Introdução
Descobriu-se que a cannabis e seus derivados afetam muitos processos gastrointestinais ao afetar o sistema endocanabinoide (ECS) com efeitos anti-inflamatórios, antinociceptivos e antissecretores. Acredita-se que alguns distúrbios gastrointestinais possam ser tratados com canabinoides: alívio da dor crônica, náusea e vômito causados pela quimioterapia e melhora do curso da doença hepática gordurosa não alcoólica e da doença inflamatória intestinal. Estudos também demonstraram um papel importante da ECS no metabolismo. Apesar dos possíveis benefícios da cannabis, os efeitos indesejáveis até agora limitaram seu uso médico.
A cannabis contém muitos compostos quimicamente ativos, incluindo canabinoides, terpenoides, flavonoides e alcaloides. Os mais importantes são o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD). Além desses, são conhecidos mais de 100 outros canabinoides ativos, cada um capaz de modular a ECS. Essa última é uma rede de receptores de canabinoides, seus ligantes e enzimas reguladoras de síntese e degradação que funcionam sob demanda. Os ligantes incluem anandamida e 2-araquidonoilglicerol, lipídios produzidos pelo metabolismo do ácido araquidônico. Os mais importantes são os receptores canabinoides 1 e 2 (CB1 e CB2), bem como o receptor potencial de canal catiônico transitório (subfamília V, membro 1), o receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma e a proteína G órfã associada aos receptores GPR55 e GPR119. As enzimas que sintetizam endocanabinoides incluem a diacilglicerolipase, que sintetiza a anandamida, e a fosfolipase D específica da N-acilfosfatidiletanolamina, que sintetiza o 2-araquidonoilglicerol. Enzimas como a amida hidrolase de ácido graxo e a monoacilglicerolipase degradam os endocanabinoides. A ECS pode ser ativada por cannabis exógena, outros fitocanabinoides e compostos sintéticos.
Descobriu-se que a cannabis e seus derivados afetam muitos processos gastrointestinais ao afetar o sistema endocanabinoide (ECS) com efeitos anti-inflamatórios, antinociceptivos e antissecretores. Acredita-se que alguns distúrbios gastrointestinais possam ser tratados com canabinoides: alívio da dor crônica, náusea e vômito causados pela quimioterapia e melhora do curso da doença hepática gordurosa não alcoólica e da doença inflamatória intestinal. Estudos também demonstraram um papel importante da ECS no metabolismo. Apesar dos possíveis benefícios da cannabis, os efeitos indesejáveis até agora limitaram seu uso médico.
A cannabis contém muitos compostos quimicamente ativos, incluindo canabinoides, terpenoides, flavonoides e alcaloides. Os mais importantes são o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD). Além desses, são conhecidos mais de 100 outros canabinoides ativos, cada um capaz de modular a ECS. Essa última é uma rede de receptores de canabinoides, seus ligantes e enzimas reguladoras de síntese e degradação que funcionam sob demanda. Os ligantes incluem anandamida e 2-araquidonoilglicerol, lipídios produzidos pelo metabolismo do ácido araquidônico. Os mais importantes são os receptores canabinoides 1 e 2 (CB1 e CB2), bem como o receptor potencial de canal catiônico transitório (subfamília V, membro 1), o receptor alfa ativado por proliferador de peroxissoma e a proteína G órfã associada aos receptores GPR55 e GPR119. As enzimas que sintetizam endocanabinoides incluem a diacilglicerolipase, que sintetiza a anandamida, e a fosfolipase D específica da N-acilfosfatidiletanolamina, que sintetiza o 2-araquidonoilglicerol. Enzimas como a amida hidrolase de ácido graxo e a monoacilglicerolipase degradam os endocanabinoides. A ECS pode ser ativada por cannabis exógena, outros fitocanabinoides e compostos sintéticos.
A cannabis afeta muitos processos gastrointestinais por meio de seus efeitos na ECS. Os receptores canabinoides e seus ligantes estão distribuídos por todo o trato gastrointestinal humano, com variações regionais em sua expressão. Assim, os receptores CB1 são expressos no sistema nervoso entérico em células epiteliais, nos plexos nervosos mioentéricos e submucosos, e também são encontrados perto de motoneurônios, interneurônios e neurônios aferentes primários. Os receptores CB2 são frequentemente expressos em células imunológicas e no sistema nervoso periférico. A ECS mantém a homeostase intestinal modulando a tolerância imunológica, a motilidade gastrointestinal, a dor visceral e a inflamação. A ativação dos receptores leva ao aumento da ingestão de alimentos e dos processos metabólicos que afetam o equilíbrio energético, inclusive a lipólise e o metabolismo da glicose.
Efeito da cannabis na motilidade gastrointestinal
Em estudos com animais, os agonistas CB1 diminuíram a motilidade, enquanto os antagonistas CB1 tiveram um efeito pró-cinético. Os receptores CB1 são encontrados em neurônios pré-sinápticos no plexo mioentérico e nos neurônios submucosos. Os agonistas do CB1 inibem os neurônios colinérgicos excitatórios, o que leva a uma diminuição da atividade contrátil e à subsequente inibição do peristaltismo. Além disso, os CB1 modulam a neurotransmissão mediada por interneurônios e os reflexos peristálticos inibindo a secreção da substância P e a liberação do peptídeo vasointestinal. Esses efeitos são dependentes da dose e independentes das células orientadoras do ritmo (como as células intersticiais de Cajal). A função do CB2 em processos fisiológicos é menos bem compreendida, mas sua função em condições inflamatórias é bem compreendida.
THC e função esofágica
Vários estudos avaliaram os efeitos da cannabis sobre a motilidade esofágica e a patogênese da doença do refluxo gastroesofágico. Dois estudos constataram o relaxamento do esfíncter esofágico inferior relacionado aos canabinoides; o uso de THC em curto prazo reduziu a pressão do esfíncter esofágico e o relaxou, enquanto o antagonista CB1 rimonabant aumentou a pressão do NPS após uma refeição. Em contrapartida, um estudo retrospectivo limitado mostrou uma maior prevalência de hipertensão do esfíncter esofágico em usuários crônicos de cannabis, e são necessárias mais pesquisas nessa área. A administração de THC reduziu temporariamente a frequência de relaxamento transitório do esfíncter esofágico e episódios de refluxo ácido.
Os dados sobre o papel dos canabinoides na patogênese da dor torácica funcional ainda são limitados. Em um estudo prospectivo, constatou-se que o uso do agonista CB1 dronabinol por 4 semanas resultou em um aumento no limiar da dor, uma diminuição na intensidade da dor e odinofagia em comparação com o placebo, sem efeitos colaterais significativos. Assim, a cannabis pode melhorar a função esofágica e reduzir os sintomas da doença do refluxo gastroesofágico e da dor torácica não cardíaca, embora sejam necessários mais estudos para confirmar esses efeitos.
Esvaziamento gástrico e gastroparesia
O esvaziamento gástrico é retardado após o uso de canabinoides, conforme demonstrado em estudos com animais e em estudos limitados envolvendo seres humanos, principalmente pelos efeitos dos agonistas CB1 nas vias do sistema nervoso periférico e central. Em dois estudos controlados por placebo, o THC e o dronabinol retardaram o esvaziamento gástrico. Notavelmente, a resposta ao dronabinol dependeu do gênero: as mulheres tiveram tempos de esvaziamento gástrico mais longos e os homens tiveram volumes gástricos em jejum mais altos, possivelmente devido a diferenças hormonais.
Uma pesquisa com pacientes com gastroparesia mostrou que o uso de cannabis foi associado a uma melhora nos sintomas que foi menos pronunciada com o dronabinol oral em comparação com a inalação de cannabis, possivelmente devido à possível biodisponibilidade mais baixa. Isso sugere que a dose e a via de administração da cannabis podem contribuir para a gastroparesia, influenciando outros mecanismos patogênicos além do esvaziamento gástrico. São necessárias mais pesquisas para determinar os benefícios do uso clínico da cannabis em determinados subgrupos de pacientes com gastroparesia (idiopática, diabética, pós-operatória).
Em estudos com animais, os agonistas CB1 diminuíram a motilidade, enquanto os antagonistas CB1 tiveram um efeito pró-cinético. Os receptores CB1 são encontrados em neurônios pré-sinápticos no plexo mioentérico e nos neurônios submucosos. Os agonistas do CB1 inibem os neurônios colinérgicos excitatórios, o que leva a uma diminuição da atividade contrátil e à subsequente inibição do peristaltismo. Além disso, os CB1 modulam a neurotransmissão mediada por interneurônios e os reflexos peristálticos inibindo a secreção da substância P e a liberação do peptídeo vasointestinal. Esses efeitos são dependentes da dose e independentes das células orientadoras do ritmo (como as células intersticiais de Cajal). A função do CB2 em processos fisiológicos é menos bem compreendida, mas sua função em condições inflamatórias é bem compreendida.
THC e função esofágica
Vários estudos avaliaram os efeitos da cannabis sobre a motilidade esofágica e a patogênese da doença do refluxo gastroesofágico. Dois estudos constataram o relaxamento do esfíncter esofágico inferior relacionado aos canabinoides; o uso de THC em curto prazo reduziu a pressão do esfíncter esofágico e o relaxou, enquanto o antagonista CB1 rimonabant aumentou a pressão do NPS após uma refeição. Em contrapartida, um estudo retrospectivo limitado mostrou uma maior prevalência de hipertensão do esfíncter esofágico em usuários crônicos de cannabis, e são necessárias mais pesquisas nessa área. A administração de THC reduziu temporariamente a frequência de relaxamento transitório do esfíncter esofágico e episódios de refluxo ácido.
Os dados sobre o papel dos canabinoides na patogênese da dor torácica funcional ainda são limitados. Em um estudo prospectivo, constatou-se que o uso do agonista CB1 dronabinol por 4 semanas resultou em um aumento no limiar da dor, uma diminuição na intensidade da dor e odinofagia em comparação com o placebo, sem efeitos colaterais significativos. Assim, a cannabis pode melhorar a função esofágica e reduzir os sintomas da doença do refluxo gastroesofágico e da dor torácica não cardíaca, embora sejam necessários mais estudos para confirmar esses efeitos.
Esvaziamento gástrico e gastroparesia
O esvaziamento gástrico é retardado após o uso de canabinoides, conforme demonstrado em estudos com animais e em estudos limitados envolvendo seres humanos, principalmente pelos efeitos dos agonistas CB1 nas vias do sistema nervoso periférico e central. Em dois estudos controlados por placebo, o THC e o dronabinol retardaram o esvaziamento gástrico. Notavelmente, a resposta ao dronabinol dependeu do gênero: as mulheres tiveram tempos de esvaziamento gástrico mais longos e os homens tiveram volumes gástricos em jejum mais altos, possivelmente devido a diferenças hormonais.
Uma pesquisa com pacientes com gastroparesia mostrou que o uso de cannabis foi associado a uma melhora nos sintomas que foi menos pronunciada com o dronabinol oral em comparação com a inalação de cannabis, possivelmente devido à possível biodisponibilidade mais baixa. Isso sugere que a dose e a via de administração da cannabis podem contribuir para a gastroparesia, influenciando outros mecanismos patogênicos além do esvaziamento gástrico. São necessárias mais pesquisas para determinar os benefícios do uso clínico da cannabis em determinados subgrupos de pacientes com gastroparesia (idiopática, diabética, pós-operatória).
Trânsito intestinal
O uso de canabinoides retarda o trânsito colônico. Em estudos com animais e humanos, verificou-se que o aumento do tônus da ECS suprime a contratilidade colinérgica, o que contribui para o atraso no trânsito pelo cólon. Em um estudo randomizado, controlado por placebo, o dronabinol reduziu a atividade contrátil do cólon de pacientes durante as refeições e no período pós-prandial. Além disso, em uma avaliação retrospectiva de série de casos, 6 pacientes com diarreia refratária tratados com o agonista CB1 nabilone apresentaram diminuição da frequência de defecação e aumento do peso da defecação. Ao mesmo tempo, apenas um paciente apresentou efeitos colaterais significativos, que foram resolvidos por conta própria após a interrupção do medicamento. Além disso, os antagonistas de CB1 aumentam a motilidade do cólon, o que foi demonstrado em uma meta-análise: a incidência de diarreia aumentou com o rimonabant ou o taranabant.
A desregulação das enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinoides (amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), monoacilglicerolipase e diacilglicerolipase) pode contribuir para a motilidade prejudicada do cólon. A inibição dessas enzimas aumenta o potencial endocanabinoide, reduzindo assim o trânsito pelo cólon. Em uma série de casos, a atividade da amida hidrolase de ácidos graxos foi avaliada em pacientes com constipação no contexto de trânsito intestinal retardado. Em comparação com as amostras de controle, foram encontrados níveis mais altos de anandamida, 2-araquidonoilglicerol e palmitoil etanolamida (inversamente relacionados à FAAH) no soro de pacientes com trânsito intestinal retardado, confirmando que os baixos níveis de FAAH contribuem para o trânsito intestinal retardado. Além disso, pacientes com trânsito intestinal retardado têm maior expressão de CB1 nas fibras nervosas mioentéricas, indicando maior sensibilidade à ação dos endocanabinoides.
Apesar desses achados, uma revisão nacional do banco de dados disponível mostrou que o uso de cannabis estava associado à diminuição da constipação. Essa discrepância pode ser devida a diferenças na avaliação do modo de administração da cannabis (inalada ou ingerida) ou com a dose. Além disso, o CBD pode inibir o CB1, o que faz com que diferentes formulações com proporções alteradas de CBD/THC possam atenuar a atividade mediada pelo CB1. De modo geral, os dados sugerem que a ECS afeta a motilidade do cólon e pode ser um alvo eficaz no tratamento de distúrbios da motilidade do cólon.
Cannabis e síndrome do intestino irritável
A patogênese da síndrome do intestino irritável (SII) inclui a interrupção do eixo cérebro-intestino, alterações na motilidade GI, hipersensibilidade visceral, inflamação de baixa intensidade, desregulação imunológica e disbiose intestinal. Considerando as interações do ECS com muitos desses processos, podemos concluir que as alterações no tônus do ECS podem influenciar a patogênese da SII. Por exemplo, estudos em camundongos ajudaram a detectar a ativação direta ou indireta dos receptores CB1 e provavelmente CB2, que podem inibir a sensibilidade visceral e a dor. Assim, a expressão de CB1 é reduzida em condições de estresse, e a hiperalgesia visceral é observada após a aplicação do antagonista de CB1 (WIN 55.212-2). A ativação do CB1 também afeta outras vias de dor fora do ECS. A baixa expressão de CB1 no gânglio radicular dorsal leva ao aumento da expressão do receptor potencial do canal catiônico transitório (subfamília V, membro 1). Esses dados indicam que há uma ligação entre o ECS e o sistema vaniloide responsável pela sensação e pela dor, o que, por sua vez, indica uma função do CB1 na percepção da dor.
O uso de canabinoides retarda o trânsito colônico. Em estudos com animais e humanos, verificou-se que o aumento do tônus da ECS suprime a contratilidade colinérgica, o que contribui para o atraso no trânsito pelo cólon. Em um estudo randomizado, controlado por placebo, o dronabinol reduziu a atividade contrátil do cólon de pacientes durante as refeições e no período pós-prandial. Além disso, em uma avaliação retrospectiva de série de casos, 6 pacientes com diarreia refratária tratados com o agonista CB1 nabilone apresentaram diminuição da frequência de defecação e aumento do peso da defecação. Ao mesmo tempo, apenas um paciente apresentou efeitos colaterais significativos, que foram resolvidos por conta própria após a interrupção do medicamento. Além disso, os antagonistas de CB1 aumentam a motilidade do cólon, o que foi demonstrado em uma meta-análise: a incidência de diarreia aumentou com o rimonabant ou o taranabant.
A desregulação das enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinoides (amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), monoacilglicerolipase e diacilglicerolipase) pode contribuir para a motilidade prejudicada do cólon. A inibição dessas enzimas aumenta o potencial endocanabinoide, reduzindo assim o trânsito pelo cólon. Em uma série de casos, a atividade da amida hidrolase de ácidos graxos foi avaliada em pacientes com constipação no contexto de trânsito intestinal retardado. Em comparação com as amostras de controle, foram encontrados níveis mais altos de anandamida, 2-araquidonoilglicerol e palmitoil etanolamida (inversamente relacionados à FAAH) no soro de pacientes com trânsito intestinal retardado, confirmando que os baixos níveis de FAAH contribuem para o trânsito intestinal retardado. Além disso, pacientes com trânsito intestinal retardado têm maior expressão de CB1 nas fibras nervosas mioentéricas, indicando maior sensibilidade à ação dos endocanabinoides.
Apesar desses achados, uma revisão nacional do banco de dados disponível mostrou que o uso de cannabis estava associado à diminuição da constipação. Essa discrepância pode ser devida a diferenças na avaliação do modo de administração da cannabis (inalada ou ingerida) ou com a dose. Além disso, o CBD pode inibir o CB1, o que faz com que diferentes formulações com proporções alteradas de CBD/THC possam atenuar a atividade mediada pelo CB1. De modo geral, os dados sugerem que a ECS afeta a motilidade do cólon e pode ser um alvo eficaz no tratamento de distúrbios da motilidade do cólon.
Cannabis e síndrome do intestino irritável
A patogênese da síndrome do intestino irritável (SII) inclui a interrupção do eixo cérebro-intestino, alterações na motilidade GI, hipersensibilidade visceral, inflamação de baixa intensidade, desregulação imunológica e disbiose intestinal. Considerando as interações do ECS com muitos desses processos, podemos concluir que as alterações no tônus do ECS podem influenciar a patogênese da SII. Por exemplo, estudos em camundongos ajudaram a detectar a ativação direta ou indireta dos receptores CB1 e provavelmente CB2, que podem inibir a sensibilidade visceral e a dor. Assim, a expressão de CB1 é reduzida em condições de estresse, e a hiperalgesia visceral é observada após a aplicação do antagonista de CB1 (WIN 55.212-2). A ativação do CB1 também afeta outras vias de dor fora do ECS. A baixa expressão de CB1 no gânglio radicular dorsal leva ao aumento da expressão do receptor potencial do canal catiônico transitório (subfamília V, membro 1). Esses dados indicam que há uma ligação entre o ECS e o sistema vaniloide responsável pela sensação e pela dor, o que, por sua vez, indica uma função do CB1 na percepção da dor.
Foi sugerido que o ECS é sensibilizado em um estado inflamatório ou hiperalgésico pela modulação da expressão de CB2. Isso é muito importante porque os pacientes com SII geralmente apresentam inflamação intestinal de baixo grau concomitante. Estudos em ratos com colite apóiam essa observação. Por exemplo, a administração do agonista CB2 (PF-03550096) aumentou o limiar da dor em resposta à distensão intestinal, o que foi dependente da dose e da via. A ativação do CB2 também pode inibir outros mediadores inflamatórios, inclusive a bradicinina, que é responsável pela dor induzida pela inflamação. Além de seu efeito direto sobre os receptores canabinoides, a modificação das enzimas de degradação também pode afetar os sintomas da SII. Em camundongos com inflamação visceral (induzida por ácido acético) e dor induzida por distensão, os inibidores de FAAH e monoacilglicerolipase tiveram um efeito analgésico, reduzindo a dor induzida por inflamação e aumentando o limiar de percepção da dor devido à distensão intestinal. Assim, o ECS controla a sensação de dor em condições fisiológicas e em condições inflamatórias.
Há apenas alguns estudos que investigam a função do ECS em pacientes com SII. Por exemplo, pacientes com SII com 2 variantes do gene CNR1 e pacientes sem SII estudaram o trânsito do intestino delgado e grosso usando cintilografia em resposta à distensão isobárica do cólon. Os pesquisadores encontraram uma associação significativa entre o polimorfismo do gene CNR1 (alelo rs806378) e o trânsito colônico acelerado em pacientes com SII com diarreia (SII-d). Houve também uma associação entre essa variante do gene e a flatulência, mas não a dor, confirmando a função dos receptores canabinoides na regulação da motilidade e da sensibilidade. A modulação do ECS pelo dronabinol também foi avaliada em 75 pacientes com diferentes subtipos de SII e polimorfismos do gene ECS. Independentemente do subtipo de SII, o dronabinol reduziu o índice de motilidade do cólon proximal com o estômago vazio em comparação com o placebo, embora o maior efeito tenha sido observado em pacientes com SII-D. Outro estudo randomizado avaliou os polimorfismos de nucleotídeo único dos genes CNR1 rs806378 e FAAH rs324420 em pacientes com SII-D. Entretanto, nesse estudo, o dronabinol não apresentou efeito estatisticamente significativo sobre o trânsito. Em indivíduos sem SII, o dronabinol inibiu a motilidade do cólon após uma refeição, o que foi observado anteriormente em pacientes com SII, mas esses indivíduos tinham um limiar de dor aumentado para a distensão intestinal. As descobertas sugerem que a resposta aos canabinoides parece ser diferente em pacientes com SII e indivíduos saudáveis.
CB2 também pode modular a inflamação e a dor em pacientes com SII. A suplementação dietética com polidatina e palmitoiletanolamida (estruturalmente relacionada à anandamida) por 12 semanas em pacientes com SII foi acompanhada por uma redução na gravidade da dor abdominal em comparação com o placebo. Esses pacientes também apresentaram um número maior de mastócitos na mucosa intestinal e níveis mais altos de expressão de CB2.
Um estudo recente de Dothel et al. mostrou níveis mais altos de receptor μ-opioide, RNA mensageiro e proteína CB2 e β-endorfina em biópsias da mucosa do cólon em pacientes com SII em comparação com indivíduos assintomáticos, com níveis mais altos de RNA mensageiro CB2 em biópsias da mucosa de mulheres do que de homens. Em contraste, no grupo de controle assintomático, os homens apresentaram maior expressão do que as mulheres. Esses resultados sugerem que os canabinoides via CB2 são capazes de influenciar a dor visceral imunomediada. Embora os canabinoides possam ser essenciais no tratamento de distúrbios dismotores, eles ainda não são usados na prática, pois são necessárias mais pesquisas.
Efeito da cannabis no microbioma intestinal
Acredita-se que a cannabis tenha a capacidade de modificar o microbioma intestinal (MI) e, como tal, é usada no tratamento de várias condições associadas à disbiose intestinal. Por exemplo, em uma análise de banco de dados de pacientes internados em todo o país, o uso de cannabis (incluindo o uso dependente e independente) foi associado a uma redução significativa de 28% no risco (em 28%) de infecção por Clostridioides difficile em pacientes hospitalizados em comparação com aqueles que não a usavam. No entanto, há poucos dados sobre o efeito geral da cannabis na MI, especialmente porque os estudos pré-clínicos dos agonistas e antagonistas dos receptores canabinoides produziram resultados inconsistentes. Além disso, devido à supervisão médica limitada e à falta de padronização, houve relatos de contaminação da cannabis medicinal com patógenos bacterianos e fúngicos, o que levou a preocupações legítimas sobre seus efeitos negativos na composição da MI.
Há apenas alguns estudos que investigam a função do ECS em pacientes com SII. Por exemplo, pacientes com SII com 2 variantes do gene CNR1 e pacientes sem SII estudaram o trânsito do intestino delgado e grosso usando cintilografia em resposta à distensão isobárica do cólon. Os pesquisadores encontraram uma associação significativa entre o polimorfismo do gene CNR1 (alelo rs806378) e o trânsito colônico acelerado em pacientes com SII com diarreia (SII-d). Houve também uma associação entre essa variante do gene e a flatulência, mas não a dor, confirmando a função dos receptores canabinoides na regulação da motilidade e da sensibilidade. A modulação do ECS pelo dronabinol também foi avaliada em 75 pacientes com diferentes subtipos de SII e polimorfismos do gene ECS. Independentemente do subtipo de SII, o dronabinol reduziu o índice de motilidade do cólon proximal com o estômago vazio em comparação com o placebo, embora o maior efeito tenha sido observado em pacientes com SII-D. Outro estudo randomizado avaliou os polimorfismos de nucleotídeo único dos genes CNR1 rs806378 e FAAH rs324420 em pacientes com SII-D. Entretanto, nesse estudo, o dronabinol não apresentou efeito estatisticamente significativo sobre o trânsito. Em indivíduos sem SII, o dronabinol inibiu a motilidade do cólon após uma refeição, o que foi observado anteriormente em pacientes com SII, mas esses indivíduos tinham um limiar de dor aumentado para a distensão intestinal. As descobertas sugerem que a resposta aos canabinoides parece ser diferente em pacientes com SII e indivíduos saudáveis.
CB2 também pode modular a inflamação e a dor em pacientes com SII. A suplementação dietética com polidatina e palmitoiletanolamida (estruturalmente relacionada à anandamida) por 12 semanas em pacientes com SII foi acompanhada por uma redução na gravidade da dor abdominal em comparação com o placebo. Esses pacientes também apresentaram um número maior de mastócitos na mucosa intestinal e níveis mais altos de expressão de CB2.
Um estudo recente de Dothel et al. mostrou níveis mais altos de receptor μ-opioide, RNA mensageiro e proteína CB2 e β-endorfina em biópsias da mucosa do cólon em pacientes com SII em comparação com indivíduos assintomáticos, com níveis mais altos de RNA mensageiro CB2 em biópsias da mucosa de mulheres do que de homens. Em contraste, no grupo de controle assintomático, os homens apresentaram maior expressão do que as mulheres. Esses resultados sugerem que os canabinoides via CB2 são capazes de influenciar a dor visceral imunomediada. Embora os canabinoides possam ser essenciais no tratamento de distúrbios dismotores, eles ainda não são usados na prática, pois são necessárias mais pesquisas.
Efeito da cannabis no microbioma intestinal
Acredita-se que a cannabis tenha a capacidade de modificar o microbioma intestinal (MI) e, como tal, é usada no tratamento de várias condições associadas à disbiose intestinal. Por exemplo, em uma análise de banco de dados de pacientes internados em todo o país, o uso de cannabis (incluindo o uso dependente e independente) foi associado a uma redução significativa de 28% no risco (em 28%) de infecção por Clostridioides difficile em pacientes hospitalizados em comparação com aqueles que não a usavam. No entanto, há poucos dados sobre o efeito geral da cannabis na MI, especialmente porque os estudos pré-clínicos dos agonistas e antagonistas dos receptores canabinoides produziram resultados inconsistentes. Além disso, devido à supervisão médica limitada e à falta de padronização, houve relatos de contaminação da cannabis medicinal com patógenos bacterianos e fúngicos, o que levou a preocupações legítimas sobre seus efeitos negativos na composição da MI.
No entanto, apesar das barreiras e limitações existentes, foram realizados vários estudos sobre a MI e sua relação com a ingestão de cannabis. Descobriu-se que a ECS pode desempenhar um papel importante na modulação da sensação de dor visceral em pacientes com disbiose intestinal, que é um fator patogênico importante dos distúrbios gastrointestinais funcionais. Assim, a administração de cepas de Lactobacillus acidophilus resultou no aumento da expressão de receptores CB2 e μ-opioides em células epiteliais intestinais em ratos com hipersensibilidade intestinal induzida. Assim, a MI pode aumentar ou modificar a percepção da dor visceral por meio do ECS e estar envolvida em estratégias de tratamento para distúrbios gastrointestinais funcionais.
Estudos em camundongos demonstraram que a MI afeta o metabolismo ao afetar o tônus do ECS intestinal. A disbiose que se desenvolve como resposta a uma dieta rica em gordura pode aumentar o tônus do ECS, modular a permeabilidade intestinal e levar a aumentos subsequentes nos níveis plasmáticos de lipopolissacarídeos que contribuem para distúrbios metabólicos e inflamação. A alça reguladora de endocanabinoides-LPS proposta provavelmente depende de fatores genéticos e ambientais, como a dieta. Assim, a ECS pode ser um fator que liga a disbiose intestinal à obesidade. Essa teoria é apoiada pelo aumento da proporção de Firmicutes para Bacteroidetes observada em camundongos tratados com THC com obesidade induzida por dieta. Essas descobertas sugerem que o THC pode afetar a IM e a obesidade, mas são necessárias mais pesquisas nesse sentido.
Estudos em camundongos demonstraram que a MI afeta o metabolismo ao afetar o tônus do ECS intestinal. A disbiose que se desenvolve como resposta a uma dieta rica em gordura pode aumentar o tônus do ECS, modular a permeabilidade intestinal e levar a aumentos subsequentes nos níveis plasmáticos de lipopolissacarídeos que contribuem para distúrbios metabólicos e inflamação. A alça reguladora de endocanabinoides-LPS proposta provavelmente depende de fatores genéticos e ambientais, como a dieta. Assim, a ECS pode ser um fator que liga a disbiose intestinal à obesidade. Essa teoria é apoiada pelo aumento da proporção de Firmicutes para Bacteroidetes observada em camundongos tratados com THC com obesidade induzida por dieta. Essas descobertas sugerem que o THC pode afetar a IM e a obesidade, mas são necessárias mais pesquisas nesse sentido.