MDMA (3,4-Methylenedioxy-N-methylamphetamine) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - é uma substância psicoativa que pertence à classe das feniletilaminas. O uso do MDMA está associado a efeitos estimulantes, euforia, contentamento e assim por diante. O MDMA tem um perfil farmacológico complexo, que consiste principalmente em seus efeitos como inibidor da liberação e recaptação de monoaminas e seus efeitos adicionais que envolvem a limitação da síntese e degradação de neurotransmissores. Tem um efeito significativo sobre a serotonina, ao contrário da anfetamina
e metanfetamina, que aumentam principalmente o número de catecolaminas. Essa substância foi sintetizada pela primeira vez em 1912 por Anton Köllisch, que trabalhava na busca de um agente hemostático eficaz (um precursor de uma droga hemostática metil-hidrastinina como derivado fenilisopropilamina do safrol, sendo este último um óleo aromático encontrado em sassafrás, noz-moscada e outras plantas) sob os auspícios da empresa Merck KGaA (de Darmstadt, Alemanha). Em 1914, a substância foi patenteada. Em 1927, Max Oberlin descobriu que os efeitos do MDMA no tecido muscular liso vascular eram semelhantes aos da adrenalina e da efedrina, além de afirmar que essa substância tinha propriedades hemostáticas e uterotônicas. Entretanto, mais tarde a pesquisa foi interrompida devido ao aumento do preço da safrilmetilamina. Testes farmacológicos foram realizados pela Merck em 1952 e 1959. Os efeitos tóxicos foram estudados secretamente em animais de laboratório pelo Exército dos EUA na Universidade de Michigan em 1953-1954. Em 1960, dois químicos poloneses (Biniecki e Krajewski) publicaram um artigo descrevendo o processo de síntese do MDMA, que acabou sendo publicado na Chemical Abstracts em 1961. Não houve nenhum teste oficial com MDMA em humanos até 1970. O químico americano Alexander T. Shulgin, que tinha grande interesse em drogas psicoativas (tendo, por exemplo, sintetizado a 3,4-metileno-dioxietilanfetamina ou MDE em 1967), mencionou certa vez que havia sintetizado a MDMA pela primeira vez em 1965, mas essa data não foi verificada de forma confiável. As informações sobre o surgimento da MDMA nos EUA como droga recreativa são vagas, mas M. M. Kirsch, um escritor de Los Angeles, declarou em seu livro "Designer Drugs" que "vários químicos do mercado negro a sintetizaram durante a década de 1960, mas acharam o LSD e a MDA mais lucrativos". Na publicação de 1997 "The early history of MDMA" (A história inicial do MDMA), Shulgin contou sobre uma troca ocasional de opiniões que teve com um químico, dono de uma empresa química em Los Angeles. O químico pediu a Shulgin que o ajudasse a sintetizar o DOB e o MDMA. Durante uma conferência da Sociedade Americana de Farmacologia e Terapêutica Experimental, realizada na Universidade de Stanford em agosto de 1970, Shulgin conheceu por acaso um jovem "farmacologista/psicólogo" com o mesmo nome do cliente do químico do meio-oeste americano. Essa pessoa tinha vindo a São Francisco para estudar drogas de rua com a Haight Ashbury Free Medical Clinic. Algum tempo depois, Shulgin foi informado de que o jovem farmacologista/psicólogo havia voltado para o Meio-Oeste. Em agosto de 1970, o Departamento de Polícia de Chicago apreendeu a primeira amostra de MDMA nos EUA. Os dados da análise foram anunciados pela primeira vez em uma reunião de químicos de laboratórios criminais. O autor apresentou as descobertas sobre "uma nova série de anfetaminas", entre elas DOM, TMA, MDA e a então praticamente desconhecida MDMA. Funcionários da DEA informaram que acreditava-se que esse e outros "... laboratórios apreendidos estavam produzindo uma substância controlada (MDA)", mas descobriu-se que estavam produzindo MDMA. Consequentemente, "as investigações não foram continuadas devido ao status não controlado do MDMA". Em 1974, os laboratórios da DEA analisaram cinco amostras de rua de MDMA de Champaign, Illinois, e Aspen, Colorado. Keith Bailey e seus colegas dos Laboratórios de Pesquisa do Departamento de Proteção à Saúde em Ottawa, Canadá, enviaram um manuscrito científico em agosto de 1974 no qual identificaram cinco análogos N-metilados de anfetaminas alucinógenas e relataram que a MDMA "foi encontrada no mercado ilícito" no Canadá. Um laboratório que produzia MDMA foi invadido em Ontário, no Canadá, no início de 1976 e, consequentemente, o MDMA foi registrado no Canadá em 11 de junho de 1976.
Por volta de 1975, Alexander Shulgin, também baseado na Costa Oeste, envolveu-se novamente com a MDMA. Shulgin conheceu um jovem estudante que estava interessado em drogas, especialmente em "alguns compostos N-metilados" (como o MDMA). O estudante havia descoberto em experimentos próprios que a MDMA tinha um "componente semelhante à anfetamina" significativo. Em seu caderno de laboratório, Shulgin se referiu a esse aluno como
s "Marty" ("~1975: Marty - relata um conteúdo considerável semelhante à anfetamina". Provavelmente no mesmo ano, Shulgin conheceu outra pessoa que havia usado MDMA. Em uma caixa no lado direito da página 186 de seu caderno de laboratório (não está claro quando Shulgin a adicionou), estão listadas as experiências de um certo "Flip" com "N-metils", especialmente com "N-metilated MDA" (ou seja, MDMA). "Flip" havia tomado 15, 30, 45, 60, 75, 100 e 150 mg de MDMA. Doses de até 60 mg não tiveram "nenhum efeito", 75 mg o deixaram "confuso", 100 mg e 150 mg o deixaram "ativo". Dadas as circunstâncias, é provável que "Flip" seja um colega da Universidade de São Francisco, que Shulgin identificou como alguém que havia sintetizado algumas fenetilaminas N-metiladas na década de 1970. A empresa esteve ativa de 1972 a 1983 e analisou mais de 20.000 amostras de drogas de rua. Em 1981, um dos primeiros distribuidores de MDMA foi citado na revista underground WET: "Começamos a distribuir Ecstasy há cinco anos...". Isso faria com que 1976 fosse o primeiro ano de sua distribuição como droga recreativa. Até onde foi possível reconstruir a partir da literatura, o nome "ecstasy" foi cunhado pelo ex-estudante de teologia e mais tarde proselitista do MDMA, Michael Clegg, em 1981. Em meados de 1977, Alexander Shulgin entregou um pouco de MDMA a um de seus conhecidos de longa data, o psicoterapeuta Leo Zeff, que no final da década de 1960 havia se tornado o "chefe secreto" de um círculo de terapeutas clandestinos que usavam psicodélicos em psicoterapia. A reação de Zeff ao MDMA foi entusiástica e ele adiou seus planos de aposentadoria para disseminar o conhecimento sobre o MDMA entre centenas de colegas psicoterapeutas. O conhecido guru das drogas Timothy Leary fez suas primeiras viagens com MDMA em 1978 na Costa Leste. Aparentemente, ele não divulgou imediatamente sua resposta entusiasmada a essa nova "droga geradora de empatia". Sua descrição foi publicada muito mais tarde, mas Leary serviu para ampliar a distribuição do MDMA por meio de suas conexões pessoais. A apresentação de Shulgin e Nichols em uma conferência da NIDA em 1976 foi publicada nos anais da conferência em 1978. Além disso, Shulgin fez outras apresentações e publicações científicas em 1978, o que contribuiu para ampliar o conhecimento sobre os efeitos da MDMA. Os autotestes de Shulgin com MDMA começaram em setembro de 1976, e ele apresentou descobertas psicofarmacológicas sobre a MDMA em uma conferência da NIDA em dezembro de 1976. Em meados de 1977, ele entregou um pouco de MDMA ao psicoterapeuta Leo Zeff, mais tarde um divulgador do MDMA em psicoterapia em escala nacional. Em 1978, Shulgin falou ou publicou sobre a MDMA em três ocasiões. No entanto, em um panorama geral, parece mais que "o MDMA encontrou Shulgin" do que Shulgin encontrou o MDMA. No início da década de 1980, o uso do MDMA se espalhou sucessivamente por todos os Estados Unidos. Com uma estimativa de 10.000 pílulas distribuídas por ano até o final da década de 1970, seu uso aumentou para 30.000 pílulas por mês em 1983. Principalmente devido à escalada de seu uso em algumas das maiores cidades do Texas a partir de 1983, os senadores dos EUA intervieram, pedindo à DEA que a classificasse como perigosa para os jovens. A DEA iniciou os procedimentos necessários para sua proibição e o MDMA foi classificado em 1º de julho de 1985.
Embora a venda indevida de outras drogas como pílulas de MDMA tenha diminuído nos últimos anos (embora seja um problema que pode voltar, como sugerem os dados do ciclo de 2021), o que poderia ter sido um desenvolvimento positivo em alguns aspectos (maior certeza para os consumidores sobre a substância que estão comprando e uma redução nos adulterantes mais arriscados e na venda indevida) foi contrabalançado pelos riscos crescentes das pílulas e do pó de MDMA de alta potência. O Trendspotter do OEDT observa que "mais da metade (53%) de todos os comprimidos de ecstasy testados em 2015 continham mais de 140 miligramas de MDMA, em comparação com apenas 3% em 2009. Em 2018, 72% das amostras continham mais de 150 miligramas de MDMA, com uma média de 171 miligramas por comprimido - consideravelmente maior do que a média de 50-80 miligramas observada consistentemente na Europa nas décadas de 1990 e 2000, e um aumento constante desde 2014. Nos últimos anos, também houve o surgimento das "superpílulas", com uma faixa de 270 a 340 miligramas, até quatro vezes a dose normal para adultos. Produtores rivais, com matérias-primas de baixo custo, estão competindo entre si para comercializar as pílulas mais fortes (mesmo que, além de um certo ponto, não esteja claro se isso é algo que os consumidores realmente querem). A gama potencial cada vez maior de conteúdo de MDMA em pílulas, combinada com o surgimento de pílulas de altíssima potência, foi identificada como um dos principais fatores do rápido aumento de emergências médicas e mortes relacionadas ao MDMA desde 2013. O MDMA também desenvolveu um nicho substancial nos mercados on-line da darknet acessados por meio de navegadores TOR dedicados e pagos com criptomoedas como o Bitcoin. Estimativas de estudos de mercado da darknet em 2015 sugeriram que o MDMA era a terceira droga mais popular (depois da maconha e de produtos farmacêuticos) comprada na darknet, respondendo por 25% das vendas de drogas. Das pessoas que relataram ter obtido MDMA na Pesquisa Global sobre Drogas de 2019, 67% relataram tê-lo obtido por meio da darknet - mais do que qualquer outra droga. Isso representa um aumento em relação a 48,7% em 2015, quando a porcentagem também era maior do que a de qualquer outra droga. O OEDT também informou em 2019 que "as transações envolvendo quantidades de comprimidos de MDMA indicativas do nível médio do mercado representam mais do que o dobro da receita das vendas de quantidades no varejo". Isso contrasta fortemente com outras drogas vendidas na darknet, como a maconha e a cocaína, para as quais as vendas comparativas são "esmagadoramente no nível de varejo". Relatos de usuários propõem que o MDMA comprado na darknet é percebido como de melhor qualidade do que o suprimento proveniente de mercados de traficantes presenciais mais convencionais - talvez em parte devido ao sistema de classificação de produtos e vendedores pelos usuários no estilo do eBay, que funciona como um sistema informal de controle de qualidade e maior responsabilidade dos vendedores. Embora existam preocupações sobre a facilidade com que os usuários potenciais mais jovens podem ter acesso ao MDMA (e a outras drogas) por meio da darknet (as barreiras técnicas do mercado são relativamente fáceis de serem transpostas por indivíduos com experiência em tecnologia), também pode haver potencial para redução de danos por meio de controles de qualidade informais e, para pessoas sem acesso a vendedores confiáveis mais estabelecidos, redução da interação com traficantes desconhecidos. Quanto ao status legal do MDMA na Europa, dependendo do país, há diferenças nas taxas e na legalidade da substância. Assim, no Reino Unido, o MDMA é classificado como classe A, as acusações por posse incluem o máximo de 7 anos de prisão e/ou prazo indefinido, prisão perpétua para produção e venda; Alemanha: ilegal; França: ilegal; Holanda: ilegal; Espanha: ilegal; República Tcheca: a posse de 5 tabletes ou menos não é considerada uma infração penal grave. Portugal: a quantidade inferior a 1g é descriminalizada. Outros países europeus: ilegal. EUA: ilegal, Cronograma I classe D 1995; Canadá: Anexo III; México: ilegal; Austrália: ilegal; Nova Zelândia: ilegal; Cingapura: ilegal; Hong Kong: ilegal; Israel: ilegal.
De acordo com relatórios da DEA do governo dos EUA: em 2015, muitas drogas que foram vendidas como MDMA/molly se revelaram catinonas sintéticas, como metilona ou etilona, em substituição à droga anunciada. Nova Jersey: Em 2014, relatórios indicaram que grande parte do MDMA traficado em Nova Jersey era, na verdade, metilona. A MDMA verdadeira era muito cara para gerar lucro, então a metilona era substituída. Nova York: Em 2014, análises laboratoriais mostraram que a maior parte do suposto MDMA puro/"molly" continha catinonas, como a metilona. 87% do "Molly" analisado pela DEA entre 2009 e 2013 continha 0% de MDMA, em vez disso, a maior parte continha "sais de banho" como a metilona. No oeste da Flórida, 0% das "Molly" analisadas continham MDMA, também contendo principalmente "sais de banho". "Análises laboratoriais de drogas apreendidas pela DEA em Nova York e apresentadas como Molly entre 2011 e 2012 revelaram que as exibições eram, na verdade, uma variedade de substâncias controladas e não controladas, como 3,4-metilenodioximetcatinona (metilona), 4-metil-n-etilcatinona (4-MEC), 3,4-metileno-dioximetanfetamina (MDA) e 3,4-metileno-dioxiprovalerona (MDPV), mas não MDMA". Desde 2017, as pílulas de ecstasy nos EUA são relativamente puras, com a maioria das pílulas de ecstasy vendidas nos EUA contendo agora principalmente MDMA. Alguns comprimidos, especialmente na Europa, são perigosos, pois contêm MDMA real, mas em dosagens muito altas/inseguras.
O MDMA é estruturalmente semelhante às anfetaminas e à mescalina. Entretanto, é funcionalmente diferente. Essa substância tem fórmula molecular C11H15NO2, denominada (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-metilpropan-2-amina. O MDMA é uma molécula quiral, que tem dois enantiômeros S e R. O S-MDMA tem efeitos mais potentes do que o R-MDMA. De acordo com dados de pesquisas, a forma S está associada à liberação de grandes quantidades de dopamina, enquanto a forma R aumenta o nível de serotonina. A substância é encontrada com mais frequência na forma de sal de cloridrato, que é facilmente solúvel em água com pKA de 9,9. Esse fato é responsável por sua ionização no plasma. A substância é lipofílica e atravessa a barreira hematoencefálica. Como resultado da pesquisa sobre o MDMA, foi revelado que se trata de um composto bastante estável, que pode permanecer clinicamente ativo mesmo após 21 anos de armazenamento. Considerando o fato de que não há nenhuma condição especial para o armazenamento, ele é recomendado. No entanto, é recomendável armazenar em recipientes fechados e herméticos, sem exposição à luz ultravioleta e em temperatura ambiente. O ponto de ebulição é de 100-110 °C a 0,4 mmHg. A solubilidade em água é de 7034 mg/L a 25 °C (est), pressão de vapor de 2,27X10-3 mm Hg a 25 °C (est). Como regra geral, o ecstasy pode ser encontrado na forma de cloridrato, que tem aparência de pó de cor branca a marrom, solúvel em água (não é recomendável usar o precipitado que se forma na maioria das vezes), e pode ser colocado em cápsulas de gelatina para administração oral. A forma mais comum são os comprimidos prensados de diferentes formas e cores. Frequentemente, os comprimidos contêm outras substâncias e impurezas, que podem ser outras substâncias psicoativas ou adulterantes sem qualquer ação psicoativa. A variedade de adulterantes em comprimidos é enorme e pode variar de cafeína a 2C-В, afetando as características qualitativas e quantitativas. Como regra geral, a concentração média de MDMA nos comprimidos varia de 75% a 95%. Infelizmente, um estudo de 2005 descobriu que 61% dos comprimidos de ecstasy testados estavam adulterados com outras drogas, em parte devido à falta de regulamentação do mercado ilegal. E 46% dos comprimidos de ecstasy continham 0% de MDMA. 39% das pílulas de ecstasy continham apenas MDMA, 5% das pílulas de ecstasy continham apenas MDA (substância semelhante ao MDMA, embora muito menos estudada), 5% das pílulas de ecstasy continham apenas DXM (normalmente encontrada no Robitussin, o remédio para tosse), 2% continham apenas cafeína, 1% continham apenas metanfetamina, 1% continham apenas psuedo-efedrina (um estimulante encontrado em remédios para gripes e resfriados) e o restante era desconhecido ou misturado.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
As principais vias de metabolismo do MDMA são a N-desmetilação e a perda da ponte de metileno que liga o catecol, ambas mediadas por vários citocromos P450. Os metabólitos comuns do MDMA incluem MDA, 3,4-dihidroximetanfetamina, 3,4-dihidroxianfetamina, 4-hidroxi-3-metoxi-metanfetamina e 4-hidroxi-3-metoxianfetamina. O
O principal metabólito do MDMA em humanos é o HMMA, que é excretado principalmente como conjugado de ácido glucurônico. Descobertas genéticas recentes sugerem que uma variedade de citocromos P450, incluindo CYP2C19, CYP2B6 e CYP1A2, desempenham um papel na desmetilação da MDMA. Foi demonstrado que as mutações nos genes CYP2C19 ou CYP2B6 que reduzem a função da enzima aumentam a proporção de MDMA/MDA, mas não alteram as concentrações de HMMA. Os indivíduos com função reduzida do CYP2C19 também apresentaram respostas cardiovasculares maiores com tempos de início mais rápidos. As mutações no gene CYP2B6 que resultam na diminuição da função da enzima só influenciaram o metabolismo em momentos posteriores (ou seja, de 3 a 4 horas), sugerindo que se trata de um metabolizador secundário do MDMA. Quando o MDMA é administrado a humanos em uma dose de 100 mg, ele tem uma meia-vida de aproximadamente 8-9 horas e produz valores de Cmax e tmax plasmáticos de 222,5 ng/mL e 2,3 horas, respectivamente. A dose letal média para humanos é de cerca de 10 a 20 mg/kg. Como regra geral, o início dos efeitos do MDMA começa após 20 a 30 minutos e os efeitos duram algumas horas, enquanto o pico de ação ocorre entre 70 e 120 minutos. É importante observar que a ingestão de uma segunda dose (que excede a inicial em duas vezes) não leva a nenhum aumento significativo na duração e intensidade dos efeitos. O período de meia-vida do MDMA após a administração oral é de 7 a 8 horas e aumenta com a administração repetida. Os metabólitos, que são apresentados na tabela, são excretados principalmente nas formas de conjugados de glucoronídeo e sulfato; o metabolismo estereosseletivo também foi comprovado. O MDMA e seu único metabólito ativo, o MDA, estão presentes na saliva em concentrações mais altas do que no plasma, no valor de concentração de 1-1,6 mg/kg. O MDMA é metabolizado no fígado por várias enzimas do citocromo p450, incluindo CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6. Foi comprovado que o MDMA inibe a função da 2D6 em altas doses. Sua atividade geralmente é restaurada em dez dias. Os diferentes genótipos do CYP2D6 não têm nenhuma importância clínica. O MDMA causa um aumento na atividade do CYP1A2, conforme evidenciado pela comparação do metabolismo da cafeína antes e depois da ingestão de MDMA; de acordo com a pesquisa, as variantes com versões menos funcionais dos genótipos CYP2C19 e CYP2B6 demonstram maior concentração máxima de MDMA no plasma, o que induz uma reação cardiovascular mais pronunciada à substância. A COMT e a monoamina oxidase são as enzimas que podem estar envolvidas no metabolismo da substância. Pelo menos uma das variações da COMT afeta tanto a taxa de eliminação da MDMA quanto a pressão arterial sistólica após o uso da substância. A combinação de MDMA com inibidores da monoamina oxidase (IMAO) potencializa muito o risco de desenvolvimento da síndrome da serotonina e de aumento da atividade simpática. Uma análise retrospectiva revelou um grande número de casos letais devido a esse fato, bem como casos não letais de síndrome da serotonina. Como resultado dos estudos sobre o efeito do MDMA no sistema serotoninérgico, foi constatado um aumento no nível cumulativo de MDMA na variante 5-HT1A do receptor e uma leve diminuição na concentração máxima em uma das variantes 5-HT1B; no entanto, essas alterações são clinicamente insignificantes.
As características farmacodinâmicas do MDMA envolvem a liberação e a inibição da recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina na fenda sináptica. Em geral, o MDMA pertence a uma classe única de substâncias psicoativas denominadas entactogênicas, que são consideradas causadoras de mudanças no humor e nas interações sociais com um senso de intimidade. Em primeiro lugar, a substância se liga e inibe os transportadores SERT,
DAT e NET, diminuindo a recaptação de monoaminas, o que leva a um aumento no nível extracelular dessas aminas. A inibição ocorre devido ao fato de o MDMA agir como substrato, e não como bloqueador desses transportadores, ao contrário, por exemplo, da anfetamina. Além disso, o MDMA impede o transporte de monoaminas em vesículas, mas não afeta a captação celular ou a "vesiculação" de GABA ou glutamato. O MDMA se liga a vários neurorreceptores, inclusive adrenérgicos, serotoninérgicos, histamínicos e muscarínicos. É por isso que a ideia de que o MDMA causa a maioria desses efeitos "indiretamente" e modula os níveis de monoamina está associada à afinidade micromolar por esses vários receptores. A afinidade de ligação micromolar do MDMA aos receptores 5-HT2A está associada a determinados efeitos psicodélicos, mas teoricamente não em todas as pessoas. O TAAR1 foi identificado como o principal alvo da atividade agonista do MDMA, aumentando o nível de AMPc. É interessante observar que o 4-hidroxi-substituído é um potente agonista do TAAR1. Estudos de ligação de radioligante mostraram que o MDMA se liga aos receptores sigma-1 e sigma-2 com valores Ki na faixa micromolar baixa, que são comparáveis às afinidades do MDMA para transportadores de monoamina. Além disso, o tratamento com BD1063, um antagonista seletivo de sigma-1, bloqueou os efeitos do MDMA na locomoção de roedores. O receptor sigma-1 foi proposto como um novo alvo para o tratamento da depressão e da ansiedade, e é razoável supor que esse receptor desempenhe algum papel nos efeitos comportamentais e clínicos do MDMA. A afinidade de ligação do MDMA aos receptores adrenérgicos é baixa, mas como o MDMA aumenta os níveis de NE por meio da liberação de NE mediada por transportadores e da inibição da captação de NET, os efeitos indiretamente mediados por NE nos receptores adrenérgicos contribuem claramente para a ação do MDMA. Os β-adrenoceptores estão envolvidos no aumento da frequência cardíaca induzido pela MDMA. Os receptores α1- e β-adrenérgicos foram implicados na hipertermia e na vasoconstrição induzida por drogas. Os adrenoceptores α2 estão associados à toxicidade simpaticomimética e ao aumento da liberação de NE. A liberação potente de NE mediada pelo transportador ou mesmo a inibição da NET parece ser suficiente para induzir efeitos cardioestimulantes mediados por diferentes receptores adrenérgicos. Assim, os NPS com efeitos potentes na NET provavelmente induzem a psicoestimulação e a toxicidade simpaticomimética. A administração de MDMA a seres humanos leva a aumentos robustos nos níveis plasmáticos de cortisol, prolactina, dehidroepiandrosterona (DHEA), vasopressina e oxitocina. É possível que algumas dessas alterações hormonais sejam o resultado da atividade serotoninérgica e é provável que elas modulem alguns dos efeitos do MDMA. Por exemplo, o aumento dos níveis plasmáticos de DHEA foi significativamente correlacionado com a sensação de euforia. Além disso, os efeitos do MDMA nos níveis de oxitocina são frequentemente invocados para explicar os efeitos pró-sociais da droga.
Dumont e colaboradores foram os primeiros a demonstrar em um ambiente laboratorial controlado que o MDMA aumenta os níveis de oxitocina. Eles também descobriram que os aumentos nos níveis de oxitocina no sangue estavam mais correlacionados com os sentimentos pró-sociais subjetivos induzidos pela MDMA do que os níveis sanguíneos da própria droga. Embora vários outros estudos tenham reproduzido a descoberta de que o MDMA aumenta os níveis de oxitocina,
todos eles não conseguiram reproduzir uma correlação entre os níveis de oxitocina e os sentimentos pró-sociais, colocando em questão a relevância desse hormônio para os efeitos pró-sociais da MDMA. Dessa forma, a função da ocitocina nos efeitos do MDMA é atualmente controversa. Como outros psicodélicos serotoninérgicos, o MDMA produz efeitos comportamentais consistentes com a síndrome da serotonina, como postura corporal plana, abdução do membro posterior e pisoteio da pata dianteira. Em doses mais baixas, o MDMA produz hiperatividade "semelhante à anfetamina" em campo aberto. Esses dois efeitos são aprimorados após a administração repetida de MDMA, demonstrando que o MDMA é capaz de produzir sensibilização comportamental. A sensibilização comportamental está correlacionada com a capacidade aprimorada do MDMA de aumentar os níveis de monoamina (medidos por meio de microdiálise) após doses repetidas. Os efeitos locomotores da MDMA são talvez as respostas comportamentais mais bem estudadas em roedores e são modulados por uma variedade de neurorreceptores, incluindo os receptores 5-HT1B, 5-HT2A, D1 e D2. Ao contrário da anfetamina, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina bloqueiam o aumento da locomoção induzido pela MDMA. Além disso, o MDMA não produz esse efeito comportamental em camundongos geneticamente desprovidos de SERT, implicando ainda mais esse transportador de monoamina nos efeitos hiperlocomotores do MDMA. Em modelos de ansiedade em roedores, o MDMA produz efeitos complexos. Em baixas doses agudas e subcrônicas, o MDMA tende a ser ansiogênico no labirinto em cruz elevado (EPM). Entretanto, em doses agudas e subcrônicas mais altas, o MDMA produz efeitos ansiolíticos no EPM. Quando testado no paradigma da caixa claro-escuro, o MDMA não altera as preferências dos camundongos pelos dois compartimentos. Embora o MDMA racemato seja a forma mais comum, usada tanto para fins recreativos quanto em vários estudos pré-clínicos e clínicos, há uma diferença significativa entre os dois enantiômeros. O enantiômero S do MDMA é um composto mais potente; no entanto, o enantiômero R tem maior afinidade com o receptor 5-HT2A, o que provavelmente explica sua tendência a causar prejuízo na percepção. Nenhum dos enantiômeros é particularmente eficaz para estimular a renovação do fosfatidil inositol em células que expressam 5-HT2A ou 5-HT2C. Quando os ratos foram treinados para discriminar a S-anfetamina, o LSD e a solução salina entre si em um paradigma de discriminação de drogas de 3 alavancas, o R-MDMA e o S-MDMA produziram estímulos discriminativos mais parecidos com alucinógenos e anfetaminas, respectivamente. Além disso, experimentos com camundongos treinados para discriminar o S-MDMA ou o R-MDMA do veículo demonstraram que o S-enantiômero produzia mais efeitos semelhantes aos psicoestimulantes, enquanto o R-enantiômero era mais semelhante aos alucinógenos. Em termos de suas influências nos níveis hormonais, os enantiômeros do MDMA também têm efeitos diferentes. Estudos ex vivo utilizando tecido do hipotálamo de ratos demonstraram que o S-MDMA é um indutor mais potente da liberação de ocitocina do que o racemato, enquanto o R-MDMA não tem efeito. Entretanto, o R-MDMA foi mais eficaz em aumentar a ativação dos neurônios hipotalâmicos ocitocinérgicos, conforme medido pelo número de neurônios c-fos positivos. Ambos os enantiômeros parecem aumentar a secreção de vasopressina de forma comparável no hipotálamo ex vivo. O R-MDMA aumentou de forma mais potente os níveis de prolactina plasmática em macacos rhesus. O pré-tratamento com fluoxetina atenuou esse efeito, mas não o bloqueou completamente. O antagonista seletivo 5-HT2A M100907 foi necessário para inibir completamente os aumentos de prolactina induzidos pelo R-MDMA, sugerindo que os efeitos indiretos nos níveis de 5-HT, bem como a ligação direta aos receptores 5-HT2A, contribuem para a capacidade do R-MDMA de aumentar os níveis de prolactina.
Muitos dados obtidos como resultado do uso de transportadores de monoamina humanos expressos em células mostram maior afinidade do MDMA com o NET do que com o transportador de serotonina ou dopamina. O MDMA induz uma liberação mais detectável de serotonina em comparação com, por exemplo, a norepinefrina. Esse fato indica a importância de ambos os sistemas, independentemente do grau de afinidade por determinados receptores. Como a NET tem maior afinidade com a dopamina do que a DAT, ela se expressa predominantemente nas áreas do cérebro onde a concentração de NET é maior, por exemplo, no córtex frontal. As afinidades relativas do MDMA para vários transportadores de recaptação de monoaminas e a afinidade dos respectivos transportadores para cada neurotransmissor podem, portanto, influenciar a seletividade das vias de sinalização que o MDMA ativa de maneira específica da região, dependendo da densidade e disponibilidade do transportador. Alguns dos efeitos do MDMA (por exemplo, o nível de ansiedade ou humor) estão correlacionados à liberação de dopamina, uma vez que há evidências de estudos que envolveram o pré-tratamento com antagonista de receptores de dopamina. Surpreendentemente, o metilfenidato não aumenta nem reduz os efeitos do MDMA, quando usado junto com esse último. A interrupção da homeostase do cálcio e a depleção de AMPc nos neurônios que ocorrem após o uso de MDMA permitem supor que seus metabólitos afetam a dinâmica mitocondrial. Assim, a regulação prejudicada dos eventos mitocondriais nos neurônios do hipocampo (que expressam Mfn2, Mfn2 R94Q) indica um prejuízo na sua "transferência" e um aumento na fragmentação. Assim, essas informações dão uma ideia sobre os principais aspectos do efeito neurotóxico negativo dessa substância. Ao realizar um PET no contexto do uso de MDMA, há uma diminuição na atividade da amígdala esquerda e um aumento na atividade da parte frontal; aumento do fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF) nas regiões pré-frontal ventromedial e cerebelar, e uma diminuição desse indicador na amígdala esquerda. Uma diminuição da atividade na amígdala pode indicar uma diminuição na resposta a possíveis ameaças. Além disso, durante a ressonância magnética funcional, foi detectado um enfraquecimento da atividade na região temporal anterior esquerda, o que pode aumentar a probabilidade de memórias "negativas" ou "indesejáveis" durante o uso de ecstasy. De acordo com os estudos sobre os efeitos do MDMA no sistema imunológico, há uma diminuição nas células CD4, uma diminuição na relação CD4/CD8, inibição da proliferação de linfócitos em resposta ao mitógeno e um aumento no número de células NK. Os efeitos se estabilizam com o tempo, mas permanecem em 24 horas. Além disso, o ecstasy reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-1, TNF и INF, e aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias, incluindo IL-10 e TGF-ß. Em geral, o MDMA reduz a concentração de citocinas Th1 e aumenta a concentração de citocinas Th-2. Com base nos resultados do estudo, o MDMA causa um aumento óbvio na temperatura corporal com uma certa influência da temperatura ambiente.
