varia, em média, de 10 a 20 minutos e atinge seu pico aos 60 minutos. A duração total da ação é de cerca de 3 horas. Em caso de superdosagem, com o surgimento de sono induzido pela droga, pode durar até 6-7 horas, dependendo da dose. Atualmente, existe um medicamento com o nome de "Xyrem", que é tomado antes de dormir, titulando a dose de acordo com o efeito desejado. Geralmente é tomado em uma dose de 4,5 gramas meia hora antes de dormir, dividindo a dose por 2,25 gramas. O GHB também é usado para o tratamento do alcoolismo em uma dose de 50-100 mg/kg por dia (em 3 ou mais doses) e também para o tratamento da abstinência do álcool.
Instruções especiais e outras.
Estudos sobre a toxicidade do GHB mostram que ele pode induzir coma, movimentos clônicos erráticos, diminuição da temperatura corporal, hipotensão, alucinações, náuseas, vômitos, bradicardia, depressão respiratória e apneia. Outras substâncias psicoativas podem piorar esses efeitos tóxicos. Estudos sobre toxicidade aguda em humanos mostraram que a administração oral de GHB em uma dose de 10 mg/kg não induziu amnésia e hipotensão. O sono REM é causado por doses de 20 a 30 mg/kg, essa dose também pode induzir a respiração Cheyne-Stokes. Após a dose padrão de GHB de 60 mg/kg, a sonolência ocorre após 5 minutos e, depois disso, ocorre o estado de coma, que dura de 1 a 2 horas e, em seguida, um despertar súbito. A duração do coma pode ser de até 4 a 6 horas. Nos estudos de Helrich, foi revelado que a concentração da substância no plasma, superior a 260 mg/L, está associada ao sono profundo, 52-160 mg/L ao sono leve e uma concentração inferior a 52 mg/L à vigília. Muitos agentes foram testados contra os efeitos clínicos do GHB. Os medicamentos geralmente aceitos para o tratamento do estado de coma (por exemplo, naloxona ou flumazenil) não foram eficazes. Além disso, vários agentes anticonvulsivantes (por exemplo, etossuximida, valproato de sódio, clonazepam, diazepam, L-dopa, fenobarbital) não tiveram efeito algum, assim como a lavagem gástrica, o carvão ativado e outros absorventes. É por isso que o tratamento da toxicidade do GHB inclui principalmente medidas de suporte e sintomáticas e, às vezes, é usada a ventilação artificial dos pulmões por meio de um tubo de intubação. No entanto, o usuário geralmente recupera a consciência após cerca de sete horas.
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