A cetamina 2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexan-1-ona, também conhecida como K especial, lady k, super k, vitamina K, tranquilizante para gatos, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, é uma droga dissociativa da classe das arilciclohexilaminas. Na medicina, é usada como agente anestésico, causando anestesia dissociativa, sedação e amnésia. Uma característica distintiva da cetamina é a preservação dos reflexos respiratórios e a estimulação da atividade cardíaca. A cetamina é uma mistura racêmica composta de enantiômeros S e R e tem sido usada na prática clínica desde 1970. É uma arilciclohexilamina solúvel em água com um peso molecular de 238 g/mol e um pKa de 7,5. A cetamina, usada como cloridrato em solução aquosa levemente ácida, às vezes inclui cloreto de benzetônio ou clorobutanol como conservantes. O segundo carbono do radical ciclohexano é assimétrico. O enantiômero ativo é a S-cetamina. Ele é de 3 a 4 vezes mais ativo do que seu isômero destro.
Na maioria das vezes, está disponível como solução para administração parenteral em concentrações de 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml ou na forma de pequenos cristais de cor branca ou levemente amarelada. No mercado negro, é vendida na forma de pó, cápsulas com pó de cetamina ou blotters embebidos em solução de cetamina de uma determinada concentração. Sua aparência é de um pó cristalino branco ou quase branco com um leve odor característico, solúvel em água. O ponto de fusão é de 262-263 graus Celsius. É solúvel em água em uma concentração de 20 g/100 ml, facilmente solúvel em metanol, álcool e moderadamente solúvel em clorofórmio. Pode mudar de cor para amarelo e formar um precipitado após exposição prolongada à luz. Quando aquecida, libera vapores tóxicos de cloreto e óxidos de nitrogênio. A cetamina não deve ser misturada com benzodiazepínicos e barbitúricos em uma única seringa. Ela deve ser armazenada em um local protegido da luz, com temperatura do ar não superior a 25 graus. A solução de cetamina geralmente é considerada vencida após 3 anos.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
A cetamina passa por um extenso metabolismo e é inicialmente desmetilada em norcetamina, uma reação que é catalisada pelas enzimas hepáticas CYPB6 e CYP3A4 do citocromo p450. A desmetilação ocorre de maneira estereosseletiva, uma vez que a 3A4 desmetila o enantiômero S mais rapidamente do que a forma destra, enquanto a 2B6 desmetila ambos os enantiômeros com a mesma eficiência e velocidade. Em seguida, a norcetamina é metabolizada em hidroxinorcetamina e desidronorcetamina (NHK e DHNK, respectivamente). A CYP3A4 e a CYP3A5 são responsáveis pela formação de 2S; 4S; 2R; 4R. A fase alfa dura cerca de 45 minutos com uma meia-vida de 10 a 15 minutos e corresponde ao efeito anestésico da droga. Com a administração intramuscular, a biodisponibilidade chega a 93%, e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 5 a 30 minutos após a administração.
A biodisponibilidade oral da cetamina é de apenas 16% a 29%, e as concentrações máximas são atingidas em 20 a 120 minutos, o que está associado ao intenso metabolismo hepático durante a primeira passagem da substância. A biodisponibilidade intranasal e intrarretal varia de 25% a 45%. A cetamina é rapidamente distribuída em tecidos com alta capacidade de perfusão, incluindo o cérebro, e se liga a proteínas plasmáticas de 10% a 50%, o que explica um grande volume de distribuição de 3-5 l/kg. Uma única injeção intravenosa em bolus de cetamina a uma dose de 2 mg / kg leva a concentrações iguais de enantiômeros no plasma após 1 minuto, com uma concentração máxima de 1800 ng / ml.
A meia-vida de eliminação é de 186 minutos com a administração intravenosa (com uma depuração total de 19,1 ml/min) e 155 minutos com a administração intramuscular, com uma depuração total de 23,2 ml/min. Cerca de 85-95% dos metabólitos da cetamina são excretados na urina, baixas concentrações de cetamina são excretadas na bile e nas fezes. Após a administração intravenosa, 91% da dose administrada após a distribuição são excretados na urina e 3% nas fezes. No sistema nervoso central e no fluido cerebrospinal, a concentração máxima é atingida mais rapidamente do que no plasma sanguíneo. Lá, a cetamina é distribuída principalmente no tronco cerebral, enquanto a norcetamina e a desidroncetamina são distribuídas principalmente no cerebelo e nos rins. A dose letal média com administração intravenosa em camundongos é de 224 mg / kg, com administração intraperitoneal é de 400 mg / kg.
A cetamina se liga ao sítio alostérico da fenciclidina, que está situado dentro do canal NMDAR, bloqueando assim o receptor de forma não competitiva. A cetamina tem uma capacidade de ligação relativamente alta a esse receptor (cerca de 86%), e a afinidade está na faixa de 0,18 a 3,1 na presença de íons de magnésio. Esse bloqueio é a base dos efeitos anestésicos dissociativos e amnésicos da substância, bem como de seus efeitos antidepressivos, analgésicos e psicossomáticos. Foi comprovado que os déficits cognitivos também estão associados à inibição desse tipo de receptor. A S-cetamina tem maior capacidade de ligação ao receptor NMDA do que o isômero destro (2,5 a 3 vezes maior). Nas frações de membrana de homogenatos de células cerebrais, IC50 = 1,6-1,9. Em estudos que usaram registros eletrofisiológicos de células inteiras de rim embrionário humano (HEK) 293T, transfixadas com várias subunidades NMDAR, foi demonstrado que, na ausência de magnésio intracelular, a cetamina inibe os receptores que consistem em GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C. É por isso que a inibição de cada subtipo específico de receptores depende da concentração de magnésio intracelular. Além disso, a cetamina inibe os canais HCN1 e HCN2 com ЕС50 = 8,2, o que está associado aos efeitos anestésicos e antidepressivos da cetamina. Em altas concentrações, a cetamina potencializa os receptores ativados por GABA, e também foi comprovado que a cetamina tem efeito inibitório sobre a absorção desse tipo de receptores com IC50=45. O significado funcional da cetamina que afeta esses tipos de receptores não está claro; no entanto, há uma explicação teórica para o efeito positivo proporcionado por esse mecanismo de ação, que consiste em nivelar a potência alucinógena ao usar a cetamina. Assim, se por alguma razão genética houver uma mutação dos canais e a cetamina afetar mais fortemente esse tipo de receptores, não poderá haver alucinações durante a anestesia. A cetamina também se liga aos receptores de acetilcolina muscarínicos e nicotínicos (mAChR e nAChR, respectivamente).
Há evidências de que a cetamina afeta os transportadores de DA, e a afinidade aos receptores D2 é de cerca de 0,06-1, e a própria substância atua como agonista desses receptores com EC50 = 0,9 M, o que explica os efeitos psicomiméticos da cetamina. A ligação da cetamina aos receptores 5-HT2 (a afinidade a eles é de cerca de 15) pode estar relacionada aos efeitos analgésicos da substância e, em estudos, os níveis de serotonina extracelular no córtex pré-frontal e no núcleo dorsal da rafe em camundongos são significativamente aumentados. Por fim, a cetamina atua como um inibidor da recaptação de norepinefrina, mas esse fato não tem efeitos clinicamente significativos. Até o momento, foi publicado apenas um estudo sobre o efeito dos metabólitos da cetamina nos receptores e transportadores monoaminérgicos, no qual a norcetamina tinha afinidade com a DA. Outro local de ação da cetamina é o receptor sigma. Há dois subtipos, embora já se tenha presumido a existência de um terceiro subtipo. A cetamina se liga a ambos e tem afinidade de IC50=15. Considerando o fato de que a ativação desse receptor é promissora no contexto da terapia direcionada para o tratamento da depressão, pode-se presumir que o estudo desses mecanismos fornecerá resultados positivos na busca de novos métodos de uso da cetamina e de seus efeitos.
Além disso, o efeito da cetamina sobre esse tipo de receptor pode ter influência positiva sobre a neuroplasticidade. Há estudos que descrevem o efeito da cetamina (em concentrações de 30 a 300 µl) na indução da supressão tônica do fluxo do canal de sódio em miócitos ventriculares isolados de cobaias. Esse pode ser um dos pontos de aplicação ao usá-la como anestésico local; no entanto, as concentrações necessárias para isso são muito mais altas do que as concentrações terapêuticas normais. A cetamina é um inibidor dos canais de cálcio do tipo L dependentes de voltagem (VDCC), portanto, ao ativar os receptores АМРА, seguido pelo aumento da liberação do fator neurotrófico cerebral e da ativação do complexo de rapamicina, ela realiza seus efeitos antidepressivos.
Efeitos clínicos da cetamina.
Quanto aos efeitos positivos desejáveis do uso recreativo da cetamina, ela tem um efeito sedativo moderado ou pronunciado. Os efeitos extremamente pronunciados relacionados às "sensações corporais espontâneas", com o aumento da dose, são nivelados. A euforia decorrente do uso da cetamina é descrita como leve ou moderada. Em altas doses, a atividade motora geral e as habilidades motoras são interrompidas. Proporcionalmente ao aumento da dose, aparecem os efeitos de "deslizamento óptico", tontura, o nível de ansiedade diminui até sua completa ausência (no entanto, com o aumento da dose, o nível de ansiedade também pode aumentar. Em alguns usuários, o nível de ansiedade pode aumentar mesmo com o uso de doses baixas. Essa é uma indicação para a interrupção do uso).
Em doses baixas e médias, ocorrem os efeitos de "Pensamento conceitual", "Aprimoramento da imersão", "Aumento da apreciação musical" e "Introspecção". O aparecimento de várias ilusões sonoras e ópticas também é considerado positivo pelos usuários. A "autorrealização existencial" e o "aumento da espiritualidade" são efeitos pessoais subjetivos da cetamina. Com o uso da cetamina, a pressão arterial aumenta em média 25% e a frequência cardíaca aumenta 20%, assim como o débito cardíaco e o consumo de oxigênio pelo miocárdio. O efeito inotrópico positivo está associado a um aumento no fluxo interno de cálcio modulado pelo AMPc. A cetamina pode aumentar significativamente a pressão na artéria pulmonar, a resistência vascular pulmonar e o shunt intrapulmonar. Os efeitos hemodinâmicos da cetamina não são dependentes da dose, e a administração repetida dessa substância causa efeitos menores ou até mesmo opostos. É provável que o mecanismo das alterações acima se deva ao fato de a cetamina suprimir a função dos barorreceptores por meio do efeito sobre os receptores NMDA do nucleus tractus solitarii, bem como devido à liberação neuronal simpática de norepinefrina.
Os efeitos negativos indesejáveis do uso recreativo da cetamina incluem sedação acentuada até surdez profunda e coma, perda completa do controle sobre as habilidades motoras e a consciência, hipersalivação, náuseas e vômitos, diminuição da libido, da autonomia física, dificuldade para urinar até a impossibilidade completa de esvaziar a bexiga (em alguns casos, cistite, hidronefrose, disúria, aparecimento de sangue na urina e outras patologias semelhantes associadas ao sistema urinário, que é uma das principais formas de toxicidade da cetamina, especialmente com o uso prolongado); Há também despersonalização e desrealização, déjà vu frequente (alguns usuários atribuem esse sintoma a efeitos positivos), impossibilidade de pensamento lógico e abstrato, confusão, incapacidade de se concentrar em uma tarefa específica, comprometimento da memória de curto prazo (com altas doses - amnésia retrógrada completa), supressão de preconceitos pessoais, psicose, sinestesia, desorientação espacial e temporal, distorção do senso de tempo, alucinações auditivas e visuais pronunciadas (verdadeiras e falsas).
As alucinações são as mais frequentes e, em doses médias e altas, são descritas como padrões geométricos complexos, coloridos, brilhantes e de movimento rápido, ou constantes de forma, fractais e cores, organizados ou desorganizados, sem estrutura ou estruturais, localizados muito além da percepção dos pensamentos do usuário, podendo ser acompanhados de ruído visual, flashes brilhantes, imagens de pessoas reais, objetos. Ao usar a cetamina, é possível desenvolver dependência; no entanto, seu potencial é bastante baixo e permanece em nível psicossomático, sem manifestações físicas. Além disso, os efeitos colaterais do uso da cetamina incluem: reações anafiláticas (raramente) e reações de hipersensibilidade, anorexia (com uso prolongado), delírio, sintoma de "flashbulb", disforia, insônia, diplopia, nistagmo, aumento do tônus muscular esquelético e convulsões tônico-clônicas, aumento da pressão intraocular, bradicardia, arritmia, laringoespasmo, aumento da frequência dos movimentos respiratórios (com doses de indução).
Métodos de uso e doses.
- Quando administrada por via oral, as doses de cetamina variam de 1,5 mg/kg a 4 mg/kg. Essa forma de administração ajuda a evitar irritação da mucosa nasal e dor. É aconselhável usar cápsulas (se a cetamina estiver na forma de pó). A duração da ação com a administração oral é, em média, de 1 a 2 horas, e o início da ação começa gradualmente após 10 a 40 minutos.
- Quando administrada por via intranasal, os efeitos se manifestam após 5 a 15 minutos e têm uma duração total de até duas horas (em média, de 1 a 1,5 horas). Com essa forma de administração, é fácil monitorar e controlar a condição e a frequência de uso. A dose inicial (baixa) de cetamina é de 0,2-0,8 mg/kg, a dose média é de 0,8-1,5 mg/kg. Doses superiores a 1,85 mg/kg são consideradas altas e aumentam o risco de efeitos colaterais, alucinações, amnésia retrógrada e perda de consciência com depressão respiratória.
- Quando administradas por via parenteral (intravenosa e intramuscular), as doses começam a partir de 0,05 mg/kg e proporcionam sensações subjetivas particulares durante a viagem de cetamina. No entanto, se a dose for aumentada, há o risco de anestesia geral na ponta da agulha, que se caracteriza por amnésia retrógrada e incapacidade de recordar a sensação da viagem da cetamina, razão pela qual se aconselha a titulação completa ou uma dose inicial baixa.
Instruções especiais, interações perigosas com outras substâncias.
A cetamina não é recomendada para uso recreativo por pessoas com doenças da glândula tireoide, rins, distúrbios mentais, doenças infecciosas, tumores ou contusões cerebrais, doenças crônicas graves (ou moderadas) do sistema cardiovascular, pulmões, fígado e rins. Quando a cetamina é usada junto com etanol, fenotiazinas, anti-histamínicos e qualquer remédio para dormir, ela pode piorar a depressão do sistema nervoso central, o que aumenta o risco de desenvolver insuficiência respiratória central.
Baixo risco quando usado junto com a cetamina (ou amplificação dos efeitos da cetamina): cogumelos, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, maconha, MXE, PCP, N20, MDMA, Mescalina, DXM, SSRIS, cafeína.
Alto risco quando usado junto com a cetamina: Anfetaminas, cocaína, benzodiazepínicos, IMAOs.
Risco extremamente alto quando usado junto com a cetamina: Álcool, GHB/GBL, Opioides, Tramadol.
Em pessoas que estão fazendo um curso de terapia hormonal, o uso recreativo de cetamina em qualquer dose não é recomendado devido ao alto risco de aumento da pressão arterial. Em alguns casos, após a ingestão de uma dose alta de cetamina, pode haver um estado depressivo, comprometimento da memória de curto e longo prazo (inclusive verbal e visual). Esse déficit cognitivo se recupera por algum tempo sem terapia farmacológica. As contraindicações absolutas para o uso da cetamina são: doenças cardiovasculares graves (por exemplo, hipertensão não controlada ou angina instável), psicose não controlada ou esquizofrenia, gravidez em qualquer período, doenças hepáticas graves (cirrose, hepatite ativa de qualquer etiologia, carcinoma hepatocelular etc.).
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