A metadona é um opioide da classe das difenilpropilaminas. É um analgésico sintético que, em 1965, foi proposto como uma alternativa à heroína por Dole e Nyswander para o tratamento de viciados. A alta biodisponibilidade oral, o longo tempo de eliminação e os efeitos correspondentes deram esperança de que esse tratamento de substituição nesses pacientes poderia contribuir para melhorar o efeito terapêutico geral na luta contra o "transtorno de recaída crônica". Sabe-se que o efeito mais negativo da metadona é a variabilidade interindividual de absorção e metabolismo, o que torna impossível prever o efeito clínico e a dose e concentração ideais para o tratamento da dependência de opioides. Os efeitos subjetivos da metadona são semelhantes aos de outros opiáceos sintéticos, mas a euforia é mais acentuada. A metadona é produzida em grandes volumes e, portanto, é altamente disponível no mercado. A rotação óptica específica é de -32 graus a 20 graus Celsius. Quando aquecida até a decomposição, libera vapores tóxicos/óxido nítrico. pKa = 8,94 (ácido conjugado). O nível de pH para injeções de cloridrato de metadona é de 3 a 6,5, e o concentrado oral de cloridrato de metadona tem um pH de 1 a 6. A metadona tem vários nomes comerciais: amidona, Biodone, Dolophine, Hydrochloride, Methadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Methadone Hydrochloride, Methadose, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron e outros. A metadona é uma substância controlada, incluída na lista II da Drug Enforcement Administration. As substâncias incluídas na lista II da DEA têm um alto potencial de abuso, o que pode causar dependência psicológica e física grave.
Em sua fórmula estrutural, a metadona (RS-6-dimetilamino-4,4-difenilheptano-3-ona) contém dois anéis fenólicos ligados ao carbono R4 na cadeia de 2-oxo-6-dimetilamino heptano; ela existe como uma mistura racêmica do enantiômero rotativo direito e esquerdo. Sua estrutura é um pouco semelhante à do tepanthadol e do dextropropoxifeno. Sua forma protonada tem uma conformação ampla, e a base livre é mais compacta. É produzido em comprimidos, ampolas com soluções de 10 mg/ml, na maioria das vezes na forma de cloridrato; em laboratórios ilegais, na forma de cristais brancos ou amarelo-claro/bege/creme, um pouco turvos e translúcidos. Seu ponto de fusão varia de 233 a 236 graus Celsius, é solúvel em água, álcool e clorofórmio, e insolúvel em éter dietílico. É uma substância bastante lipofílica, o que faz com que seja amplamente distribuída por todos os tecidos do corpo, e o enantiômero R é 30 a 50 vezes mais potente que o enantiômero esquerdo.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
A metadona é rapidamente absorvida quando administrada por via oral e pode ser detectada no plasma após 15 a 45 minutos. Quando administrada por via oral, o pico de concentração dura de 2,5 a 4 horas. A absorção da metadona depende de vários fatores: as propriedades físico-químicas da substância, o peristaltismo do trato gastrointestinal, a perfusão intestinal e o pH do suco gástrico.
A biodisponibilidade oral média é de 70-80%, mas esse valor pode variar de 36 a 100%. Esse efeito é explicado por uma variabilidade individual significativa na atividade do citocromo P450 CYP3A4, que é responsável pelo metabolismo da metadona. A biodisponibilidade com administração retal é de 76%. A droga tem uma longa duração de ação, que dura em média cerca de 10 horas. Quando administrada por via intramuscular, a farmacocinética da droga é afetada pelo local de administração. Após a injeção nos músculos glúteos, o pico de concentração no sangue é atingido 2,2 a 2,5 vezes mais rápido do que quando injetado no músculo deltoide. O volume médio de distribuição é de 4,0 l / kg (1,9-8,0 l / kg), por isso a metadona é amplamente distribuída pelos tecidos do corpo. A metadona se acumula rapidamente nos tecidos e é lentamente liberada de volta ao plasma durante a redistribuição e a eliminação, contribuindo assim para sua excreção a longo prazo. Ela penetra bem através da placenta e sua concentração no líquido amniótico torna-se igual à concentração no plasma materno. No plasma sanguíneo, a fração de metadona livre (não ligada) é, em média, de 13%, mas pode variar significativamente, chegando a quadruplicar.
A metadona se liga à glicoproteína alfa-1-ácido (orosomucoide) no sangue, e sua conexão com a albumina e a globulina também foi estabelecida. Deve-se observar que a orosomucoide é uma proteína de fase aguda e sua concentração pode aumentar com o desenvolvimento do câncer, bem como com o desenvolvimento da dependência de opioides. Por exemplo, pacientes com câncer têm um alto nível de glicoproteína alfa-1-ácida, o que leva a uma diminuição na concentração da fração livre de metadona, que é uma concentração farmacologicamente ativa no fluxo sanguíneo. Atualmente, há dados conflitantes sobre a segurança da prescrição de metadona como tratamento de substituição. Por exemplo, a Academia Americana de Pediatria sugere que doses de até 20 mg em 24 horas não são perigosas para uma mãe que está amamentando. Há recomendações para que as mulheres que estão recebendo tratamento de substituição não abandonem a amamentação. Estima-se que apenas 2,8% da dose diária de 40 mg de metadona passe para o leite materno.
A principal via de metabolismo da metadona é a biotransformação oxidativa. A metadona é N-desmetilada com a formação de N-ethyldin-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrolidine (EDDP), que é uma substância inativa excretada pelos rins. A metadona também é metabolizada em outro metabólito inativo, o 2-eti-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolina (EMDP) e, em pequenas quantidades, em dois metabólitos ativos: metadol e normetadol. As principais enzimas envolvidas na N-desmetilação oxidativa são os citocromos CYP3A4 e CYP2B6; outros estudos também sugerem a participação do CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 e CYP2C8. A metadona sofre metabolismo estereosseletivo (N-desmetilação) com a participação da CYP2D6, sendo metabolizada principalmente em S-metadona inativa e com a participação da CYP2C19 sendo metabolizada em R-metadona ativa. Em um estudo in vitro, foi estabelecido que a depuração metabólica da R-metadona com CYP3A4 foi cerca de 4 vezes maior do que a da S-metadona. Também foi estabelecido que a quantidade de S-metadona e R-metadona é igualmente reduzida no envenenamento agudo. A dosagem letal mínima é de 30 mg, de acordo com o estudo, e a dose semiletal é de 2 a 5 mg/kg. O acúmulo de metadona se deve à longa meia-vida de eliminação da droga (em média 55 horas após uma única dose e 22-25 com o uso crônico).
A metadona é um agonista dos receptores μ-opioides e um agonista fraco do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Em nível celular, os opioides inibem a adenilato ciclase e reduzem a produção de AMP cíclico (AMPc). Com o uso crônico, desenvolve-se tolerância e, como resultado, há um aumento compensatório na atividade da adenilato ciclase e na concentração de AMPc com um aumento parcial no conteúdo de cálcio intracelular e um aumento na atividade de NDMA. A metadona evita a tolerância aos opioides e a síndrome de abstinência de opioides devido à sua atividade agonística competitiva nos receptores de NDMA. A farmacocinética da metadona é caracterizada por uma grande variabilidade individual. A tabela mostra vários parâmetros farmacocinéticos importantes. Na literatura moderna, há muitas informações sobre o impacto da metadona nos sistemas vitais, principalmente nos sistemas nervoso central, respiratório, cardiovascular e urinário. A intoxicação aguda por metadona causa danos cerebrais hipóxicos e o aparecimento de focos isquêmicos, bem como danos diretos ao cerebelo. Há informações sobre distúrbios auditivos em pacientes que estão em tratamento de substituição. Esses distúrbios podem ocorrer em pacientes com toxicidade aguda e crônica da metadona. Normalmente, os pacientes descrevem a perda auditiva durante o período de despertar do estado de depressão da consciência. Além disso, pode haver outros distúrbios vestibulococleares, como zumbido, congestão do ouvido e tontura. No entanto, os mecanismos fisiopatológicos dos efeitos da metadona na audição humana não são totalmente conhecidos, nem o tratamento desses distúrbios auditivos foi desenvolvido.
Ao estudar o efeito da metadona no sistema respiratório, tanto em animais quanto em humanos, observa-se depressão respiratória com o desenvolvimento de hipoxemia e hipercapnia acentuadas. Os mecanismos de depressão respiratória estão associados ao efeito sobre o sistema nervoso central, embora também haja um efeito sobre os mecanismos periféricos de quimiorrecepção. A depressão do centro respiratório é o principal mecanismo de ação da metadona devido ao bloqueio dos receptores μМОР, especificamente o μ2 na medula oblonga. Isso também é comprovado pelo fato de que a depressão respiratória induzida pela metadona é dependente da dose e pode ser controlada pela injeção de naloxona. O comprometimento das funções respiratórias externas é caracterizado por uma diminuição no volume respiratório (VT), na tensão de oxigênio e no pH do sangue arterial com um aumento na tensão de dióxido de carbono.
Além dos mecanismos centrais de danos ao sistema respiratório na toxicidade aguda da metadona, o edema pulmonar às vezes também está presente. Sua patogênese é descrita da seguinte forma. Primeiro, a hipoxemia e a acidose respiratória, que se desenvolvem com a depressão respiratória central, levam a um aumento da permeabilidade capilar. Em segundo lugar, ela afeta a ação da histamina nos capilares pulmonares. A metadona é o estimulante dos mecanismos locais e sistêmicos de liberação de histamina. A histamina aumenta a permeabilidade dos capilares. Está estabelecido que a metadona afeta o sistema cardiovascular. Foi comprovado em experimentos que as propriedades cardiotóxicas da metadona afetam as funções cardíacas de diferentes maneiras. Apesar das alegações de que a metadona é uma droga segura, há descrições de casos de cardiotoxicidade da metadona. O prolongamento do intervalo QT está associado principalmente a uma alteração na frequência cardíaca. Em estudos realizados em 16% dos pacientes que receberam tratamento de substituição, foi comprovada a cardiotoxicidade na forma de prolongamento do intervalo QT. A taquicardia de Pirouette ocorre acompanhada de prolongamento do intervalo QT. Em estudos, há informações sobre danos renais graves em pacientes com toxicidade aguda da metadona, às vezes atingindo sua forma extrema - insuficiência renal aguda no estágio anúrico. A lesão renal pode ser causada pelos seguintes motivos: pré-renal - hipotensão, centralização da circulação sanguínea; renal - rabdomiólise, hipóxia.
O polimorfismo dos genes que codificam os receptores μ-opioides e as enzimas envolvidas no metabolismo, na utilização e na ação da metadona contribuem muito para as diferenças individuais na farmacologia clínica dessa substância. Existem poucos estudos sobre os mecanismos epigenéticos da ação da metadona, mas há alguns dados experimentais sobre a redução do metabolismo e dos efeitos da metadona na mutação 118A4G no gene OPRM1, que codifica o receptor μ-opioide. Em indivíduos com genótipos AA, AP e P, a redução média no tamanho do diâmetro da pupila foi de 45%, 33% e 24%, respectivamente. Não foi encontrada associação entre o efeito da metadona e os polimorfismos da glicoproteína P GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. No entanto, descobriu-se que, no caso do polimorfismo CYP2D6, há uma correlação entre a concentração sérica de metadona e a dose ajustada para o peso corporal. Essa correlação em pessoas com metabolismo muito rápido foi de 54% de toda a amostra de indivíduos.
Apresentação clínica dos efeitos da metadona.
O efeito de "alívio da dor" é o efeito básico da metadona, associado ao seu principal mecanismo de ação. Ele consiste na supressão absoluta das sensações negativas de dor (bloqueio nociceptivo), sensação de satisfação geral. A euforia induzida pela metadona é diferente da induzida pela heroína ou morfina, pois a intensidade dos efeitos euforigênicos positivos induzidos pela metadona é significativamente menor em doses equivalentes. No entanto, existem alguns dados estatisticamente significativos sobre uma forma "especial" de euforia decorrente do uso da metadona, que alguns usuários consideram mais positiva do que a da heroína ou da morfina; depressão respiratória; prurido; constipação; distúrbio de defecação; ausência de espasmo brônquico; distúrbio de micção até o comprometimento completo da contratilidade do detrusor; sedação pronunciada; náusea, vômito; constrição da pupila; diminuição da libido; incapacidade de ejacular; supressão do apetite.
Em geral, os efeitos farmacológicos da metadona incluem analgesia, depressão da síndrome de abstinência de opioides, sedação, miose (por meio da ligação aos receptores nos músculos pupilares), sudorese, hipotensão, bradicardia, náusea e vômito (por meio da ligação à zona de gatilho dos quimiorreceptores) e constipação. Como muitos outros medicamentos, a metadona penetra nos mastócitos e causa a liberação de histamina por um mecanismo não imunológico, que se manifesta como um fluxo de sangue para o rosto, coceira e urticária, que geralmente pode ser confundida com uma reação alérgica. Em comparação com outros opioides, a metadona tem menos metabólitos ativos e, portanto, tem menor risco de toxicidade neuropsiquiátrica. Isso significa que são necessárias doses mais altas para obter um efeito analgésico forte ou dependência, mas é menos provável que cause delírio, hiperalgesia ou convulsões. Assim como a morfina, ambos os isômeros da metadona são antagonistas da 5-HT, mas a L-mehadona tem um efeito inibitório mais forte do que a D-metadona.
Os principais riscos do uso da metadona são a depressão respiratória, bem como, em menor escala, o suprimento insuficiente de sangue, a parada respiratória, o choque e a parada cardíaca. As reações negativas mais comuns estão associadas a uma sensação de vazio na cabeça, tontura, letargia, náusea, vômito, aumento da sudorese e hipotensão ortostática. Alguns desses efeitos, mais frequentemente em pacientes ambulatoriais, podem ser reduzidos se os pacientes forem posicionados na horizontal. Sistema nervoso central: euforia, disforia, fraqueza, dor de cabeça, insônia, excitabilidade, desorientação e distúrbios visuais, confusão, crises convulsivas, síndrome da serotonina.
Sistema digestivo: boca seca, glossite, xerostomia, anorexia, dor abdominal, constipação, espasmos da vesícula biliar e/ou do trato biliar.
Sistema endócrino: insuficiência adrenal.
Sistemas urinário e reprodutivo: retenção urinária e dificuldade para urinar, efeito antidiurético, diminuição da diurese, diminuição da libido e/ou impotência, amenorreia, diminuição da mobilidade e anormalidades na morfologia do esperma.
Sistema imunológico: coceira, urticária, outras reações cutâneas, edema, urticária hemorrágica é raramente observada.
A repolarização ventricular atrasada se manifesta como um aumento no tempo QT no ECG. O aumento desse tempo, por sua vez, está associado a um risco maior de arritmia e, especialmente, à arritmia torsade de pointes, potencialmente fatal. Em 2001 e 2002, foram publicados os primeiros casos dessa arritmia em pacientes em tratamento com metadona. Atualmente, há dados irrefutáveis sobre a ocorrência de um aumento inicialmente estável no QT na faixa de 11 a 20 ms após a ingestão de metadona. Pessoas que usam metadona, com histórico de gatilhos arritmogênicos crônicos ou síndromes congênitas de QT longo, têm quase 99% de risco de desenvolver arritmia torsade de pointes potencialmente fatal.
Os efeitos da metadona são reversíveis pela naloxona com um indicador de pA2, semelhante ao seu antagonismo com a morfina. Dependência e tolerância. Como no caso de outros opioides, a tolerância e a dependência física podem se desenvolver com a ingestão repetida de metadona e podem causar dependência psicológica. A dependência física e a tolerância refletem a neuroadaptação dos receptores opioides aos efeitos opioides crônicos e são diferentes de abuso ou vício. A tolerância, assim como a dependência física, pode se desenvolver com várias ocorrências de ingestão de opioides, e não são evidências de vício ou abuso de substâncias em si. Os pacientes em tratamento de longo prazo devem diminuir gradualmente a administração do medicamento se ele não for mais necessário para o alívio da dor. Os sintomas de abstinência podem ocorrer após o cancelamento abrupto do tratamento ou da ingestão de antagonistas opioides. Alguns dos sintomas associados ao cancelamento abrupto do analgésico opioide incluem: dor no corpo, diarreia, arrepios, perda de apetite, náusea, nervosismo ou ansiedade, inquietação, coriza, espirros, tremores, cólicas estomacais, taquicardia, problemas para dormir, aumento incomum da sudorese, batimentos cardíacos acelerados, febre inexplicável, fraqueza e bocejos.
Métodos de uso e doses.
Como regra geral, o uso recreativo da metadona é realizado por administração oral ou intravenosa. Às vezes, os cristais de metadona são moídos em pó e administrados por via intranasal. No caso do uso oral, recomenda-se começar com uma dose mínima de 5 a 15 mg, com intervalo entre os usos não inferior a 4 a 6 horas. Isso é necessário porque, dada a biodisponibilidade, a taxa de desenvolvimento dos efeitos clínicos é bastante lenta com essa forma de administração, mas os efeitos são duradouros. Com o uso oral sistêmico, a dose não deve exceder 70 mg por dia. A dose oral média é de 10 a 20 mg; a dose alta e potencialmente perigosa é de mais de 20 mg com uso único. No caso de administração intravenosa, recomenda-se o uso de metadona exclusivamente em soluções feitas em laboratório e vendidas oficialmente em farmácias. Como regra, a concentração dessas soluções de metadona é de 5 mg/ml ou 10 mg/ml. Não é recomendável usar mais de 0,5 ml em uma concentração de 5 mg/ml se for sua primeira vez.
Interações da metadona com outras substâncias.
O uso simultâneo de metadona e quaisquer inibidores do citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ou 2D6 pode causar aumento na concentração de metadona no plasma. Isso pode levar à depressão respiratória com risco de vida. Além disso, a interrupção do uso de indutores do citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19 ou 2C9 também pode levar a um aumento na concentração de metadona no plasma sanguíneo. A condição do paciente deve ser cuidadosamente monitorada quanto a sinais de depressão respiratória e efeito sedativo. A necessidade de diminuir a dosagem do medicamento deve ser considerada quando ocorrer qualquer alteração que envolva o aumento da concentração de metadona. Assim, podem ocorrer sedação e depressão respiratória em pacientes que estejam recebendo metadona juntamente com alguns antidepressivos (amitriptilina, em particular). A concentração de metadona no soro pode aumentar quando a metadona e antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina) ou antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol), que são fortes inibidores da CYP3A4, são usados juntos no tratamento.
Além disso, os mesmos efeitos ocorrem quando a metadona é usada com fluoxetina, sertralina ou outros antidepressivos SSRI. O uso simultâneo de metadona com indutores do citocromo P450 3A4 (como rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, erva de São João) pode levar a uma diminuição da concentração de metadona no plasma sanguíneo e a sintomas de síndrome de abstinência. Alguns medicamentos usados para o tratamento do HIV (nevirapina, efavirenz, bem como alguns dos inibidores de protease, especialmente em combinação com uma pequena dose crescente de ritonavir) também aumentam o metabolismo da metadona, provocando os sintomas da síndrome de abstinência.
Os acidificantes da urina, como o ácido ascórbico, reduzem o nível de metadona no plasma sanguíneo, e os alcalinizantes da urina, por exemplo, o bicarbonato de sódio (bicarbonato de sódio), aumentam o nível de metadona. Quando a metadona é usada com desipramina ou outros antidepressivos tricíclicos, a concentração do antidepressivo tricíclico no plasma sanguíneo aumenta. O uso simultâneo da metadona com outros depressores do SNC, incluindo outros analgésicos opioides, anestésicos gerais, fenotiazinas, tranquilizantes, sedativos e hipnóticos, bebidas alcoólicas, pode levar a um forte efeito sedativo, depressão respiratória, coma e morte. A taxa de mortalidade devido ao uso ilegal de metadona é frequentemente causada pelo abuso simultâneo de metadona e benzodiazepínicos.
Quando usado com ciclizina ou outros anti-histamínicos sedativos, é possível que ocorram alucinações. Com o uso simultâneo de metadona e drogas serotoninérgicas (por exemplo, SSRIs, SIOSSiN, triptanos, TCA), lítio, erva de São João, IMAO, drogas que afetam o metabolismo da metadona (por exemplo, inibidores de CYP2D6 e 3A4), pode ocorrer uma complicação potencialmente mortal - a síndrome da serotonina. Deve-se ter cautela ao usar a metadona com medicamentos indutores de arritmia, como drogas antiarrítmicas de várias classes, alguns neurolépticos e antidepressivos tricíclicos, bloqueadores de canais de cálcio. Recomenda-se também cautela ao prescrever a metadona simultaneamente com medicamentos que possam causar distúrbios eletrolíticos (hiponatremia, hipocalemia), que podem aumentar o intervalo QT: tais medicamentos incluem diuréticos, laxantes e, em casos raros, hormônios mineralocorticoides. Fumar cigarros pode enfraquecer os efeitos da metadona.
Baixo risco ou nenhuma amplificação dos efeitos: cogumelos, LSD, DMT, mescalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeína. Baixo risco com amplificação dos efeitos quando a metadona é usada com a maconha.
Baixo risco ou alto risco: PСP, N20, anfetaminas e outros psicoestimulantes (inclusive cocaína), IMAO, grapefruit.
Alto risco ou risco extremamente alto: cetamina, MXE, DXM, álcool, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepínicos, 5-htp, SNRI, cocaína.
Os efeitos da metadona são reversíveis pela naloxona com um indicador de pA2, semelhante ao seu antagonismo com a morfina. Dependência e tolerância. Como no caso de outros opioides, a tolerância e a dependência física podem se desenvolver com a ingestão repetida de metadona e podem causar dependência psicológica. A dependência física e a tolerância refletem a neuroadaptação dos receptores opioides aos efeitos opioides crônicos e são diferentes de abuso ou vício. A tolerância, assim como a dependência física, pode se desenvolver com várias ocorrências de ingestão de opioides, e não são evidências de vício ou abuso de substâncias em si. Os pacientes em tratamento de longo prazo devem diminuir gradualmente a administração do medicamento se ele não for mais necessário para o alívio da dor. Os sintomas de abstinência podem ocorrer após o cancelamento abrupto do tratamento ou da ingestão de antagonistas opioides. Alguns dos sintomas associados ao cancelamento abrupto do analgésico opioide incluem: dor no corpo, diarreia, arrepios, perda de apetite, náusea, nervosismo ou ansiedade, inquietação, coriza, espirros, tremores, cólicas estomacais, taquicardia, problemas para dormir, aumento incomum da sudorese, batimentos cardíacos acelerados, febre inexplicável, fraqueza e bocejos.
Métodos de uso e doses.
Como regra geral, o uso recreativo da metadona é realizado por administração oral ou intravenosa. Às vezes, os cristais de metadona são moídos em pó e administrados por via intranasal. No caso do uso oral, recomenda-se começar com uma dose mínima de 5 a 15 mg, com intervalo entre os usos não inferior a 4 a 6 horas. Isso é necessário porque, dada a biodisponibilidade, a taxa de desenvolvimento dos efeitos clínicos é bastante lenta com essa forma de administração, mas os efeitos são duradouros. Com o uso oral sistêmico, a dose não deve exceder 70 mg por dia. A dose oral média é de 10 a 20 mg; a dose alta e potencialmente perigosa é de mais de 20 mg com uso único. No caso de administração intravenosa, recomenda-se o uso de metadona exclusivamente em soluções feitas em laboratório e vendidas oficialmente em farmácias. Como regra, a concentração dessas soluções de metadona é de 5 mg/ml ou 10 mg/ml. Não é recomendável usar mais de 0,5 ml em uma concentração de 5 mg/ml se for sua primeira vez.
Interações da metadona com outras substâncias.
O uso simultâneo de metadona e quaisquer inibidores do citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ou 2D6 pode causar aumento na concentração de metadona no plasma. Isso pode levar à depressão respiratória com risco de vida. Além disso, a interrupção do uso de indutores do citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19 ou 2C9 também pode levar a um aumento na concentração de metadona no plasma sanguíneo. A condição do paciente deve ser cuidadosamente monitorada quanto a sinais de depressão respiratória e efeito sedativo. A necessidade de diminuir a dosagem do medicamento deve ser considerada quando ocorrer qualquer alteração que envolva o aumento da concentração de metadona. Assim, podem ocorrer sedação e depressão respiratória em pacientes que estejam recebendo metadona juntamente com alguns antidepressivos (amitriptilina, em particular). A concentração de metadona no soro pode aumentar quando a metadona e antibióticos macrolídeos (por exemplo, eritromicina) ou antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol), que são fortes inibidores da CYP3A4, são usados juntos no tratamento.
Além disso, os mesmos efeitos ocorrem quando a metadona é usada com fluoxetina, sertralina ou outros antidepressivos SSRI. O uso simultâneo de metadona com indutores do citocromo P450 3A4 (como rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, erva de São João) pode levar a uma diminuição da concentração de metadona no plasma sanguíneo e a sintomas de síndrome de abstinência. Alguns medicamentos usados para o tratamento do HIV (nevirapina, efavirenz, bem como alguns dos inibidores de protease, especialmente em combinação com uma pequena dose crescente de ritonavir) também aumentam o metabolismo da metadona, provocando os sintomas da síndrome de abstinência.
Os acidificantes da urina, como o ácido ascórbico, reduzem o nível de metadona no plasma sanguíneo, e os alcalinizantes da urina, por exemplo, o bicarbonato de sódio (bicarbonato de sódio), aumentam o nível de metadona. Quando a metadona é usada com desipramina ou outros antidepressivos tricíclicos, a concentração do antidepressivo tricíclico no plasma sanguíneo aumenta. O uso simultâneo da metadona com outros depressores do SNC, incluindo outros analgésicos opioides, anestésicos gerais, fenotiazinas, tranquilizantes, sedativos e hipnóticos, bebidas alcoólicas, pode levar a um forte efeito sedativo, depressão respiratória, coma e morte. A taxa de mortalidade devido ao uso ilegal de metadona é frequentemente causada pelo abuso simultâneo de metadona e benzodiazepínicos.
Quando usado com ciclizina ou outros anti-histamínicos sedativos, é possível que ocorram alucinações. Com o uso simultâneo de metadona e drogas serotoninérgicas (por exemplo, SSRIs, SIOSSiN, triptanos, TCA), lítio, erva de São João, IMAO, drogas que afetam o metabolismo da metadona (por exemplo, inibidores de CYP2D6 e 3A4), pode ocorrer uma complicação potencialmente mortal - a síndrome da serotonina. Deve-se ter cautela ao usar a metadona com medicamentos indutores de arritmia, como drogas antiarrítmicas de várias classes, alguns neurolépticos e antidepressivos tricíclicos, bloqueadores de canais de cálcio. Recomenda-se também cautela ao prescrever a metadona simultaneamente com medicamentos que possam causar distúrbios eletrolíticos (hiponatremia, hipocalemia), que podem aumentar o intervalo QT: tais medicamentos incluem diuréticos, laxantes e, em casos raros, hormônios mineralocorticoides. Fumar cigarros pode enfraquecer os efeitos da metadona.
Baixo risco ou nenhuma amplificação dos efeitos: cogumelos, LSD, DMT, mescalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeína. Baixo risco com amplificação dos efeitos quando a metadona é usada com a maconha.
Baixo risco ou alto risco: PСP, N20, anfetaminas e outros psicoestimulantes (inclusive cocaína), IMAO, grapefruit.
Alto risco ou risco extremamente alto: cetamina, MXE, DXM, álcool, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepínicos, 5-htp, SNRI, cocaína.
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