Resumo.
As pessoas que abusam de substâncias psicoativas correm um risco maior de desenvolver distúrbios metabólicos e diabetes. Isso se deve ao aumento do dano celular indireto causado por metabólitos da substância, devido a alterações disfuncionais no aparelho secretor das células B e, em parte, devido ao surgimento de disfunção endotelial que ocorre em pacientes com hipertensão arterial presente ao usar mefedrona, levando a alterações estruturais e funcionais na parede vascular. Em um estudo recente realizado na Espanha, constatou-se que 21% dos 253 episódios de coma diabético cetoacidótico estavam associados ao uso de substâncias psicoativas (MDMA, anfetamina, cocaína). Resultados semelhantes foram obtidos durante a realização de um estudo prospectivo na Austrália, onde mais de 50% dos jovens com diabetes usaram substâncias psicoativas, e a substância mais comumente usada foi a maconha, depois o MDMA, etc.
Síntese de mefedrona a partir de halocetona em acetato de etila
Síntese de mefedrona em NMP
Síntese de mefedrona (bromação em diclorometano)
Há casos de cetoacidose diabética com desfecho fatal em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2; naturalmente, para pacientes que sofrem de diabetes tipo I, o uso de quase todos os psicoestimulantes pode levar a consequências graves ou até mesmo à morte, quando, como no tipo II em um estado compensado, o risco de condições patológicas graves com a mesma dose é significativamente menor, razão pela qual se dá grande relevância a esse problema e se realizam estudos com o objetivo de estudar o curso do diabetes tipo II com o uso de mefedrona e corrigir as complicações associadas à sua progressão.
Objetivos do estudo.
Estudar as alterações na composição bioquímica do soro sanguíneo em ratos Wistar machos em um modelo de diabetes mellitus tipo 2 com uso simultâneo de mefedrona oral, para investigar o efeito da terapia hipoglicêmica nos parâmetros laboratoriais.
Materiais e métodos.
O experimento foi realizado com 60 ratos Wistar pesando 180 g, que foram divididos em cinco grupos de 12. Grupo A - ratos com mefedrona administrada por via intragástrica, Grupo B - ratos com um distúrbio metabólico modelado, Grupo C - ratos com mefedrona administrada por via intragástrica e com um distúrbio metabólico modelado, Grupo D - ratos com um distúrbio metabólico modelado que tiveram mefedrona administrada por via intragástrica juntamente com dimetilbiguanida e tiveram correção insulínica do perfil hiperglicêmico, Grupo E - ratos intactos (grupo de controle). O método de modelagem do diabetes mellitus tipo II envolveu manter os ratos em uma dieta especial rica em gordura com a administração de pequenas doses de estreptozotocina em uma dosagem de 50 mg/kg.
A dosagem de dimetilbiguanida foi de 300 mg/kg. Os seguintes indicadores foram usados para identificar parâmetros anatômicos e fisiológicos: comprimento e peso do corpo, circunferência torácica e abdominal. O perfil glicêmico foi monitorado por um teste oral de tolerância à glicose com a administração de glicose na dosagem de 3 g/kg e coleta de sangue da veia da cauda para determinar as concentrações de glicose. A composição bioquímica do soro sanguíneo dos animais foi determinada com o uso de kits padrão em um analisador semiautomático; os seguintes parâmetros foram registrados: proteína total, bilirrubina total, ureia, glicose, AST, ALT.
Resultados e discussão.
Após a identificação laboratorial do modelo de diabetes mellitus no grupo B, foi determinado visualmente um aumento no peso corporal e nos parâmetros anatômicos e fisiológicos, o que se refletiu em um aumento significativo no peso corporal, na circunferência do tórax e no abdômen. No grupo B, o aumento desses parâmetros foi relativamente menor.
Considerando a pesquisa de D. Filipps e outros cientistas, não houve dados convincentes nos resultados da meta-análise descrevendo uma diferença nas concentrações de glicose antes e depois das refeições, e também nas medições de hemoglobina glicada em pessoas com diabetes mellitus que tomam substâncias psicoativas. Entretanto, no estudo, apenas MDMA e anfetaminas foram usadas, e a frequência de uso não foi uma parte estruturalmente importante do processo descritivo. No presente estudo, foi identificado que os ratos do grupo com distúrbio metabólico modelado e com mefedrona administrada por via intragástrica não eram estatisticamente diferentes dos outros grupos, exceto do grupo B. Isso é presumivelmente resultado do efeito de queima de gordura que os hormônios correspondentes liberados induzem em grandes quantidades com o uso constante e prolongado das substâncias psicoativas (pelo menos sete dias seguidos). Além disso, um resultado dos efeitos de liponivelamento da dimetilbiguanida devido à ativação da proteína quinase ativada por 5-amperes, que estimula a oxidação e a lipólise das gorduras, também é uma consequência do uso de mefedrona.
Uma mudança estatisticamente significativa no perfil glicêmico e a resistência à insulina formada no grupo B é um dos efeitos negativos da intoxicação prolongada por mefedrona. Teoricamente, o principal mecanismo para aumentar os níveis de glicose com a presença de distúrbio metabólico e uso de mefedrona é aumentar o efeito das catecolaminas na gliconeogênese, alterando a taxa de transcrição dos genes que codificam as enzimas correspondentes (glicose-6-fosfatase, hexofosfato isomerase). A resistência periférica à insulina já existente com o uso de mefedrona, em conjunto, leva a um espasmo dos vasos microcirculatórios com alterações intracelulares subsequentes na funcionalidade fisiológica normal dos principais tecidos dependentes de insulina, principalmente gordura e hepatócitos, com uma resposta diminuída do receptor à insulina e comprometimento do transporte de glicose. Com uma reação de controle prejudicada já existente no tecido das ilhotas pancreáticas, o uso de mefedrona causa um aumento na hiperglicemia devido à interferência no feedback para as células B e A e uma diminuição no efeito de controle da insulina e do glucagon no plasma sanguíneo.
Portanto, um modelo teórico do mecanismo de aumento da hiperglicemia na presença de um distúrbio metabólico existente e do uso de mefedrona pode envolver uma mudança nos processos catabólicos nos tecidos periféricos com um aumento no substrato para a gliconeogênese e um aumento na formação de glucagon, e em uma provável diminuição na síntese de insulina, na atividade do GLP-1 e em um desequilíbrio na funcionalidade doscanais Katp. Por outro lado, a influência de várias catecolaminas pode regular a hiperglicemia por meio de um certo efeito nas células do sistema hipotálamo-hipófise por meio de sistemas secundários, alterando a diferenciação dos pré-adipócitos, a função de crescimento dos ácidos graxos livres no plasma e o efeito do NPY nos sistemas correspondentes. É impossível ignorar o papel do sistema de ação das monoaminas, portanto, o bloqueio de certos receptores 5-HT leva à supressão dos efeitos neurotóxicos e semelhantes à insulina, à estimulação da proteína quinase-A, à fosforilação do receptor de insulina, à redução da tirosina quinase e, como resultado, ao aumento do nível de glicose no sangue.
Um aumento nos níveis de ALT nos grupos A (68,0 u/L) e C (74,9 u/L) provavelmente está associado a uma diminuição na estabilidade da membrana celular, um aumento na permeabilidade na presença de uma ponte de glicose-alanina. Considerando certos parâmetros farmacocinéticos do 4-mmc, o efeito hepatotóxico também se manifesta por um aumento das aminotransferases, que deve ser considerado na presença de doenças hepáticas crônicas. Assim, o principal citocromo é o CYP2D6, responsável pelo metabolismo da fase I, como resultado da formação dos principais metabólitos do 4-mmc: nor-mefedrona, desidromefedrona, 4-carboximefedrona, succinil-normefedrona. Considerando a diferença fenotípica alélica na variação dessa p450, pode-se concluir que as pessoas com baixa funcionalidade da enzima são mais suscetíveis aos efeitos negativos da mefedrona nos hepatócitos e ao aumento do risco de desenvolvimento de intoxicação aguda grave com coma hiperglicêmico. Para fins de comparação, no grupo E, o número médio do índice ALT foi de 34,44 unidades/l, no grupo D, esse indicador foi de 64,1 unidades/l. Apesar dos resultados das alterações no nível de aminotransferases, a necessidade de usar medicamentos hepatoprotetores em pessoas que tomam catinonas permanece discutível e requer pesquisas adicionais. Não foram registradas outras diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros bioquímicos do plasma sanguíneo.
Os resultados deste estudo revelaram um efeito positivo dos medicamentos hipoglicemiantes em amostras experimentais na presença de um modelo de distúrbio metabólico e do uso de mefedrona. Esse é um ponto fundamental para responder à pergunta se há necessidade de continuar o curso da terapia padrão com sua possível correção para aumentar a frequência da administração ou dobrar a dose. Considerando os dados obtidos, podemos supor que o uso de mefedrona, teoricamente, não contribui para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos. No entanto, ela aumenta a gravidade dos sintomas do diabetes mellitus, interrompe o trabalho dos sistemas de controle e compensação para regular o perfil glicêmico, prejudicando a eficácia da terapia farmacológica.
Síntese de mefedrona a partir de halocetona em acetato de etila
Síntese de mefedrona em NMP
Síntese de mefedrona (bromação em diclorometano)
Há casos de cetoacidose diabética com desfecho fatal em pessoas com diabetes tipo 1 e tipo 2; naturalmente, para pacientes que sofrem de diabetes tipo I, o uso de quase todos os psicoestimulantes pode levar a consequências graves ou até mesmo à morte, quando, como no tipo II em um estado compensado, o risco de condições patológicas graves com a mesma dose é significativamente menor, razão pela qual se dá grande relevância a esse problema e se realizam estudos com o objetivo de estudar o curso do diabetes tipo II com o uso de mefedrona e corrigir as complicações associadas à sua progressão.
Objetivos do estudo.
Estudar as alterações na composição bioquímica do soro sanguíneo em ratos Wistar machos em um modelo de diabetes mellitus tipo 2 com uso simultâneo de mefedrona oral, para investigar o efeito da terapia hipoglicêmica nos parâmetros laboratoriais.
Materiais e métodos.
O experimento foi realizado com 60 ratos Wistar pesando 180 g, que foram divididos em cinco grupos de 12. Grupo A - ratos com mefedrona administrada por via intragástrica, Grupo B - ratos com um distúrbio metabólico modelado, Grupo C - ratos com mefedrona administrada por via intragástrica e com um distúrbio metabólico modelado, Grupo D - ratos com um distúrbio metabólico modelado que tiveram mefedrona administrada por via intragástrica juntamente com dimetilbiguanida e tiveram correção insulínica do perfil hiperglicêmico, Grupo E - ratos intactos (grupo de controle). O método de modelagem do diabetes mellitus tipo II envolveu manter os ratos em uma dieta especial rica em gordura com a administração de pequenas doses de estreptozotocina em uma dosagem de 50 mg/kg.
A dosagem de dimetilbiguanida foi de 300 mg/kg. Os seguintes indicadores foram usados para identificar parâmetros anatômicos e fisiológicos: comprimento e peso do corpo, circunferência torácica e abdominal. O perfil glicêmico foi monitorado por um teste oral de tolerância à glicose com a administração de glicose na dosagem de 3 g/kg e coleta de sangue da veia da cauda para determinar as concentrações de glicose. A composição bioquímica do soro sanguíneo dos animais foi determinada com o uso de kits padrão em um analisador semiautomático; os seguintes parâmetros foram registrados: proteína total, bilirrubina total, ureia, glicose, AST, ALT.
Resultados e discussão.
Após a identificação laboratorial do modelo de diabetes mellitus no grupo B, foi determinado visualmente um aumento no peso corporal e nos parâmetros anatômicos e fisiológicos, o que se refletiu em um aumento significativo no peso corporal, na circunferência do tórax e no abdômen. No grupo B, o aumento desses parâmetros foi relativamente menor.
Considerando a pesquisa de D. Filipps e outros cientistas, não houve dados convincentes nos resultados da meta-análise descrevendo uma diferença nas concentrações de glicose antes e depois das refeições, e também nas medições de hemoglobina glicada em pessoas com diabetes mellitus que tomam substâncias psicoativas. Entretanto, no estudo, apenas MDMA e anfetaminas foram usadas, e a frequência de uso não foi uma parte estruturalmente importante do processo descritivo. No presente estudo, foi identificado que os ratos do grupo com distúrbio metabólico modelado e com mefedrona administrada por via intragástrica não eram estatisticamente diferentes dos outros grupos, exceto do grupo B. Isso é presumivelmente resultado do efeito de queima de gordura que os hormônios correspondentes liberados induzem em grandes quantidades com o uso constante e prolongado das substâncias psicoativas (pelo menos sete dias seguidos). Além disso, um resultado dos efeitos de liponivelamento da dimetilbiguanida devido à ativação da proteína quinase ativada por 5-amperes, que estimula a oxidação e a lipólise das gorduras, também é uma consequência do uso de mefedrona.
Uma mudança estatisticamente significativa no perfil glicêmico e a resistência à insulina formada no grupo B é um dos efeitos negativos da intoxicação prolongada por mefedrona. Teoricamente, o principal mecanismo para aumentar os níveis de glicose com a presença de distúrbio metabólico e uso de mefedrona é aumentar o efeito das catecolaminas na gliconeogênese, alterando a taxa de transcrição dos genes que codificam as enzimas correspondentes (glicose-6-fosfatase, hexofosfato isomerase). A resistência periférica à insulina já existente com o uso de mefedrona, em conjunto, leva a um espasmo dos vasos microcirculatórios com alterações intracelulares subsequentes na funcionalidade fisiológica normal dos principais tecidos dependentes de insulina, principalmente gordura e hepatócitos, com uma resposta diminuída do receptor à insulina e comprometimento do transporte de glicose. Com uma reação de controle prejudicada já existente no tecido das ilhotas pancreáticas, o uso de mefedrona causa um aumento na hiperglicemia devido à interferência no feedback para as células B e A e uma diminuição no efeito de controle da insulina e do glucagon no plasma sanguíneo.
Portanto, um modelo teórico do mecanismo de aumento da hiperglicemia na presença de um distúrbio metabólico existente e do uso de mefedrona pode envolver uma mudança nos processos catabólicos nos tecidos periféricos com um aumento no substrato para a gliconeogênese e um aumento na formação de glucagon, e em uma provável diminuição na síntese de insulina, na atividade do GLP-1 e em um desequilíbrio na funcionalidade doscanais Katp. Por outro lado, a influência de várias catecolaminas pode regular a hiperglicemia por meio de um certo efeito nas células do sistema hipotálamo-hipófise por meio de sistemas secundários, alterando a diferenciação dos pré-adipócitos, a função de crescimento dos ácidos graxos livres no plasma e o efeito do NPY nos sistemas correspondentes. É impossível ignorar o papel do sistema de ação das monoaminas, portanto, o bloqueio de certos receptores 5-HT leva à supressão dos efeitos neurotóxicos e semelhantes à insulina, à estimulação da proteína quinase-A, à fosforilação do receptor de insulina, à redução da tirosina quinase e, como resultado, ao aumento do nível de glicose no sangue.
Um aumento nos níveis de ALT nos grupos A (68,0 u/L) e C (74,9 u/L) provavelmente está associado a uma diminuição na estabilidade da membrana celular, um aumento na permeabilidade na presença de uma ponte de glicose-alanina. Considerando certos parâmetros farmacocinéticos do 4-mmc, o efeito hepatotóxico também se manifesta por um aumento das aminotransferases, que deve ser considerado na presença de doenças hepáticas crônicas. Assim, o principal citocromo é o CYP2D6, responsável pelo metabolismo da fase I, como resultado da formação dos principais metabólitos do 4-mmc: nor-mefedrona, desidromefedrona, 4-carboximefedrona, succinil-normefedrona. Considerando a diferença fenotípica alélica na variação dessa p450, pode-se concluir que as pessoas com baixa funcionalidade da enzima são mais suscetíveis aos efeitos negativos da mefedrona nos hepatócitos e ao aumento do risco de desenvolvimento de intoxicação aguda grave com coma hiperglicêmico. Para fins de comparação, no grupo E, o número médio do índice ALT foi de 34,44 unidades/l, no grupo D, esse indicador foi de 64,1 unidades/l. Apesar dos resultados das alterações no nível de aminotransferases, a necessidade de usar medicamentos hepatoprotetores em pessoas que tomam catinonas permanece discutível e requer pesquisas adicionais. Não foram registradas outras diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros bioquímicos do plasma sanguíneo.
Os resultados deste estudo revelaram um efeito positivo dos medicamentos hipoglicemiantes em amostras experimentais na presença de um modelo de distúrbio metabólico e do uso de mefedrona. Esse é um ponto fundamental para responder à pergunta se há necessidade de continuar o curso da terapia padrão com sua possível correção para aumentar a frequência da administração ou dobrar a dose. Considerando os dados obtidos, podemos supor que o uso de mefedrona, teoricamente, não contribui para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos. No entanto, ela aumenta a gravidade dos sintomas do diabetes mellitus, interrompe o trabalho dos sistemas de controle e compensação para regular o perfil glicêmico, prejudicando a eficácia da terapia farmacológica.
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