Introdução
O objetivo desta revisão é resumir a literatura até o momento relacionada à pirólise e à ingestão de vapor aquecido de metanfetamina e aos processos de degradação térmica que a acompanham. A metanfetamina é uma droga de abuso comum que pode ser fumada. Fumar uma droga geralmente proporciona um rápido início de ação, comparável, no caso da metanfetamina, à administração intravenosa.
Na maioria dos casos, a decomposição térmica começa com a clivagem da ligação mais fraca (geralmente C-N) para gerar radicais livres que, em seguida, formam os produtos mais estáveis e estericamente favorecidos. O processo de aquecimento geralmente produz produtos de decomposição térmica, além de metabólitos. A toxicidade aguda e crônica desses subprodutos é pouco compreendida, se é que é compreendida.
A inalação de vapores como um modo de ingestão leva os compostos aos pulmões pela boca e pelo nariz. Embora as membranas mucosas da boca e do nariz tenham o objetivo de filtrar as partículas, pode ocorrer o aprisionamento de compostos solúveis em água nessas superfícies. Uma vez nos pulmões, as moléculas se dividem na corrente sanguínea em uma taxa que depende do composto. Os fatores que influenciam o grau de absorção incluem a distância que as substâncias inaladas percorrem até os pulmões, a solubilidade intrínseca no sangue e a taxa de fluxo sanguíneo através dos pulmões. Uma vez na corrente sanguínea, os compostos são distribuídos para os tecidos sem o metabolismo de primeira ordem que ocorre com os medicamentos absorvidos pelo trato gastrointestinal. Como resultado, a dose efetiva de um determinado medicamento ingerido pelo fumo pode ser muito maior do que a mesma quantidade de medicamento ingerida por via oral. Além disso, os efeitos farmacológicos podem ocorrer quase instantaneamente com uma droga fumada. O início rápido e intenso dos efeitos farmacológicos é a força motivadora para fumar ou injetar uma determinada substância, em oposição à ingestão oral.
Na maioria dos casos, a decomposição térmica começa com a clivagem da ligação mais fraca (geralmente C-N) para gerar radicais livres que, em seguida, formam os produtos mais estáveis e estericamente favorecidos. O processo de aquecimento geralmente produz produtos de decomposição térmica, além de metabólitos. A toxicidade aguda e crônica desses subprodutos é pouco compreendida, se é que é compreendida.
A inalação de vapores como um modo de ingestão leva os compostos aos pulmões pela boca e pelo nariz. Embora as membranas mucosas da boca e do nariz tenham o objetivo de filtrar as partículas, pode ocorrer o aprisionamento de compostos solúveis em água nessas superfícies. Uma vez nos pulmões, as moléculas se dividem na corrente sanguínea em uma taxa que depende do composto. Os fatores que influenciam o grau de absorção incluem a distância que as substâncias inaladas percorrem até os pulmões, a solubilidade intrínseca no sangue e a taxa de fluxo sanguíneo através dos pulmões. Uma vez na corrente sanguínea, os compostos são distribuídos para os tecidos sem o metabolismo de primeira ordem que ocorre com os medicamentos absorvidos pelo trato gastrointestinal. Como resultado, a dose efetiva de um determinado medicamento ingerido pelo fumo pode ser muito maior do que a mesma quantidade de medicamento ingerida por via oral. Além disso, os efeitos farmacológicos podem ocorrer quase instantaneamente com uma droga fumada. O início rápido e intenso dos efeitos farmacológicos é a força motivadora para fumar ou injetar uma determinada substância, em oposição à ingestão oral.
O processo de aquecimento
Um dos desafios associados à identificação de produtos de decomposição térmica de drogas de abuso fumadas é determinar faixas de temperatura realistas e representativas do processo, tanto do ponto de vista do usuário quanto do ponto de vista analítico. Não existe um método único de "fumar", mas sim uma série de condições, desde o aquecimento leve a moderado com parafernália até o aquecimento mais agressivo que ocorre em um sistema semelhante ao cigarro. No caso mais simples, o aquecimento volatiliza a droga para ser administrada na corrente sanguínea por meio dos pulmões. Outros processos são possíveis, incluindo a volatilização de outros componentes e contaminantes; volatilização seguida de degradação térmica; ou degradação térmica em uma superfície seguida de volatilização (Figura 1).
Figura 1. Quadro superior: Caminhos pelos quais um fármaco ou sal de fármaco pode atingir a fase gasosa. O B genérico representa um fármaco básico na forma não protonada (base livre); TD refere-se a produtos de decomposição térmica.
A metanfetamina é básica e contém um grupo amina. O sólido pode estar na forma de base livre (B), na forma de sal (normalmente, mas não exclusivamente, o sal de cloridrato) ou na forma protonada (BH+). A vaporização, a condição de pré-requisito para fumar, conforme definida nesta revisão, pode envolver mais do que uma mudança de fase (Figura 1, Caminho 1), cujo grau dependerá do modo de aquecimento, da temperatura, da matriz e do medicamento em questão. Pode ocorrer primeiro a degradação térmica do sal para a forma de base livre, seguida de vaporização subsequente (Figura 1, Caminho 2). Sob diferentes condições de aquecimento, a base ou o sal podem sofrer degradação térmica antes da vaporização (Figura 1, Caminhos 3 e 4), onde pode ocorrer degradação adicional.
As drogas podem ser ingeridas por inalação em ambientes terapêuticos e recreativos. Os agentes terapêuticos podem ser administrados por inalação, mas esses modos não envolvem aquecimento agressivo; em vez disso, o objetivo é gerar um aerossol inalável. O único uso terapêutico significativo de substâncias vaporizadas é na anestesia, em que os agentes geralmente estão na fase de vapor em temperatura ambiente. Os cigarros eletrônicos estão ganhando popularidade como meio de administração de nicotina. Esses dispositivos aquecem suavemente soluções de dióis, aromatizantes e nicotina para gerar um aerossol inalável. O calor é fornecido por meio de uma bateria com temperaturas na faixa de 40 a 65 °C. Nessas temperaturas, espera-se que a degradação térmica seja mínima. Até o momento da redação deste artigo, não foram localizados relatórios publicados que discutam especificamente a ingestão de drogas de abuso por meio de cigarros eletrônicos.
Conforme mostrado na Figura 2a, as áreas reativas são a zona de combustão (reações exotérmicas) e a zona de pirólise, onde predominam as reações endotérmicas. A combustão ativa ocorre na ponta e é acentuada quando o usuário "dá uma tragada" no cigarro e puxa o ar pela região. Durante a tragada, a temperatura aumenta rapidamente e pode se aproximar de 950 °C. O oxigênio é retirado do ar à medida que ele flui pela região de combustão para a região pirolítica.
As drogas podem ser ingeridas por inalação em ambientes terapêuticos e recreativos. Os agentes terapêuticos podem ser administrados por inalação, mas esses modos não envolvem aquecimento agressivo; em vez disso, o objetivo é gerar um aerossol inalável. O único uso terapêutico significativo de substâncias vaporizadas é na anestesia, em que os agentes geralmente estão na fase de vapor em temperatura ambiente. Os cigarros eletrônicos estão ganhando popularidade como meio de administração de nicotina. Esses dispositivos aquecem suavemente soluções de dióis, aromatizantes e nicotina para gerar um aerossol inalável. O calor é fornecido por meio de uma bateria com temperaturas na faixa de 40 a 65 °C. Nessas temperaturas, espera-se que a degradação térmica seja mínima. Até o momento da redação deste artigo, não foram localizados relatórios publicados que discutam especificamente a ingestão de drogas de abuso por meio de cigarros eletrônicos.
Conforme mostrado na Figura 2a, as áreas reativas são a zona de combustão (reações exotérmicas) e a zona de pirólise, onde predominam as reações endotérmicas. A combustão ativa ocorre na ponta e é acentuada quando o usuário "dá uma tragada" no cigarro e puxa o ar pela região. Durante a tragada, a temperatura aumenta rapidamente e pode se aproximar de 950 °C. O oxigênio é retirado do ar à medida que ele flui pela região de combustão para a região pirolítica.
Figura 2. Quadro superior: Zonas aquecidas e fluxo de ar em um cigarro. Quadro inferior esquerdo: Zonas aquecidas e fluxo de ar em um dispositivo de aquecimento improvisado. Parte inferior direita: Processo de aquecimento ao ar livre como em "chasing the dragon".
As reações químicas aqui são dominadas pela decomposição redutiva. A condensação e a filtragem de material particulado ocorrem como produtos próximos à boca. Um artigo de 2004 discutiu experimentos para determinar até que ponto os compostos volatilizados eram degradados termicamente durante o consumo de cigarros. Usando uma entrada de pirólise analítica para um GC-MS, os autores descobriram que, para a maioria dos compostos, a maior parte do composto original é transferida para o fumante. Esse estudo demonstrou que o grau de transferência intacta dependia do peso e da volatilidade da fórmula (quanto menor o peso molecular, maior a transferência intacta) e, em um grau menor, dos grupos funcionais e da matriz. Os autores compararam os resultados da pirólise analítica com o fumo usando compostos radiomarcados e, para compostos relativamente voláteis (<~300Da), relataram que a pirólise analítica era um bom modelo para o fumo. Eles observaram uma ressalva: essa metodologia superestimou o grau de pirólise de compostos maiores e menos voláteis. Essa limitação não é crítica no contexto de drogas de abuso, a maioria das quais tem pesos moleculares inferiores a 400Da.
A fumaça do cigarro não imita o processo típico usado para ingerir drogas como cocaína, metanfetamina, anfetamina, heroína e fentanil. Nesses casos (Figuras 2b e 2c), as drogas são colocadas em uma superfície ou em um tubo improvisado, como uma lâmpada, e aquecidas com um isqueiro. O vapor é aspirado para os pulmões por meio de um canudo ou dispositivo semelhante. Dependendo do design do dispositivo, o usuário pode puxar o ar sobre o material aquecido ou, no caso de tubos, através do material. Não há uma zona de combustão comparável à dos cigarros. Dessa forma, muitos modos de fumar são mais bem descritos como aquecimento ao ar livre sob condições oxidativas. No método conhecido como "chasing the dragon" (perseguindo o dragão), a substância é colocada em uma superfície, como uma folha de alumínio, e aquecida com um isqueiro. A folha de alumínio atinge temperaturas elevadas de até 600 °C em poucos segundos, embora a absorção de calor pela matriz (determinada pelas capacidades de calor) possa limitar a temperatura do sólido a aproximadamente 400 °C.
A fumaça do cigarro não imita o processo típico usado para ingerir drogas como cocaína, metanfetamina, anfetamina, heroína e fentanil. Nesses casos (Figuras 2b e 2c), as drogas são colocadas em uma superfície ou em um tubo improvisado, como uma lâmpada, e aquecidas com um isqueiro. O vapor é aspirado para os pulmões por meio de um canudo ou dispositivo semelhante. Dependendo do design do dispositivo, o usuário pode puxar o ar sobre o material aquecido ou, no caso de tubos, através do material. Não há uma zona de combustão comparável à dos cigarros. Dessa forma, muitos modos de fumar são mais bem descritos como aquecimento ao ar livre sob condições oxidativas. No método conhecido como "chasing the dragon" (perseguindo o dragão), a substância é colocada em uma superfície, como uma folha de alumínio, e aquecida com um isqueiro. A folha de alumínio atinge temperaturas elevadas de até 600 °C em poucos segundos, embora a absorção de calor pela matriz (determinada pelas capacidades de calor) possa limitar a temperatura do sólido a aproximadamente 400 °C.
Terminologia e mecanismo
O termo usado com mais frequência para descrever o processo de fumaça no contexto de drogas de abuso é pirólise. A pirólise é um tipo de reação de degradação térmica em fase gasosa que pode ocorrer em condições aeróbicas ou não aeróbicas. Estritamente definida, a pirólise não é combustão, mas a pirólise pode levar ao início da combustão. A faixa de temperatura na qual a pirólise ocorre depende do material que está sendo decomposto. Nesta revisão, a pirólise será usada genericamente para descrever a quebra de ligações que produzem radicais livres que geram, direta ou indiretamente, moléculas de produtos. Na maioria dos casos, a clivagem inicial é baseada na força da ligação e os compostos formados podem ser previstos com base na estabilidade relativa dos produtos e nos possíveis produtos de rearranjo. As reações de pirólise (em ordem de frequência) incluem eliminações, rearranjos, oxidações, reduções, substituições e adições. É importante observar que a pirólise em fase gasosa tem sido amplamente estudada em áreas como combustão, queima de biomassa, polímeros e energia/combustíveis, mas não há ferramentas ou aplicativos prontos que permitam a rápida previsão in silico de quais produtos pirolíticos podem se formar a partir de uma determinada molécula pequena em um determinado conjunto de condições. Dos tipos de reação mencionados, a eliminação pirolítica é a mais comumente observada e pode ser categorizada como α-eliminações, β-eliminações, 1,3-eliminações etc., dependendo de quais átomos estão envolvidos na clivagem da ligação inicial e quais átomos são eliminados. Muitas dessas reações de eliminação seguem um mecanismo Ei, um processo de eliminação intra-molecular (i). O estado de transição é cíclico, e qualquer ligação dupla recém-formada geralmente vai em direção ao carbono menos substituído (regra de Hoffmann). Se já existir uma ligação dupla na molécula antes da reação, a formação de um sistema conjugado será favorecida se for estericamente viável.
Alguns artigos abordaram a influência do estado de protonação e da forma de sal ácido dos medicamentos básicos avaliados para produtos pirolíticos. O ânion cloreto (de um sal de HCl) pode atuar como nucleófilo e, como resultado, produtos clorados foram observados como produtos de pirólise.
Alguns artigos abordaram a influência do estado de protonação e da forma de sal ácido dos medicamentos básicos avaliados para produtos pirolíticos. O ânion cloreto (de um sal de HCl) pode atuar como nucleófilo e, como resultado, produtos clorados foram observados como produtos de pirólise.
Figura 3. Produtos pirolíticos relatados da metanfetamina.
Há sete produtos principais de pirólise: anfetamina (17, Figura 3), trans-fenilacetona (18, Figura 3), dimetilanfetamina (19, Figura 3), n-acetil, n-propionil, n-formil-metilmetanfetamina (20, Figura 3) e n-cianometilmetanfetamina (21, Figura 3). Um estudo de 1999 confirmou muitos desses produtos pirolíticos e identificou vários outros, incluindo furfurilmetilanfetamina, 2-propenilbenzeno, benzilmetilcetoxima, 3,4-di-hidro-2-naftaleona, n-formilanfetamina, n-acetilanfetamina e bibenzil, embora as identificações não tenham sido confirmadas por padrões de referência.
Um artigo publicado em 2007 por Ely et al. utilizou uma sonda pirolítica analítica e identificou anfetamina, etilbenzeno, 1-fenilpropeno (22, Figura 3), tolueno, estireno, efedrina, norefedrina e vários metabólitos como produtos pirolíticos. Algumas misturas foram avaliadas (com cafeína, lidocaína e benzocaína) sem diferenças notáveis nos produtos pirolíticos da metanfetamina. O benzil também foi relatado, mas a identificação não foi confirmada por padrões de referência.
Os últimos componentes listados não têm um efeito significativo no corpo do consumidor devido às quantidades extremamente pequenas. Por exemplo, a sublimação de 1 g de metanfetamina não produz mais do que 0,00001 g de efedrina e norefedrina, o que é 1000 vezes menor do que a dose mínima eficaz. Provavelmente, durante a sublimação, várias outras substâncias são formadas, mas em quantidades tão insignificantes que não é possível identificá-las neste estágio de desenvolvimento dos métodos de controle.
Um artigo publicado em 2007 por Ely et al. utilizou uma sonda pirolítica analítica e identificou anfetamina, etilbenzeno, 1-fenilpropeno (22, Figura 3), tolueno, estireno, efedrina, norefedrina e vários metabólitos como produtos pirolíticos. Algumas misturas foram avaliadas (com cafeína, lidocaína e benzocaína) sem diferenças notáveis nos produtos pirolíticos da metanfetamina. O benzil também foi relatado, mas a identificação não foi confirmada por padrões de referência.
Os últimos componentes listados não têm um efeito significativo no corpo do consumidor devido às quantidades extremamente pequenas. Por exemplo, a sublimação de 1 g de metanfetamina não produz mais do que 0,00001 g de efedrina e norefedrina, o que é 1000 vezes menor do que a dose mínima eficaz. Provavelmente, durante a sublimação, várias outras substâncias são formadas, mas em quantidades tão insignificantes que não é possível identificá-las neste estágio de desenvolvimento dos métodos de controle.
Breve visão geral dos produtos de pirólise
A anfetamina é um estimulante do sistema nervoso central que, como a metanfetamina, baseia-se em um aumento na liberação de catecolaminas (dopamina, norepinefrina e serotonina) das terminações pré-sinápticas, o que reduz a fadiga, induz um aumento de energia, reduz a necessidade de sono e suprime o apetite.
A fenilacetona é uma substância usada para a síntese de anfetamina e metanfetamina, bem como um metabólito inativo desses surfactantes. No corpo, sofre oxidação para ácido benzoico, conjugação com glicina para formar ácido hipúrico, que é excretado pelos rins. Não tem um efeito psicoativo perceptível no corpo com esse método de uso.
A dimetilanfetamina é um estimulante do SNC menos potente que a anfetamina e a metanfetamina, com efeitos semelhantes. A N-formilmetanfetamina é uma substância tóxica que irrita a pele e as membranas mucosas, causa distúrbios metabólicos, tende a se acumular no corpo, causando distúrbios mentais, lesões orgânicas do sistema nervoso central. Ela é reduzida a metanfetamina em um ambiente ácido.
A N-formilmetanfetamina é uma substância tóxica que irrita a pele e as membranas mucosas, causa distúrbios metabólicos, tende a se acumular no corpo, causando distúrbios mentais, lesões orgânicas do sistema nervoso central e é reduzida a metanfetamina em um ambiente ácido.
O 1-Pnilpropeno é carcinogênico e mutagênico; não se acumula no corpo. A inalação frequente causa câncer de pulmão.
A N-cianometilmetanfetamina é um veneno forte, tem um efeito irritante local na pele e nas membranas mucosas e, no corpo, é metabolizada em cianetos, que inibem a respiração celular. Ela é formada somente quando a metanfetamina é sublimada junto com o tabaco (por exemplo, ao fumar um cigarro com metanfetamina).
A fenilacetona é uma substância usada para a síntese de anfetamina e metanfetamina, bem como um metabólito inativo desses surfactantes. No corpo, sofre oxidação para ácido benzoico, conjugação com glicina para formar ácido hipúrico, que é excretado pelos rins. Não tem um efeito psicoativo perceptível no corpo com esse método de uso.
A dimetilanfetamina é um estimulante do SNC menos potente que a anfetamina e a metanfetamina, com efeitos semelhantes. A N-formilmetanfetamina é uma substância tóxica que irrita a pele e as membranas mucosas, causa distúrbios metabólicos, tende a se acumular no corpo, causando distúrbios mentais, lesões orgânicas do sistema nervoso central. Ela é reduzida a metanfetamina em um ambiente ácido.
A N-formilmetanfetamina é uma substância tóxica que irrita a pele e as membranas mucosas, causa distúrbios metabólicos, tende a se acumular no corpo, causando distúrbios mentais, lesões orgânicas do sistema nervoso central e é reduzida a metanfetamina em um ambiente ácido.
O 1-Pnilpropeno é carcinogênico e mutagênico; não se acumula no corpo. A inalação frequente causa câncer de pulmão.
A N-cianometilmetanfetamina é um veneno forte, tem um efeito irritante local na pele e nas membranas mucosas e, no corpo, é metabolizada em cianetos, que inibem a respiração celular. Ela é formada somente quando a metanfetamina é sublimada junto com o tabaco (por exemplo, ao fumar um cigarro com metanfetamina).
Conclusões.
1. Não fume metanfetamina com tabaco em nenhuma circunstância.
2. Caso esteja fumando metanfetamina pura, é aconselhável passar os vapores por um líquido que contenha um ácido fraco (suco de limão, maçã ou laranja, vinho seco etc.) antes da inalação. Os gases são resfriados em água e não prejudicam o sistema respiratório. Se você seguir essas recomendações, a inalação da metanfetamina não é mais perigosa do que o uso intranasal ou oral.
2. Caso esteja fumando metanfetamina pura, é aconselhável passar os vapores por um líquido que contenha um ácido fraco (suco de limão, maçã ou laranja, vinho seco etc.) antes da inalação. Os gases são resfriados em água e não prejudicam o sistema respiratório. Se você seguir essas recomendações, a inalação da metanfetamina não é mais perigosa do que o uso intranasal ou oral.
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