Atualmente, existem alguns métodos farmacológicos usados para tratar a dependência de drogas. Esses métodos existentes têm baixa eficácia em muitas pessoas. Isso pode ser devido a mudanças permanentes nas funções cerebrais induzidas pelo uso de drogas e medicamentos, e também devido a um fenótipo individual de dependência. O uso regular de drogas associadas à dependência afeta a estrutura e a função das células cerebrais e as vias que fundamentam o comportamento viciante, por exemplo, a busca por drogas e a tendência à recaída. Portanto, a identificação dos mecanismos-alvo que controlam as alterações funcionais no cérebro é uma etapa importante no estudo da etiologia da dependência e no desenvolvimento de novos métodos de tratamento. Isso exigirá uma compreensão abrangente dos processos neurobiológicos subjacentes à dependência, incluindo o papel da expressão gênica e a regulação de sua expressão, as alterações na estrutura e na função dos neurônios induzidas pelo uso de drogas.
Acredita-se que as alterações epigenéticas, induzidas por substâncias, contribuem para o comprometimento das funções celulares ao afetar os processos associados ao DNA. Isso explica a patogênese da dependência de drogas. Há um potencial terapêutico promissor no direcionamento das principais modificações epigenéticas para tratar a dependência.
As modificações pós-traducionais (PTM) das histonas alteram a estrutura espacial da cromatina, controlando os processos associados ao DNA. As subunidades de histonas podem ser modificadas por acetilação, metilação, fosforilação, ribosilação ADP, ubiquitinação e sumoilação, etc. As PTMs de histonas são reversíveis: são realizadas dinamicamente por proteínas escritoras, que são reconhecidas por proteínas leitoras que medeiam a resposta celular e são removidas por proteínas apagadoras. A expressão e a função de várias proteínas escritoras, apagadoras e leitoras são alteradas tanto em pessoas com dependência quanto em modelos animais de dependência. A restauração da função normal dessas proteínas graças à farmacoterapia é um novo nicho para o desenvolvimento de novos tratamentos para a dependência de drogas.
Na ausência do uso de drogas, os neurônios espinhosos médios no núcleo accumbens recebem sinais dopaminérgicos da área tegmental ventral e sinais glutamatérgicos de várias regiões corticais e talâmicas do cérebro. Esses neurônios espinhosos médios recebem e integram sinais do sistema de recompensa. E o equilíbrio das enzimas que escrevem e apagam nos núcleos desses neurônios garante o processamento normal dos sinais de recompensa, necessários para a sobrevivência. Há dois tipos de neurônios espinhosos médios no núcleo accumbens: O tipo D1 e o tipo D2, cujo nome vem do receptor de dopamina que eles expressam predominantemente. A imagem mostra apenas os neurônios do tipo D1. Parte inferior: O uso crônico de drogas perturba o equilíbrio das proteínas reguladoras que escrevem e apagam, o que leva a adaptações epigenéticas em determinados loci no núcleo dos neurônios espinhosos médios.
As adaptações e a indução de fatores de transcrição por drogas (por exemplo, DFosB) causam alterações na transcrição de muitos genes, inclusive genes que codificam receptores de neurotransmissores, proteínas do citoesqueleto e canais iônicos. Como resultado dessas adaptações transcricionais, a morfologia dos neurônios espinhosos médios (por exemplo, o aumento da densidade da coluna dendrítica é mostrado) muda, e a função fisiológica dos processos de recompensa também muda. Essa é a base das desadaptações comportamentais que determinam a dependência.
O circuito de recompensa do cérebro é semelhante em todas as espécies e é ativado por drogas de abuso. As principais regiões cerebrais envolvidas na via de recompensa mesolímbica estão representadas no cérebro humano (A) e de roedores (B): neurônios dopaminérgicos (verde) na área tegmental ventral (VTA) projetam-se para o núcleo accumbens (NAC), córtex pré-frontal (PFC), amígdala (AMY) e hipocampo (HPC). O NAC também recebe inervação glutamatérgica (vermelha) do CPF, AMY e HPC. Embora os mecanismos de ação sejam específicos para cada droga, a maioria das drogas de abuso aumenta a sinalização dopaminérgica da VTA para outras regiões do circuito de recompensa. Os estudos que investigam a contribuição de fatores genéticos para o fenótipo da dependência têm se concentrado na identificação de marcadores em seres humanos vulneráveis que, presumivelmente, resultam em sensibilidade e função alteradas do sistema dopaminérgico mesolímbico. Por outro lado, os estudos que investigam os mecanismos epigenéticos do abuso de drogas se concentraram no NAC em modelos animais de dependência, pois é uma região importante de integração para estímulos recompensadores.
A dependência é um fenótipo complexo que é regulado por fatores genéticos e ambientais. As informações do ambiente são reconhecidas pelo cérebro ou pelo corpo e, por sua vez, provocam uma resposta, que geralmente envolve alterações na expressão gênica, conforme indicado pelas setas azuis. Essas interações entre genes e ambiente são transmitidas por mecanismos epigenéticos, incluindo modificações na cromatina, metilação do DNA e a expressão de RNAs não codificantes. A vulnerabilidade ao abuso de substâncias tem fatores de risco genéticos e ambientais que atuam em conjunto para produzir o fenótipo, mas a exposição a drogas de abuso (indicada pela seta vermelha) é necessária para o surgimento do fenótipo comportamental. Os detalhes das interações entre os genes e o ambiente durante todo o ciclo de vida da dependência são altamente iterativos e ainda não foram completamente compreendidos. AMY, amígdala; HPC, hipocampo; PFC, córtex pré-frontal; SNPs, polimorfismos de nucleotídeo único; VTA, área tegmental ventral.
Estudos sobre linhagens de ratos criados seletivamente com alta e baixa suscetibilidade à dependência de morfina confirmaram a função de um componente genético no desenvolvimento da dependência de drogas. Estudos de acompanhamento e o uso de reprodução seletiva em modelos animais revelaram um componente genético na preferência por metanfetamina e etanol.
Plasticidade sináptica associada à dependência de drogas
A plasticidade sináptica é a possibilidade de alterar a força da sinapse (a magnitude da alteração no potencial transmembrana) em resposta à ativação de receptores pós-sinápticos. A dose inicial do narcótico potencializa as fibras aferentes excitatórias para os neurônios de dopamina da área tegmental ventral. A potencialização das aferências glutamatérgicas excitatórias do córtex pré-frontal medial e do hipocampo ventral para os neurônios espinhosos médios do núcleo accumbens, que expressam o receptor D1, está associada à busca por drogas. Geralmente, a dopamina é necessária para induzir essa plasticidade. Os mecanismos de expressão variam, e os receptores metabotrópicos de glutamato podem limitar a potencialização. Uma característica da transmissão sináptica excitatória é a inserção de receptores de glutamato AMPA e, em alguns casos, a inserção de receptores AMPA permeáveis ao cálcio sem GluA2 na membrana plasmática pós-sináptica. A plasticidade da transmissão de GABA induzida por medicamentos é expressa por um mecanismo pré-sináptico que altera a liberação de GABA. Os neurônios do núcleo accumbens também expressam receptores AMPA permeáveis ao cálcio após a exposição à droga, especialmente quando se usa cocaína.
A exposição à cocaína e aos opiáceos regula o número total de sinapses glutamatérgicas funcionais no núcleo accumbens dos neurônios espinhosos médios, uma vez que as sinapses silenciosas expressam o receptor NMDA e não expressam o receptor AMPA.
Os receptores AMPA (receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico, AMPAR), relocalizados após a primeira exposição a drogas narcóticas, são substituídos por receptores contendo GluA2 que são sintetizados de novo. No núcleo accumbens, a ativação dos receptores D1R e N-metil-D-aspartato (NMDAR) aciona a via MAP-quinase-ERK, que afeta a transcrição. As vias do núcleo accumbens subjacentes ao hábito e à dependência e várias áreas acima, que inervam o núcleo accumbens por meio de neurônios glutamatérgicos - o córtex pré-frontal, o hipocampo ventral, a amígdala basolateral e o tálamo - recebem dopamina dos neurônios dopaminérgicos da região tegmental ventral e parecem ser os principais locais de remodelação das vias dopaminérgicas. A área que recebe mais atenção é o córtex pré-frontal medial, com vias glutamatérgicas descendentes do córtex pré-frontal medial para o núcleo accumbens e várias outras áreas subcorticais associadas ao comportamento desadaptativo e à vulnerabilidade individual.
Por exemplo, a acetilação de histonas está associada à ativação transcricional, que, por sua vez, está associada a um aumento na distância entre os nucleossomos, controlada por histonas acetiltransferases (HATs) e histonas desacetilases (HDACs). A exposição crônica repetida à cocaína ou a outros psicoestimulantes aumenta o nível geral de acetilação de histonas no núcleo accumbens (NAc), uma área importante do cérebro que proporciona "recompensa". Um aumento de curto prazo no nível de acetilação de histonas determina uma resposta comportamental ao ato de usar cocaína, alterando a expressão dos promotores BDNF e Cdk5. Isso causa a dessensibilização da expressão de c-Fos.
A potenciação sináptica foi observada nas fibras aferentes dos neurônios espinhosos médios de projeção D1 e D2 e foi mediada pelo mecanismo de expressão pós-sináptica. Os mecanismos de indução dessas alterações sinápticas não foram suficientemente estudados. Com a exposição crônica à droga, cada vez mais nós e vias podem ser envolvidos. De fato, o conhecimento anatômico e os experimentos confirmam esse conceito.
A estimulação da região pré-límbica mais dorsal promove o uso de drogas, enquanto a estimulação da região infralímbica mais ventral inibe a recaída após a morte do neurônio. Ambas as áreas podem conduzir ou restringir a busca por drogas, dependendo da situação atual e dos dados iniciais do paciente. O modelo aprimorado considera as vias de projeções de neurônios individuais do córtex pré-frontal medial/núcleo accumbens, que se interconectam nas regiões pré-límbica e infralímbica para alcançar o núcleo accumbens e sua concha. Com a administração regular de medicamentos, a atividade da região infralímbica prevalece sobre a atividade da região pré-límbica, e a inativação da região infralímbica restaura o comportamento intencional. Esse modelo pressupõe que os indicadores usuais são alcançados quando se muda da região pré-límbica para a infralímbica. Outras áreas do córtex pré-frontal também estão envolvidas, como o córtex orbitofrontal, cuja disfunção pode contribuir para o abuso de drogas. Se o córtex pré-frontal medial e o córtex orbitofrontal desempenham um papel na renovação do valor afetivo dos estímulos e no resultado da ação durante o comportamento intencional, sua disfunção pode fazer parte de condições patológicas que têm a dependência como principal sintoma.
O desenvolvimento da dependência de drogas começa com a primeira ingestão e se consolida gradualmente durante o uso repetido, porém controlado, da droga. À medida que a ingestão aumenta, o uso de drogas torna-se vital, levando à perda de controle. Esse desenvolvimento pode depender da formação do hábito, que gradualmente se torna cada vez mais pronunciado e, por fim, se qualifica como um vício.
Acredita-se que as alterações epigenéticas, induzidas por substâncias, contribuem para o comprometimento das funções celulares ao afetar os processos associados ao DNA. Isso explica a patogênese da dependência de drogas. Há um potencial terapêutico promissor no direcionamento das principais modificações epigenéticas para tratar a dependência.
As modificações pós-traducionais (PTM) das histonas alteram a estrutura espacial da cromatina, controlando os processos associados ao DNA. As subunidades de histonas podem ser modificadas por acetilação, metilação, fosforilação, ribosilação ADP, ubiquitinação e sumoilação, etc. As PTMs de histonas são reversíveis: são realizadas dinamicamente por proteínas escritoras, que são reconhecidas por proteínas leitoras que medeiam a resposta celular e são removidas por proteínas apagadoras. A expressão e a função de várias proteínas escritoras, apagadoras e leitoras são alteradas tanto em pessoas com dependência quanto em modelos animais de dependência. A restauração da função normal dessas proteínas graças à farmacoterapia é um novo nicho para o desenvolvimento de novos tratamentos para a dependência de drogas.
Na ausência do uso de drogas, os neurônios espinhosos médios no núcleo accumbens recebem sinais dopaminérgicos da área tegmental ventral e sinais glutamatérgicos de várias regiões corticais e talâmicas do cérebro. Esses neurônios espinhosos médios recebem e integram sinais do sistema de recompensa. E o equilíbrio das enzimas que escrevem e apagam nos núcleos desses neurônios garante o processamento normal dos sinais de recompensa, necessários para a sobrevivência. Há dois tipos de neurônios espinhosos médios no núcleo accumbens: O tipo D1 e o tipo D2, cujo nome vem do receptor de dopamina que eles expressam predominantemente. A imagem mostra apenas os neurônios do tipo D1. Parte inferior: O uso crônico de drogas perturba o equilíbrio das proteínas reguladoras que escrevem e apagam, o que leva a adaptações epigenéticas em determinados loci no núcleo dos neurônios espinhosos médios.
As adaptações e a indução de fatores de transcrição por drogas (por exemplo, DFosB) causam alterações na transcrição de muitos genes, inclusive genes que codificam receptores de neurotransmissores, proteínas do citoesqueleto e canais iônicos. Como resultado dessas adaptações transcricionais, a morfologia dos neurônios espinhosos médios (por exemplo, o aumento da densidade da coluna dendrítica é mostrado) muda, e a função fisiológica dos processos de recompensa também muda. Essa é a base das desadaptações comportamentais que determinam a dependência.
O circuito de recompensa do cérebro é semelhante em todas as espécies e é ativado por drogas de abuso. As principais regiões cerebrais envolvidas na via de recompensa mesolímbica estão representadas no cérebro humano (A) e de roedores (B): neurônios dopaminérgicos (verde) na área tegmental ventral (VTA) projetam-se para o núcleo accumbens (NAC), córtex pré-frontal (PFC), amígdala (AMY) e hipocampo (HPC). O NAC também recebe inervação glutamatérgica (vermelha) do CPF, AMY e HPC. Embora os mecanismos de ação sejam específicos para cada droga, a maioria das drogas de abuso aumenta a sinalização dopaminérgica da VTA para outras regiões do circuito de recompensa. Os estudos que investigam a contribuição de fatores genéticos para o fenótipo da dependência têm se concentrado na identificação de marcadores em seres humanos vulneráveis que, presumivelmente, resultam em sensibilidade e função alteradas do sistema dopaminérgico mesolímbico. Por outro lado, os estudos que investigam os mecanismos epigenéticos do abuso de drogas se concentraram no NAC em modelos animais de dependência, pois é uma região importante de integração para estímulos recompensadores.
A dependência é um fenótipo complexo que é regulado por fatores genéticos e ambientais. As informações do ambiente são reconhecidas pelo cérebro ou pelo corpo e, por sua vez, provocam uma resposta, que geralmente envolve alterações na expressão gênica, conforme indicado pelas setas azuis. Essas interações entre genes e ambiente são transmitidas por mecanismos epigenéticos, incluindo modificações na cromatina, metilação do DNA e a expressão de RNAs não codificantes. A vulnerabilidade ao abuso de substâncias tem fatores de risco genéticos e ambientais que atuam em conjunto para produzir o fenótipo, mas a exposição a drogas de abuso (indicada pela seta vermelha) é necessária para o surgimento do fenótipo comportamental. Os detalhes das interações entre os genes e o ambiente durante todo o ciclo de vida da dependência são altamente iterativos e ainda não foram completamente compreendidos. AMY, amígdala; HPC, hipocampo; PFC, córtex pré-frontal; SNPs, polimorfismos de nucleotídeo único; VTA, área tegmental ventral.
Estudos sobre linhagens de ratos criados seletivamente com alta e baixa suscetibilidade à dependência de morfina confirmaram a função de um componente genético no desenvolvimento da dependência de drogas. Estudos de acompanhamento e o uso de reprodução seletiva em modelos animais revelaram um componente genético na preferência por metanfetamina e etanol.
Plasticidade sináptica associada à dependência de drogas
A plasticidade sináptica é a possibilidade de alterar a força da sinapse (a magnitude da alteração no potencial transmembrana) em resposta à ativação de receptores pós-sinápticos. A dose inicial do narcótico potencializa as fibras aferentes excitatórias para os neurônios de dopamina da área tegmental ventral. A potencialização das aferências glutamatérgicas excitatórias do córtex pré-frontal medial e do hipocampo ventral para os neurônios espinhosos médios do núcleo accumbens, que expressam o receptor D1, está associada à busca por drogas. Geralmente, a dopamina é necessária para induzir essa plasticidade. Os mecanismos de expressão variam, e os receptores metabotrópicos de glutamato podem limitar a potencialização. Uma característica da transmissão sináptica excitatória é a inserção de receptores de glutamato AMPA e, em alguns casos, a inserção de receptores AMPA permeáveis ao cálcio sem GluA2 na membrana plasmática pós-sináptica. A plasticidade da transmissão de GABA induzida por medicamentos é expressa por um mecanismo pré-sináptico que altera a liberação de GABA. Os neurônios do núcleo accumbens também expressam receptores AMPA permeáveis ao cálcio após a exposição à droga, especialmente quando se usa cocaína.
A exposição à cocaína e aos opiáceos regula o número total de sinapses glutamatérgicas funcionais no núcleo accumbens dos neurônios espinhosos médios, uma vez que as sinapses silenciosas expressam o receptor NMDA e não expressam o receptor AMPA.
Os receptores AMPA (receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico, AMPAR), relocalizados após a primeira exposição a drogas narcóticas, são substituídos por receptores contendo GluA2 que são sintetizados de novo. No núcleo accumbens, a ativação dos receptores D1R e N-metil-D-aspartato (NMDAR) aciona a via MAP-quinase-ERK, que afeta a transcrição. As vias do núcleo accumbens subjacentes ao hábito e à dependência e várias áreas acima, que inervam o núcleo accumbens por meio de neurônios glutamatérgicos - o córtex pré-frontal, o hipocampo ventral, a amígdala basolateral e o tálamo - recebem dopamina dos neurônios dopaminérgicos da região tegmental ventral e parecem ser os principais locais de remodelação das vias dopaminérgicas. A área que recebe mais atenção é o córtex pré-frontal medial, com vias glutamatérgicas descendentes do córtex pré-frontal medial para o núcleo accumbens e várias outras áreas subcorticais associadas ao comportamento desadaptativo e à vulnerabilidade individual.
Por exemplo, a acetilação de histonas está associada à ativação transcricional, que, por sua vez, está associada a um aumento na distância entre os nucleossomos, controlada por histonas acetiltransferases (HATs) e histonas desacetilases (HDACs). A exposição crônica repetida à cocaína ou a outros psicoestimulantes aumenta o nível geral de acetilação de histonas no núcleo accumbens (NAc), uma área importante do cérebro que proporciona "recompensa". Um aumento de curto prazo no nível de acetilação de histonas determina uma resposta comportamental ao ato de usar cocaína, alterando a expressão dos promotores BDNF e Cdk5. Isso causa a dessensibilização da expressão de c-Fos.
A potenciação sináptica foi observada nas fibras aferentes dos neurônios espinhosos médios de projeção D1 e D2 e foi mediada pelo mecanismo de expressão pós-sináptica. Os mecanismos de indução dessas alterações sinápticas não foram suficientemente estudados. Com a exposição crônica à droga, cada vez mais nós e vias podem ser envolvidos. De fato, o conhecimento anatômico e os experimentos confirmam esse conceito.
A estimulação da região pré-límbica mais dorsal promove o uso de drogas, enquanto a estimulação da região infralímbica mais ventral inibe a recaída após a morte do neurônio. Ambas as áreas podem conduzir ou restringir a busca por drogas, dependendo da situação atual e dos dados iniciais do paciente. O modelo aprimorado considera as vias de projeções de neurônios individuais do córtex pré-frontal medial/núcleo accumbens, que se interconectam nas regiões pré-límbica e infralímbica para alcançar o núcleo accumbens e sua concha. Com a administração regular de medicamentos, a atividade da região infralímbica prevalece sobre a atividade da região pré-límbica, e a inativação da região infralímbica restaura o comportamento intencional. Esse modelo pressupõe que os indicadores usuais são alcançados quando se muda da região pré-límbica para a infralímbica. Outras áreas do córtex pré-frontal também estão envolvidas, como o córtex orbitofrontal, cuja disfunção pode contribuir para o abuso de drogas. Se o córtex pré-frontal medial e o córtex orbitofrontal desempenham um papel na renovação do valor afetivo dos estímulos e no resultado da ação durante o comportamento intencional, sua disfunção pode fazer parte de condições patológicas que têm a dependência como principal sintoma.
O desenvolvimento da dependência de drogas começa com a primeira ingestão e se consolida gradualmente durante o uso repetido, porém controlado, da droga. À medida que a ingestão aumenta, o uso de drogas torna-se vital, levando à perda de controle. Esse desenvolvimento pode depender da formação do hábito, que gradualmente se torna cada vez mais pronunciado e, por fim, se qualifica como um vício.
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