Reações com reagentes de Grignard.
Um reagente de Grignard tem a fórmula RMgX, em que X é um halogênio e R é um grupo alquila ou arila (baseado em um anel de benzeno). Para os fins deste tópico, consideraremos R como um grupo alquil (por exemplo, BuMgBr). Os reagentes de Grignard são produzidos adicionando-se o halogenoalcano a pequenos pedaços de magnésio em um frasco contendo éter dietílico. O frasco é equipado com um condensador de refluxo e a mistura é aquecida em um banho de água por 20 a 30 minutos.
Tudo deve estar perfeitamente seco porque os reagentes de Grignard reagem com a água (veja abaixo). Todas as reações que utilizam o reagente de Grignard são realizadas com a mistura produzida a partir dessa reação. Não épossível separá-la de forma alguma.
Reagentes de Grignard e água.
Os reagentes de Grignard reagem com a água para produzir alcanos. Esse é o motivo pelo qual tudo deve estar bem seco durante a preparação acima. Por exemplo:O produto inorgânico, Mg(OH)Br, é chamado de "brometo básico" e é um tipo de estágio intermediário entre o brometo de magnésio e o hidróxido de magnésio.
Reação geral entre Grignards e carbonilas.
As reações entre os vários tipos de compostos carbonílicos e os reagentes de Grignard podem parecer bastante complicadas, mas, na verdade, todos reagem da mesma forma - tudo o que muda são os grupos ligados à ligação dupla carbono-oxigênio. É muito mais fácil entender o que está acontecendo observando atentamente o caso geral (usando grupos "R" em vez de grupos específicos) e, em seguida, inserindo os vários grupos reais quando necessário.
As reações são essencialmente idênticas à reação com dióxido de carbono - tudo o que difere é a natureza do produto orgânico. No primeiro estágio, o reagente de Grignard adiciona a ligação dupla carbono-oxigênio.
As reações são essencialmente idênticas à reação com dióxido de carbono - tudo o que difere é a natureza do produto orgânico. No primeiro estágio, o reagente de Grignard adiciona a ligação dupla carbono-oxigênio.
Em seguida, é adicionado ácido diluído para hidrolisar o produto. (Estou usando a equação normalmente aceita, ignorando o fato de que o Mg(OH)Br reagirá ainda mais com o ácido).
Forma-se um álcool. Um dos principais usos dos reagentes de Grignard é a capacidade de produzir facilmente álcoois complicados. O tipo de álcool obtido depende do composto carbonílico com o qual você começou - em outras palavras, quais são R e R'.
Os reagentes de Grignard são amplamente utilizados para a síntese de várias classes de compostos orgânicos. Alguns exemplos são apresentados a seguir.
Reações
Por que os reagentes de Grignard reagem com carbonilas?
A ligação entre o átomo de carbono e o magnésio é polar. O carbono é mais eletronegativo do que o magnésio e, portanto, o par de elétrons de ligação é puxado em direção ao carbono. Isso deixa o átomo de carbono com uma leve carga negativa.
A ligação dupla carbono-oxigênio também é altamente polar, com uma quantidade significativa de carga positiva no átomo de carbono. O reagente de Grignard pode, portanto, servir como nucleófilo devido à atração entre a leve negatividade do átomo de carbono no reagente de Grignard e a positividade do carbono no composto de carbonila. Um nucleófilo é um átomo negativo (ou ligeiramente negativo) que ataca centros positivos (ou ligeiramente positivos) em outras moléculas ou íons.
Preparação do reagente de Grignard, brometo de fenilmagnésio.
Os reagentes de Grignard desempenham um papel de destaque na síntese orgânica. Esses compostos podem ser adaptados para a preparação de uma grande variedade de grupos funcionais, e a formação e a reação de derivados de organomagnésio são um dos principais usos dos haletos de alquila na síntese orgânica. A reação de um haleto e magnésio ocorre na superfície do metal e é formalmente uma oxidação do metal. A reação geralmente é realizada em solvente de éter seco, o éter funciona como uma base de Lewis, solvendo o reagente de Grignard e permitindo que ele se difunda para longe do metal. A formação do reagente organometálico requer uma superfície ativa no metal, e pode haver alguma dificuldade para iniciar a reação devido à presença de óxidos metálicos na superfície do metal. Moer o magnésio em um almofariz por alguns minutos antes do uso geralmente é eficaz para proporcionar uma superfície limpa. Outro truque útil para iniciar uma reação é a adição de um pequeno cristal de iodo à mistura, que reage com o magnésio para formar o sal muito reativo iodeto de magnésio (MgI2).
Procedimento.
O reagente de Grignard é preparado primeiro encaixando um frasco seco de fundo redondo de 250 ml em um tubo de secagem de CaCl2. O magnésio a ser usado (2 g = 0,082 moles de magnésio em pó) é colocado no frasco, o tubo de cloreto de cálcio é conectado diretamente e o frasco é aquecido completamente com uma grande manta de aquecimento e um reostato. Ajuste o controlador de uma grande manta de aquecimento para a configuração "6" e aqueça o frasco até que ele esteja quente demais para ser tocado com o dedo. Ao esfriar, o frasco acumula ar seco através do cloreto de cálcio. Remova a manta de aquecimento e deixe esfriar até a temperatura ambiente (o frasco deve estar levemente quente na sua mão ou mais frio) antes de prosseguir. Remova o tubo de secagem de cloreto de cálcio e despeje no frasco de fundo redondo de 250 ml de éter absoluto e 9 ml (13,5 g = 0,086 moles) de bromobenzeno. Recoloque o tubo de secagem de CaCl2. Se não houver nenhum sinal imediato de reação, inicie a reação esmagando algumas das folhas de magnésio. Isso é feito inserindo uma haste de agitação seca com uma extremidade achatada e esmagando com cuidado um pedaço de magnésio firmemente contra o fundo do frasco sob a superfície do líquido, dando um movimento de torção à haste. Quando isso é feito corretamente, o líquido fica ligeiramente turvo e começa a borbulhar rapidamente na superfície do metal comprimido. Nesse ponto, adicione mais 25 ml de éter absoluto e coloque um condensador de refluxo no frasco e o tubo de CaCl2 na parte superior do condensador de refluxo, conforme mostrado na figura.
Não comece a passar água pelo condensador até que os vapores de éter tenham molhado a junta na parte superior do condensador. Quando necessário, resfrie o frasco tocando o fundo do frasco com um banho de gelo para retardar a reação, mas não o utilize a menos que seja necessário. Isso é necessário somente se os vapores de éter estiverem saindo da parte superior do tubo de secagem. Se for necessário resfriar a reação, tome cuidado para não retardar demais a reação, ou ela poderá parar e não começar novamente quando o gelo for removido. Agite vigorosamente o frasco a cada sessenta segundos. Após o início da reação, a ebulição espontânea na mistura diluída pode ser lenta ou se tornar lenta. Nesse caso, adicione mais alguns ml de bromobenzeno ao frasco. A reação estará concluída quando o éter parar de borbulhar e restarem apenas alguns pequenos vestígios de metal. Marque o nível de éter no frasco. Durante a reação, verifique se o volume de éter não diminuiu. Se isso acontecer, adicione mais éter seco. Como a solução do reagente de Grignard se deteriora quando parada, a próxima etapa deve ser iniciada imediatamente.
Condensação do reagente de Grignard com benzoato de metila.
Condensação do reagente de Grignard com benzoato de metila.
Misture 5 g (0,037 mol; 1,09 g/ml) de benzoato de metila e 15 ml de éter absoluto em um funil de separação, resfrie o frasco contendo a solução de reagente de Grignard brevemente em um banho de gelo. Remova o tubo de secagem e insira um adaptador de Claisen e um funil de separação na parte superior do condensador, conforme mostrado à direita. Introduza a solução de benzoato de metila gota a gota, durante um período de dez minutos, apenas com o resfriamento necessário para controlar a reação exotérmica. O sal do produto se separa como um sólido branco durante essa etapa. Agite o frasco em intervalos regulares até que a reação tenha diminuído e o frasco esteja em temperatura ambiente. Vá diretamente para a próxima etapa.
Hidrólise do produto de adição.
Hidrólise do produto de adição.
Despeje a mistura da reação cuidadosamente em um frasco Erlenmeyer de 250 ml contendo 50 ml de ácido sulfúrico a 10% e cerca de 25 g de gelo. Use alguns mls de éter comum (não anidro) e alguns mls de ácido sulfúrico a 10% para enxaguar o frasco de reação. Adicione essas lavagens ao frasco Erlenmeyer. Agite bem para promover a hidrólise do composto de adição; os sais básicos de magnésio são convertidos em sais neutros solúveis em água e o trifenilcarbinol é distribuído na camada de éter. Pode ser necessária uma quantidade adicional de éter (comum) se a camada de éter original tiver se tornado muito baixa devido à evaporação. Você pode parar neste ponto se não houver tempo suficiente para concluir a próxima parte. Armazene o Erlenmeyer rotulado na capela com uma rolha de cortiça (não de borracha) levemente ajustada. A rolha deve estar frouxa o suficiente para que qualquer pressão do gás de hidrogênio em evolução seja liberada.
Quando o Mg metálico não consumido entrar em contato com o ácido, haverá uma vigorosa evolução do gás de hidrogênio e a mistura da reação poderá espumar se a adição for muito rápida.
Isolamento do produto.
Se a camada de éter tiver cristais brancos sólidos, esses cristais de produto se formaram porque alguma camada de éter evaporou. Esses cristais podem ser isolados despejando a mistura em um funil de separação através de um funil de vidro com um pequeno tampão de lã de vidro na haste. Enxágue os cristais com uma pequena quantidade de solvente de éter. Para isolar o produto restante, enxágue o frasco Erlenmeyer, do qual você despejou a solução original, com alguns ml de éter comum e adicione-o ao funil de separação. Agite o funil, certificando-se de ventilar cuidadosamente o acúmulo de gás no funil. Retire a camada aquosa. Agite a camada de éter com ácido sulfúrico a 10% para remover ainda mais os sais de magnésio e remova a camada de ácido sulfúrico. Lave a camada de éter com solução saturada de cloreto de sódio para remover a água que se dissolveu no éter. Remova a solução de cloreto de sódio. As quantidades de líquido usadas nessas operações de lavagem não são críticas. Em geral, uma quantidade de líquido de lavagem igual a um terço do volume de éter é adequada. Para efetuar a secagem final da solução de éter, despeje a camada de éter do gargalo do funil de separação em um frasco Erlenmeyer, adicione cerca de 5 g de sulfato de sódio anidro granular, agite o frasco de vez em quando e, após 5 minutos, decante o éter do agente de secagem sólido em outro frasco Erlenmeyer limpo e seco. Adicione 25 ml de ligroína à solução etérea e tampe o frasco com uma rolha de cortiça. Deixe a mistura repousar durante a noite ou até o próximo período de laboratório. Depois de repousar, os cristais de trifenilcarbinol devem ter se formado. A principal impureza, o bifenil, deve permanecer solúvel no solvente de recristalização. Filtre os cristais por filtração por sucção até secar. Registre o peso do produto isolado e calcule a % de rendimento. Registre oponto de fusão.
Quando o Mg metálico não consumido entrar em contato com o ácido, haverá uma vigorosa evolução do gás de hidrogênio e a mistura da reação poderá espumar se a adição for muito rápida.
Isolamento do produto.
Se a camada de éter tiver cristais brancos sólidos, esses cristais de produto se formaram porque alguma camada de éter evaporou. Esses cristais podem ser isolados despejando a mistura em um funil de separação através de um funil de vidro com um pequeno tampão de lã de vidro na haste. Enxágue os cristais com uma pequena quantidade de solvente de éter. Para isolar o produto restante, enxágue o frasco Erlenmeyer, do qual você despejou a solução original, com alguns ml de éter comum e adicione-o ao funil de separação. Agite o funil, certificando-se de ventilar cuidadosamente o acúmulo de gás no funil. Retire a camada aquosa. Agite a camada de éter com ácido sulfúrico a 10% para remover ainda mais os sais de magnésio e remova a camada de ácido sulfúrico. Lave a camada de éter com solução saturada de cloreto de sódio para remover a água que se dissolveu no éter. Remova a solução de cloreto de sódio. As quantidades de líquido usadas nessas operações de lavagem não são críticas. Em geral, uma quantidade de líquido de lavagem igual a um terço do volume de éter é adequada. Para efetuar a secagem final da solução de éter, despeje a camada de éter do gargalo do funil de separação em um frasco Erlenmeyer, adicione cerca de 5 g de sulfato de sódio anidro granular, agite o frasco de vez em quando e, após 5 minutos, decante o éter do agente de secagem sólido em outro frasco Erlenmeyer limpo e seco. Adicione 25 ml de ligroína à solução etérea e tampe o frasco com uma rolha de cortiça. Deixe a mistura repousar durante a noite ou até o próximo período de laboratório. Depois de repousar, os cristais de trifenilcarbinol devem ter se formado. A principal impureza, o bifenil, deve permanecer solúvel no solvente de recristalização. Filtre os cristais por filtração por sucção até secar. Registre o peso do produto isolado e calcule a % de rendimento. Registre oponto de fusão.
Síntese de substâncias psicoativas com o reagente de Grignard.
O reagente de Grignard é usado na síntese de vários surfactantes. Por exemplo, na síntese de canabinoides sintéticos para a ligação de um grupo alquil ao átomo de nitrogênio do indol (consulte o exemplo de síntese do JWH-018 ). A reação ocorre rapidamente em condições brandas e não requer aquecimento.
A adição nucleofílica do reagente de Grignard permite alguma reação não específica e estereoespecífica para produzir anfetamina e seu precursor, como a fenil-2-propanona (P2P).
Outro método de aplicação do reagente de Grignard é o uso na rota para a síntese de mefedrona (4-MMC) usando 4-metilbenzaldeído como material inicial.
A reação do iodeto de indolilmagnésio com halogenetos de alquila substituídos, por exemplo, os nitrilos Cl(CH2)nCN e a dietilamida de cloroacetil, para produzir os indóis 3-substituídos correspondentes é bem conhecida, embora halogenetos muito reativos, como o iodeto de metila e o cloreto de benzila, às vezes produzam indóis 1,3-dissubstituídos. Essa rota DMT épossível com a ajuda do reagente de Grignard.
Além da variedade de aplicações anteriores, essa abordagem popular é utilizada na etapa de síntese de cetamina da fabricação de (o-clorofenil)-ciclopentilcetona.
Conclusão.
Como você pode ver, o reagente de Grignard é amplamente usado em sínteses orgânicas e na fabricação de medicamentos, em parte. Os halogenetos de alquil magnésio (também chamados de reagentes de Grignard) agem como nucleófilos, atacando um átomo de carbono eletrofílico para formar uma ligação carbono-carbono. A reação de Grignard é um método importante para criar ligações carbono-carbono, bem como ligações carbono-heteroátomo. Essa lista das reações mais populares entre os químicos clandestinos mostra o enorme potencial de aplicações dos reagentes de Grignard e constitui um grande campo de pesquisa.
Last edited:
