Introdução
Ambos são analgésicos opioides (narcóticos) altamente potentes, quimicamente relacionados à morfina, mas produzidos sinteticamente. Fazem parte de um pequeno grupo de opioides da série da morfina, conhecidos como morfinanos, e não possuem certos agrupamentos químicos do alcaloide original do ópio, embora ainda contenham a parte fundamental e biologicamente ativa da molécula, conhecida como N-metil-morfinano, que está relacionada aos alcaloides narcóticos do ópio de forma análoga àquela em que o tropano está relacionado à cocaína e aos alcaloides da atropa beladona, como a atropina. Os agonistas analgésicos do morfinan são geralmente superiores à morfina em termos analgésicos.
O racemorphan é um racemato de levorfanol e dextrorfano. Ou seja, é uma mistura igual de dois isômeros ópticos, um dos quais é o altamente potente opioide levorfanol, e o outro é o composto dextrorfano, que é dissociativo em doses mais altas e se assemelha à cetamina em suas ações. O dextrorfano é igual ao dextrometorfano, o supressor de tosse de venda livre, usado também como dissociativo, mas sem um grupo metil (éter) na hidroxila fenólica. Em outras palavras, o dextrometorfano é éter metílico do dextrorfano, e o dextrorfano é o isômero óptico não opioide do levorfanol. A propósito, o levometorfano, ou éter metílico do levorfanol, é um potente analgésico opioide, que eu colocaria (fazendo uma "estimativa"), na escala de opioides, aproximadamente no mesmo nível de potência da hidrocodona (Vicodin), ou na metade da potência da morfina.
O racemorfano é mostrado como tendo a mesma estrutura química, se você puder encontrá-lo em livros, embora metade das moléculas sejam essencialmente imagens espelhadas das outras. Obviamente, ele tem o mesmo peso molecular e também tem a mesma designação química, exceto pelo fato de que o prefixo d, l-(dextro-, levo-) é usado em vez do prefixo l-(levo-). A fórmula 17-metil-morfinan-3-ol é a nomenclatura da USP especificamente designada para o levorfanol, descrevendo apenas o isômero levógiro - não o racemato.
O racemorfano é mostrado como tendo a mesma estrutura química, se você puder encontrá-lo em livros, embora metade das moléculas sejam essencialmente imagens espelhadas das outras. Obviamente, ele tem o mesmo peso molecular e também tem a mesma designação química, exceto pelo fato de que o prefixo d, l-(dextro-, levo-) é usado em vez do prefixo l-(levo-). A fórmula 17-metil-morfinan-3-ol é a nomenclatura da USP especificamente designada para o levorfanol, descrevendo apenas o isômero levógiro - não o racemato.
Equipamento e material de vidro.
- Frascos de fundo redondo de 1 L e 200 mL;
- Condensador de refluxo;
- Agitador magnético com superfície de aquecimento;
- Máquina Rotovap;
- Fonte de vácuo;
- Balão de Buchner de 1 L e funil;
- Béqueres de 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2;
- Fonte de gás hidrogênio (H2);
- Bastão de vidro;
- Funil convencional;
- Papel de filtro;
- Papel indicador de pH;
- Kit decromatografia flash com óxido de alumina;
- Banhos de gelo e óleo;
- Funil de separação de 1 L.
Reagentes.
- 2-(1-Ciclohexadienil)etilamina 6,2 g;
- Cloreto de p-metoxifenilacetil 9,4 g;
- Cloreto de fosforila 3 g;
- Solução de ácido hidrobrômico (HBr);
- Solução diluída de ácido clorídrico (HCl);
- Soda cáustica (NaOH) ~100 g;
- Ácido l-tartárico - opcional (se estiver produzindo levorfanol)
- Alternativas (se não houver redução catalítica como a última etapa; se desejado):
- CH2O: Óxido de metileno (procedimento final alternativo);
- Ácido fórmico (procedimento alternativo, também);
- Ácido fosfórico (alternativo, também);
- Benzeno 130 mL;
- Éter de petróleo;
- Metanol 100 mL;
- Água destilada;
- Anisol;
- Vodca, Everclear ou etanol desnaturado (este último é tóxico): (se desejado) para fazer uma solução diluída para cristalização do produto final (de racemorfano, especialmente);
- Solução de bicarbonato de sódio (NaHCO3) a 5%, 200 mililitros;
- Níquel Raney 1,5 g;
- Carbono descolorante;
- Formaldeído;
- Éter dietílico (Et2O);
(-)-3-Hidroxi-N-metilmorfinano:
Ponto de ebulição: 401 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 198-199 °C;
Peso molecular: 257,377 g/mole;
Densidade: 0,9711 g/mL;
Número CAS: 77-07-6.
Procedimento
1. 6,2 g de 2-(1-Ciclohexadienil)etilamina (1) são colocados em um balão de fundo redondo de 1 L com 80 mL de benzeno e, em seguida, tratados, na presença de bicarbonato de sódio (solução a 5%, 200 mL), com 9,4 g de cloreto de p-metoxifenilacetil (2), em benzeno. Enquanto isso é feito, a mistura é agitada e resfriada externamente (banho de gelo).
2. O produto químico obtido é uma amida oleosa, que se cristaliza se for riscada com um bastão de vidro. Agora, recristalize-a em uma mistura de n-hexano e benzeno. O produto químico, N-2-(1-ciclohexadienil)etil-p-metoxifenilacetamida (3), que está na forma de escamas incolores e derrete a uma temperatura de 86-86,5°С, é obtido em uma quantidade de 12,5 g.
3. 3 g dessa substância, em uma mistura com 3 g de cloreto de fosforila (POCl3) e 50 mL de benzeno, são refluxados por 30 minutos em um balão de fundo redondo de 200 mL e condensador de refluxo. O resultado é a formação de uma solução de cor amarelo-avermelhada, além da evolução de cloreto de hidrogênio.
3. 3 g dessa substância, em uma mistura com 3 g de cloreto de fosforila (POCl3) e 50 mL de benzeno, são refluxados por 30 minutos em um balão de fundo redondo de 200 mL e condensador de refluxo. O resultado é a formação de uma solução de cor amarelo-avermelhada, além da evolução de cloreto de hidrogênio.
4. Em seguida, adicione éter de petróleo - o suficiente para que seja produzido um precipitado avermelhado. Ao deixar esse tempo em repouso, certifique-se de que não haja mais precipitação (que o processo de precipitação tenha terminado) e, em seguida, separe o precipitado por filtração.
5. Dissolva-o em uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído. Agite com benzeno e filtre com papel de filtração umedecido com benzeno.
6. Agora, com resfriamento externo e agitação, torne-o alcalino com a adição cuidadosa de soda cáustica forte (solução aq. de NaOH) em um funil de separação. Para esse processo, você precisa de papel de pH. Em seguida, separe a camada de benzeno e seque, evaporando o benzeno, no vácuo.
7. O resíduo vermelho (4) é então dissolvido em 50 mL de metanol. Reduza-o sobre 1,5 g de catalisador de níquel Raney com gás hidrogênio (H2).
5. Dissolva-o em uma solução aquosa de ácido clorídrico diluído. Agite com benzeno e filtre com papel de filtração umedecido com benzeno.
6. Agora, com resfriamento externo e agitação, torne-o alcalino com a adição cuidadosa de soda cáustica forte (solução aq. de NaOH) em um funil de separação. Para esse processo, você precisa de papel de pH. Em seguida, separe a camada de benzeno e seque, evaporando o benzeno, no vácuo.
7. O resíduo vermelho (4) é então dissolvido em 50 mL de metanol. Reduza-o sobre 1,5 g de catalisador de níquel Raney com gás hidrogênio (H2).
8. Remova o níquel Raney por filtração e remova o metanol por evaporação no vácuo.
9. Dissolva o resíduo em benzeno. Ele pode ser purificado por meio de uma coluna cromatográfica preenchida com óxido de alumina. Depois de evaporar o solvente de benzeno no vácuo, dissolva a base oleosa e de cor amarela em outros 50 mL de metanol.
10. Isso é neutralizado com ácido bromídrico (não muito, ou ele atacará o grupo metoxi do éster fenólico, que permanece por enquanto) até o pH 7 e evaporado no vácuo. O resíduo desse processo se cristaliza quando riscado com um bastão de vidro.
11. Dissolva-o, usando uma pequena quantidade de água (mas suficiente). Quando aquecido até o ponto de ebulição, adicione carbono descolorido. Em seguida, filtre a solução quente. Isso resulta em um rendimento de 1,5 g do composto 1-(p-metoxibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidroiso-quinolina bromidrato (sal) (5), que se apresenta na forma de prismas incolores e tem um ponto de fusão de 197-198°С.
Esse produto de isoquinolina é então convertido, de uma das várias maneiras, em racemorfano (levorfanol+dextrorfano). Outros métodos podem ser descobertos e funcionar bem, mas esse é provavelmente o melhor método, pois metila o composto ao mesmo tempo em que a redução está ocorrendo.
9. Dissolva o resíduo em benzeno. Ele pode ser purificado por meio de uma coluna cromatográfica preenchida com óxido de alumina. Depois de evaporar o solvente de benzeno no vácuo, dissolva a base oleosa e de cor amarela em outros 50 mL de metanol.
10. Isso é neutralizado com ácido bromídrico (não muito, ou ele atacará o grupo metoxi do éster fenólico, que permanece por enquanto) até o pH 7 e evaporado no vácuo. O resíduo desse processo se cristaliza quando riscado com um bastão de vidro.
11. Dissolva-o, usando uma pequena quantidade de água (mas suficiente). Quando aquecido até o ponto de ebulição, adicione carbono descolorido. Em seguida, filtre a solução quente. Isso resulta em um rendimento de 1,5 g do composto 1-(p-metoxibenzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidroiso-quinolina bromidrato (sal) (5), que se apresenta na forma de prismas incolores e tem um ponto de fusão de 197-198°С.
Esse produto de isoquinolina é então convertido, de uma das várias maneiras, em racemorfano (levorfanol+dextrorfano). Outros métodos podem ser descobertos e funcionar bem, mas esse é provavelmente o melhor método, pois metila o composto ao mesmo tempo em que a redução está ocorrendo.
Reduza a quinolina cataliticamente, na presença de formaldeído, por um dos vários métodos aceitáveis (redução catalítica geral - muitos funcionarão com uma arilamina cíclica e semicomplexa como essa). Só não se esqueça de usar formaldeído! Caso contrário, use outro método.
Outra maneira diferente de concluir o processo é a seguinte.
Outra maneira diferente de concluir o processo é a seguinte.
Após a redução de níquel Raney, separe o produto do catalisador, purificando-o conforme descrito anteriormente. Agora, reaja seu produto (5) com formaldeído (CH2O) e gás hidrogênio (H2), ou ácido fórmico, resultando na substituição de 2-metil da isoquinolina. Aqueça-o com dez vezes (x10) seu peso em ácido fosfórico (gravidade específica, 1,75, 88%) a 140-150°С por aproximadamente 70 horas ou um pouco mais. A solução marrom resultante é resfriada com gelo (com água e também externamente) e cuidadosamente alcalinizada, usando o indicador de pH fenolftaleína, com amônia. Veja abaixo a cristalização, pois ela se aplica muito especificamente aqui.
Supondo que esteja mantendo o produto no estágio de Racemorphan e cristalizando, você pode fazer isso com anisol e álcool etílico diluído.
Recristalização do Racemorphan.
(Especificamente, começando exatamente onde o parágrafo anterior ao último parou)
Em uma extração, agite a base livre com éter dietílico e, em seguida, evapore o éter no vácuo. O racemorfano é então sublimado em um banho de óleo a uma temperatura de 180 a 199° C, sob vácuo de 0,3 mm Hg. Você pode recristalizá-lo uma vez, a partir de anisol (e etanol diluído, talvez?). Você também pode, depois de evaporar o éter, recristalizá-lo duas vezes usando o anisol, ou isso e diluir o álcool etílico na segunda recristalização(?). Aparentemente, o sal mais solúvel do racemorfan é o hidrobrometo, mas também é possível usar o cloridrato ou, aparentemente, até mesmo o sulfato (será que é possível criar esse sal antes da recristalização? Isso certamente seria útil). No entanto, você pode verificar a viabilidade do sulfato, para ter certeza.
Em uma extração, agite a base livre com éter dietílico e, em seguida, evapore o éter no vácuo. O racemorfano é então sublimado em um banho de óleo a uma temperatura de 180 a 199° C, sob vácuo de 0,3 mm Hg. Você pode recristalizá-lo uma vez, a partir de anisol (e etanol diluído, talvez?). Você também pode, depois de evaporar o éter, recristalizá-lo duas vezes usando o anisol, ou isso e diluir o álcool etílico na segunda recristalização(?). Aparentemente, o sal mais solúvel do racemorfan é o hidrobrometo, mas também é possível usar o cloridrato ou, aparentemente, até mesmo o sulfato (será que é possível criar esse sal antes da recristalização? Isso certamente seria útil). No entanto, você pode verificar a viabilidade do sulfato, para ter certeza.
Levorfanol
No entanto, se alguém desejar o composto levorfanol, duas vezes mais potente e menos tóxico (como se o primeiro fosse tão tóxico quanto um martini) (o opioide puro, dessa mistura racêmica de um opioide e um agente que afeta os receptores NMDA, que é o dextrorfano, conforme mencionado anteriormente), a resolução óptica com ácido l-tartárico deve fornecer tartarato de levorfanol, que pode ser separado da base de dextrorfano restante. O dextrorfano também pode ser guardado e transformado em sal de bromidrato para uso como dissociativo e psicotomimético do tipo cetamina, em doses muito mais altas do que aquelas em que o racemorfano é ativo como analgésico opioide. Na verdade, eu não recomendaria essa etapa final (resolução), apesar de achar que o levorfanol é um dos melhores opioides de todos os tempos, pois pode reduzir o rendimento da resolução óptica, e realmente não vale a pena o esforço extra, pois basta fazer com que a dose de racemorfano seja o dobro da dose de levorfanol (veja minhas instruções no topo da página). Não é significativamente mais tóxico, nem nada disso, portanto, eu realmente o encorajaria a manter o racemorfano como está. Mais potente do que a heroína: mas não espere que o racemorphan ou o levorfanol produzam uma euforia rápida ou instantânea, como a heroína, o fentanil ou a morfina, embora produzam uma euforia quando cheirados ou injetados e (não importa como sejam tomados), tanto o racemorphan quanto o levorfanol acabam produzindo um estado mais estável e uma sensação de euforia ainda mais forte do que a morfina ou o Demerol. Eles são altamente eufóricos, mas leva um pouco de tempo: cerca de 30 a 45 minutos ou mais para que os efeitos principais comecem, quando tomados por via oral; ou cerca de cinco minutos para isso após a injeção (cerca de quinze minutos após a inalação), portanto, não tome mais se achar que não está funcionando (!), porque funcionará! O pico é atingido em cerca de uma hora e meia (até duas) horas (e depois o pico dura horas e horas). O pico após a injeção é de cerca de uma hora; ou uma hora e quinze minutos após a insuflação.
Independentemente de se usar racemorfano ou levorfanol, é fundamental ter uma balança com capacidade de medir com precisão até 1 a 2 miligramas. Tomado por via oral, 3 a 4 mg de levorfanol é uma dose muito potente. Acredite em alguém que teve muita experiência pessoal (levorfanol produzido em farmácia) com esse composto maravilhoso, mas seriamente potente. O racemorfano é basicamente a metade da potência. Se injetadas, ambas as substâncias são cerca de duas vezes mais eficazes do que por via oral. Esteja avisado! Esses são analgésicos narcóticos altamente potentes!
Independentemente de se usar racemorfano ou levorfanol, é fundamental ter uma balança com capacidade de medir com precisão até 1 a 2 miligramas. Tomado por via oral, 3 a 4 mg de levorfanol é uma dose muito potente. Acredite em alguém que teve muita experiência pessoal (levorfanol produzido em farmácia) com esse composto maravilhoso, mas seriamente potente. O racemorfano é basicamente a metade da potência. Se injetadas, ambas as substâncias são cerca de duas vezes mais eficazes do que por via oral. Esteja avisado! Esses são analgésicos narcóticos altamente potentes!
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