Introdução
A metoxetamina (também conhecida como MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etilamino)-2-(3-metoxifenil)ciclohexan-1-ona) é uma arilciclohexilamina e um derivado da eticiclidina (PCE). Também pode ser considerado o derivado β-ceto da 3-metoxieticiclidina (3-MeO-PCE) ou o homólogo N-etil da metoxmetamina (MXM) e metoxipropamina (MXPr). Está intimamente relacionada estruturalmente à cetamina e, de forma mais distante, ao PCP.
Síntese elementar da metoxetamina, exceto no último estágio, que requer um reator de micro-ondas. O reator de micro-ondas pode ser substituído por um RBF de três gargalos com termômetro e condensador de refluxo; é necessário fornecer a reação em atmosfera inerte (é muito mais fácil do que se imagina). A 3-metoxibenzonitrila foi submetida à reação de Grignard para formar 3-metoxifenil ciclopentil cetona (1). Abromação adicional levou à alfa-bromo cetona (2), que foi tratada com etilamina para formar a base de Schiff (3) e o aquecimento final forneceu a metoxetamina (4).
Síntese elementar da metoxetamina, exceto no último estágio, que requer um reator de micro-ondas. O reator de micro-ondas pode ser substituído por um RBF de três gargalos com termômetro e condensador de refluxo; é necessário fornecer a reação em atmosfera inerte (é muito mais fácil do que se imagina). A 3-metoxibenzonitrila foi submetida à reação de Grignard para formar 3-metoxifenil ciclopentil cetona (1). Abromação adicional levou à alfa-bromo cetona (2), que foi tratada com etilamina para formar a base de Schiff (3) e o aquecimento final forneceu a metoxetamina (4).
Equipamento e material de vidro.
- Funil de gotejamento de 10 ml;
- Frascos de fundo redondo (RBF) de 100 ml e 50 ml ou frascos em forma de pera;
- Reator de micro-ondas ou RBF de 10-50 ml com três gargalos e termômetro de laboratório (0 °C a 200 °C) com adaptador de frasco;
- Agitador magnético com superfície de aquecimento;
- Condensador de refluxo;
- Béqueres de 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Haste de vidro;
- Funil convencional;
- Suporte de retorta e grampo para fixação do aparelho;
- Balança de laboratório (0,01 a 100 g é adequada);
- Aspirador de jato de água (opcional);
- Kitde cromatografia flash (opcional);
- Balão de Buchner e funil (pode ser usado um filtro Schott em vez do funil de Buchner) 100-500 ml;
- Balão de nitrogênio ou argônio de 10 a 20 L é suficiente;
- Funil de separação de 200 ml e/ou 500 ml;
- Banho-maria e gelo;
- Máquina Rotovap (opcional);
- Bastão de vidro e espátula.
Reagentes.
- Brometo de ciclopentila 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahidrofurano (THF) 20 ml;
- Magnésio Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Quantidade de iodo (I2);
- 3-Metoxibenzonitrila 0,5 g, 3,8 mmol;
- Cloreto de amônio (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Água destilada (H2O) 50 ml;
- Éter dietílico (Et2O) ~410 ml;
- Sulfato de magnésio anidro (MgSO4) ~100 g;
- Acetato de etila (EtOAc) ~100 ml;
- Hexano ~100 ml;
- Tetraclorometano (CCl4) 10 ml;
- Bromo (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Bicarbonato de sódio saturado (NaHCO3) aq., 15 ml
- Diclorometano (DCM) 110 ml;
- Etilamina (EtNH2) 5 ml;
- Decalina 2 ml;
- Ácido clorídrico aq. 15% (HCl) 45 ml;
- Hidróxido de sódio (NaOH) ~20 g;
- Álcool isopropílico (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Ponto de fusão: 244,9 °C (sal de cloridrato);
Peso molecular: 247,33 g/mol;
Densidade: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 1239943-76-0;
O cloridrato de MXE é solúvel em etanol até 10 mg/ml a 25 °C.
Procedimento
Síntese de ciclopentil-(3-(metoxifenil)cetona (1)Uma solução de brometo de ciclopentila (0,6 g, 4 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionada gota a gota por meio de um funil de gotejamento de 10 ml à mistura de Mg (98 mg, 4,1 mmol) e I2 (quantidade de gato) em THF seco (10 ml) sob atmosfera de argônio ou nitrogênio à temperatura ambiente em 100 ml de RBF. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 1 hora e, em seguida, resfriada a 0 °C (banho de água gelada). A 3-metoxibenzonitrila (0,5 g, 3,8 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionada gota a gota a 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 72 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com NH4Cl saturado (aq, 10 ml), diluída com água (50 ml) e extraída com Et2O (3 x 60 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação adicional foi feita por cromatografia flash (EtOAc/Hexano, 1:10). O composto ciclopentil-(3-metoxifenil)-metanona (1) foi isolado como um líquido incolor (253 mg, rendimento de 33%).
Síntese de 1-Bromociclopentil-(3-metoxifenil)-metanona (2)
O composto (1) (1 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em CCl4 (5 ml) e Br2 (480 mg, 6 mmol) em CCl4 (5 ml) foi adicionado gota a gota por meio de um funil de gotejamento de 10 ml a 0 °C em 50 ml de RBF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com NaHCO3 saturado (aq., 15 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-bromociclopentil-(3-metoxifenil)metanona (2) como um líquido incolor (973 mg, rendimento de 80%).
O composto (1) (1 g, 4,9 mmol) foi dissolvido em CCl4 (5 ml) e Br2 (480 mg, 6 mmol) em CCl4 (5 ml) foi adicionado gota a gota por meio de um funil de gotejamento de 10 ml a 0 °C em 50 ml de RBF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com NaHCO3 saturado (aq., 15 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-bromociclopentil-(3-metoxifenil)metanona (2) como um líquido incolor (973 mg, rendimento de 80%).
Síntese de 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentan-1-ol (3)
A mistura do composto (2) (0,9 g, 3,2 mmol) e EtNH2 (5 ml) foi agitada a 0 °C por 2 horas. A reação pode ser realizada em um balão de 50 ml ou em um balão de 10 ml. A etilamina foi evaporada, Et2O foi adicionado ao resíduo e os sólidos foram filtrados em um balão de Buchner e em um funil (ou filtro Schott). O filtrado foi evaporado e o composto 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentan-1-ol (3) foi obtido como um líquido amarelado (694 mg, rendimento de 88%).
A mistura do composto (2) (0,9 g, 3,2 mmol) e EtNH2 (5 ml) foi agitada a 0 °C por 2 horas. A reação pode ser realizada em um balão de 50 ml ou em um balão de 10 ml. A etilamina foi evaporada, Et2O foi adicionado ao resíduo e os sólidos foram filtrados em um balão de Buchner e em um funil (ou filtro Schott). O filtrado foi evaporado e o composto 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciclopentan-1-ol (3) foi obtido como um líquido amarelado (694 mg, rendimento de 88%).
Síntese de metoxetamina (4)
O composto (3) (600 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em decalina (2 ml) e agitado por 15 horas a 190 °C em um reator de micro-ondas ou aquecimento simples com manta de amianto ou alumínio, também é necessário usar um balão de fundo redondo de 10-50 ml com termômetro, condensador de refluxo e atmosfera inerte. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com DCM (20 ml) e extraída com HCl a 15% (3 x 15 ml). A camada aquosa foi separada e, em seguida, alcalinizada com NaOH aquoso saturado (30 ml) e extraída com Et2O (3 x 40 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, tratada com uma solução de HCl em Et2O (2 ml) e o solvente foi evaporado. A purificação adicional foi feita por recristalização a partir de álcool isopropílico. O cloridrato de metoxetamina foi isolado como um sólido amarelado e confirmado pela análise de RMN (130 mg, 19% de rendimento). Ponto de fusão: 248 - 249 °C (isopropanol).
O composto (3) (600 mg, 2,4 mmol) foi dissolvido em decalina (2 ml) e agitado por 15 horas a 190 °C em um reator de micro-ondas ou aquecimento simples com manta de amianto ou alumínio, também é necessário usar um balão de fundo redondo de 10-50 ml com termômetro, condensador de refluxo e atmosfera inerte. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com DCM (20 ml) e extraída com HCl a 15% (3 x 15 ml). A camada aquosa foi separada e, em seguida, alcalinizada com NaOH aquoso saturado (30 ml) e extraída com Et2O (3 x 40 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, tratada com uma solução de HCl em Et2O (2 ml) e o solvente foi evaporado. A purificação adicional foi feita por recristalização a partir de álcool isopropílico. O cloridrato de metoxetamina foi isolado como um sólido amarelado e confirmado pela análise de RMN (130 mg, 19% de rendimento). Ponto de fusão: 248 - 249 °C (isopropanol).
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