A nicotina é estrutural e funcionalmente semelhante a um dos principais mediadores do sistema nervoso - a acetilcolina - e, portanto, é seu agonista: ela pode afetar um de seus tipos de receptores - os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) - para causar uma resposta. É importante observar que o nAChR é inotrópico, o que significa que, quando um agonista se liga a um receptor, ele permite a passagem de um fluxo de íons. O receptor de acetilcolina do tipo N permite a passagem principalmente de íons Na+ e, em menor grau, de cátions divalentes. Mas não permite a passagem de ânions de forma alguma. Todos esses fluxos de íons são criados com o único objetivo de iniciar uma cascata de reações que, por sua vez, proporcionam uma resposta biológica adequada em qualquer estrutura suscetível a esse tipo de sinal. Daí todos os efeitos da nicotina: ela não atua em um sistema específico ou em uma região anatômica do sistema nervoso, mas em um dos receptores mais comuns do corpo. Ela tem acesso a várias estruturas do corpo e, o mais importante, ao sistema nervoso central. Um papel importante aqui é desempenhado pelo fato de a nicotina atravessar a barreira hematoencefálica (BBB) com bastante facilidade, uma vez que o átomo de nitrogênio nela é terciário, ao contrário da acetilcolina, na qual é quaternário, e não é capaz de penetrar através de barreiras biológicas.
Como a nicotina tem um efeito direto no sistema nervoso central, as pessoas começaram a procurar o motivo, e o encontraram. E nem mesmo uma. Os geneticistas onipresentes também tiveram um papel importante: abordando a situação pelo lado deles, encontraram muito mais de um gene relacionado ao desenvolvimento da dependência da nicotina. Os biólogos moleculares não ficaram para trás - encontraram os objetos de sua atenção tanto no sistema nervoso central quanto fora dele.
Um dos motivos mais populares é a semelhança da nicotina com a acetilcolina. A maioria dos nAChRs no sistema nervoso central está localizada pré-sinapticamente e modula a liberação de acetilcolina, dopamina, serotonina, glutamato, ácido gama-aminobutírico (GABA) e norepinefrina. Os nAChRs também podem estar localizados pós-sinapticamente, por exemplo, em neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral (VTA). Os dois nAChRs mais comumente expressos no cérebro são os nAChRs α4β2 ou α7. A estimulação dos nAChRs α4β2 localizados em neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral faz com que a produção de neurotransmissores passe do modo tônico para o modo fásico. Esse evento leva, por exemplo, a um aumento na liberação de dopamina nos núcleos adjacentes e na área tegmental ventral, que é o início das vias mesocortical e mesolímbica da dopamina. A região tegmental ventral está amplamente envolvida nos sistemas de recompensa, ou melhor, é um agrupamento de muitas vias nervosas.
Hipocampo.
O hipocampo é uma parte do sistema límbico. Ele participa da formação de emoções, da retenção da atenção, do armazenamento da memória de curto prazo e de sua conversão em memória de longo prazo. Ele também forma a memória espacial, o que nos permite navegar melhor pelo terreno e encontrar o caminho mais curto para o nosso destino. Ao mesmo tempo, ele desempenha as funções opostas: esquecimento, filtragem das informações necessárias das desnecessárias. Vale a pena mencionar que um dos primeiros sinais de diagnóstico da doença de Alzheimer é a perda de volume do tecido do hipocampo. Essa bela estrutura expressa grandes quantidades de nAchR (a plasticidade sináptica e a atividade de longo prazo do hipocampo estão associadas à sua ativação): o efeito da nicotina sobre esses receptores imita a ação de um mediador normal. O hipocampo recebe projeções aferentes colinérgicas do giro denteado, dos núcleos basais, do frênulo (habênula) e da área tegmental. Além disso, foi demonstrado que os receptores de glicocorticoides são expressos no hipocampo, bem como todo um conjunto de receptores metabotrópicos de glutamato, divididos em AMPA e NMDA, dependendo de seu efeito, bem como por seu efeito sobre a excitotoxicidade em três grupos: o primeiro grupo - mGlu1, mGlu5; o segundo grupo - mGlu2, mGlu3; o terceiro grupo - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
A estimulação desses receptores tem um efeito estimulante sobre os neurônios, além disso, com um aumento do conteúdo de Ca2+. A densidade dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos AMPA e NMDA é ainda maior nesses locais. É interessante que os receptores metabotrópicos regulam o trabalho dos receptores ionotrópicos, ativam cascatas de sinalização intracelular que levam à modificação de outras proteínas, por exemplo, canais iônicos. Isso pode acabar alterando a excitabilidade da sinapse, por exemplo, inibindo a neurotransmissão, modulando ou até mesmo induzindo reações pós-sinápticas: o primeiro grupo aumenta a atividade dos receptores NMDA e o risco de excitotoxicidade, enquanto os grupos 2 e 3 inibem esses processos. A excitotoxicidade é um processo patológico que leva a danos e à morte de células nervosas sob a influência de neurotransmissores que podem hiperativar os receptores NMDA e AMPA. Ao mesmo tempo, a ingestão excessiva de cálcio na célula ativa várias enzimas (fosfolipases, endonucleases, proteases) que destroem as estruturas citosólicas. O consumo excessivo de cálcio também leva ao início da apoptose celular, que, sem dúvida, desempenha um papel na patogênese de várias doenças neurodegenerativas.
Além disso, o hipocampo expressa receptores de orexina do primeiro tipo (OX1) (para orexinas secretadas pelo hipotálamo e que desempenham um dos papéis principais na regulação do sono/vigília e também do metabolismo geral), bem como receptores para leptina, portanto, eles serão descritos no contexto do hipotálamo. Há trabalhos que comprovam que a ingestão aguda e crônica de nicotina melhora a memória de trabalho, e o bloqueio dos receptores, ao contrário, causa um enfraquecimento da assimilação e memorização de informações em sujeitos experimentais. Além dessas observações, alguns sintomas cognitivos da doença de Alzheimer são melhorados pelo uso clínico de inibidores da acetilcolinesterase. Entretanto, níveis elevados de nicotina não afetam seletivamente os nAChRs, e há evidências do envolvimento de ambos os receptores (nicotina e muscarínico) nos processos de aprendizado e memória.
Por meio da hibridização do mRNA, verificou-se que as subunidades α7 e β2 são expressas em maior número do que as outras, embora todos os tipos de subunidades estejam geralmente presentes. Ao mesmo tempo, sua expressão é maior nos interneurônios; no entanto, a maioria dos piramidais acaba exibindo muito essas subunidades. Isso é importante porque é a composição dos nAChRs que dita suas propriedades farmacológicas e determina o curso das alterações no potencial da membrana, incluindo a magnitude relativa das alterações no Ca2+ intracelular. O fluxo de cálcio do exterior estimula sua liberação das reservas intracelulares. Essa é a função da nicotina como reguladora e, se necessário, amplificadora da liberação do neurotransmissor. Embora os nAChRs sejam canais iônicos para Na+ e K+, é um aumento na concentração de cálcio intracelular que afeta a liberação de transmissores: há um aumento no glutamato, uma diminuição no GABA e um aumento no nível de adrenalina.
É interessante notar que a combinação da liberação pré-sináptica de glutamato induzida pela nicotina e a despolarização pós-sináptica (via nicotina isolada) proporciona um aumento estável e elevado na concentração de cálcio intracelular, o que proporciona a notória plasticidade sináptica.
Os receptores ionotrópicos de glutamato AMPA e NMDA são expressos no neurônio pós-sináptico, entre outros. Duas formas de potenciação de longo prazo (LTP) dependente de NMDA nas sinapses do hipocampo da região C1 podem ser classificadas por sua sensibilidade aos inibidores da proteína quinase A (PKA). O nível de PKA desempenha um papel fundamental na formação da memória de longo prazo, pela qual o hipocampo é responsável. Os mecanismos moleculares da ação da nicotina na formação da memória ainda não foram totalmente elucidados, mas há algumas conclusões: a memória de curto prazo é estimada no intervalo de tempo de até 2 horas após o treinamento, enquanto a memória de longo prazo é superior a 4 horas. Assim, quando expostos à nicotina, o nível de PKA foi medido em diferentes intervalos de tempo, e verificou-se que ele quase não se alterou do nível inicial até 2 a 3 horas. Porém, logo após 4 horas, ele aumentou de forma bastante acentuada. O aumento também foi registrado após 8 e 24 horas.
A dependência do nível da proteína quinase A em relação ao tempo decorrido desde a administração da nicotina (esquerda - hipocampo posterior, direita - hipocampo anterior). No experimento, foram administradas solução salina e nicotina: ST, NT - administração de solução salina e nicotina seguida de treinamento, SH, NH - introdução de nicotina e solução salina seguida de manutenção em condições normais.
Portanto, sugeriu-se que a nicotina estimula a memória de longo prazo, embora não esteja muito claro exatamente como: se ela se concentra na memória de curto prazo, que posteriormente fortalece a memória de longo prazo, ou se influencia diretamente essa última. Uma coisa é certa: a nicotina potencializa o acúmulo, o armazenamento e a reprodução de informações da memória de longo prazo. Isso também é comprovado pela medição do nível das quinases de sinalização reguladas extracelularmente (ERK½), que, por sua vez, desempenham um dos principais papéis na formação da memória, e sua inibição não permite que a nicotina module o hipocampo, o que mais uma vez confirma seu papel na formação da memória. Até agora, todas as explicações se resumem ao fato de que os receptores α4β2 são expressos em grandes quantidades no hipocampo, passando o cálcio para dentro dele, o que não só causa despolarização, mas também, em alguns casos, serve como mensageiro intracelular, ativando vias de sinalização que envolvem PKA e ERK½, levando aos efeitos mencionados acima.
Assim, a transmissão de um sinal excitante é seguida pelo aumento do cálcio intracelular, que aprimora todas as funções do hipocampo. Além disso, o papel da nicotina na modulação dos processos cognitivos é determinado pela indução de oscilações de frequência gama no córtex (30-80 Hz) por meio dos receptores de nicotina. Um efeito semelhante é proporcionado pela ativação dos receptores de cainato: isso se correlaciona com a melhora do aprendizado, da memória e da atenção. Ao mesmo tempo, a estimulação dos receptores D3 para a dopamina inibe esse ritmo. E, em geral, sua estimulação age de forma "oposta" à acetilcolina, causando depressão cognitiva, deterioração da memória de trabalho e é geralmente suspeita como uma das causas da doença de Alzheimer, esquizofrenia e Parkinson. Os antagonistas desses receptores são usados em alguns casos como antipsicóticos.
Além dos nAChR, os receptores de glicocorticoides são expressos no hipocampo: a nicotina ativa o sistema simpático e, sob sua influência, as glândulas suprarrenais são ativadas, liberando os famosos glicocorticoides. Além de suas funções bem conhecidas, como o aumento da pressão arterial, dos níveis de glicose no sangue e da frequência cardíaca, há um efeito mais interessante: os glicocorticoides aumentam a sensibilidade do miocárdio às catecolaminas, mas, ao mesmo tempo, têm um efeito sistêmico sobre os receptores de catecolaminas, com muitos de seus ligantes, impedindo sua dessensibilização. Os receptores de cainato formam canais iônicos permeáveis a íons de sódio e potássio. A quantidade de sódio e potássio que pode passar pelo canal por segundo (sua condutividade) é semelhante à dos canais do receptor AMPA. Entretanto, o aumento e a queda dos potenciais pós-sinápticos gerados pelo receptor de cainato ocorrem mais lentamente do que os do receptor AMPA. Os receptores de cainato desempenham um papel nas membranas extra-sinápticas, especialmente nos axônios. A ativação desses receptores extra-sinápticos leva à facilitação do potencial de ação nas fibras musgosas e interneurônios do hipocampo. Sua ativação ocorre da mesma forma que a do NMDA - um aumento de fundo no cálcio intracelular devido à ação dos nAChRs, bem como de outros receptores ionotrópicos de glutamato em geral, o que, é claro, torna o trabalho dos neurônios mais "dinâmico".
Há evidências de que o fumo inibe a MAO; no entanto, foi demonstrado que outros produtos da combustão do tabaco também a inibem, embora não seja óbvio quais. No entanto, se a nicotina for administrada por meio do fumo, a inibição da MAO é evidente de qualquer maneira. Portanto, podemos falar sobre o efeito até mesmo nos receptores metabotrópicos de serotonina 5-HT4, que estão presentes no hipocampo em um pequeno número. Mais precisamente, não devemos falar sobre os receptores em si, mas sobre a inibição da degradação da serotonina, que mediou seus efeitos. Há também muitos receptores de canabinoides localizados no hipocampo. Para saber mais sobre eles, podemos consultar um estudo que mostrou que a ativação dos receptores canabinoides contribui para o aumento da produção de acetilcolina nos neurônios onde eles são expressos em conjunto - principalmente no córtex, hipocampo e estriado. Assim, o efeito da nicotina causa uma diminuição na inibição dos neurônios do hipocampo. A exposição regular à nicotina também causa um aumento no número de receptores. Portanto, quando a ingestão de nicotina é interrompida, o hipocampo fica deprimido. Como resultado, há uma diminuição da concentração, da atenção, deterioração da memória, falha de humor e distúrbios metabólicos, além de distúrbio dos ciclos de sono/vigília.
Córtex pré-frontal.
O córtex pré-frontal dorsal está mais interconectado com as regiões do cérebro responsáveis pela atenção, atividade cognitiva e habilidades motoras, enquanto o córtex pré-frontal ventral está interconectado com as regiões do cérebro responsáveis pelas emoções. O córtex pré-frontal medial participa da geração da terceira e quarta fases do sono de ondas lentas (essas fases são chamadas de "sono profundo"), e sua atrofia está associada a uma redução na relação entre o tempo de sono profundo e o tempo total de sono. Isso causa deterioração na consolidação da memória, ou seja, sua transferência de curto prazo para longo prazo. Uma das funções básicas do córtex pré-frontal é o gerenciamento complexo da atividade mental e motora de acordo com metas e planos internos. Ele desempenha um papel importante na criação de estruturas cognitivas complexas e planos de ação, tomada de decisões, controle e regulação de atividades internas e externas, como comportamento e interação social.
As funções de controle do córtex pré-frontal se manifestam na diferenciação de pensamentos e motivos contraditórios e na escolha entre eles, na diferenciação e integração de objetos e conceitos, na previsão das consequências dessa atividade e no seu ajuste de acordo com o resultado desejado, na regulação emocional, no controle volitivo, na concentração da atenção nos objetos necessários. O córtex pré-frontal está fortemente conectado ao sistema límbico, embora não pertença totalmente a ele: é mais "racional". Ele envia sinais de proibição que o ajudam a manter o sistema límbico sob controle. Em outras palavras, ele determina a oportunidade de pensar racionalmente, e não apenas com as emoções. Quando há uma diminuição da atividade ou dano nessa área do cérebro, especialmente em sua parte esquerda, o córtex pré-frontal não consegue mais influenciar adequadamente o sistema límbico, e isso pode causar uma maior predisposição à depressão, mas somente se o sistema límbico se tornar hiperativo. Uma ilustração clássica disso são os pacientes que sofreram uma hemorragia no lobo frontal esquerdo do cérebro. Sessenta por cento desses pacientes desenvolvem depressão grave no primeiro ano após o derrame. Nesse sentido, há uma correlação entre o tabagismo e a depressão, o transtorno de déficit de atenção e outros transtornos semelhantes. O córtex pré-frontal também tem conexões mútuas com o sistema de ativação do tronco, e o funcionamento das regiões pré-frontais depende muito do equilíbrio entre ativação e inibição. O córtex pré-frontal é rico em receptores de acetilcolina, D4, glutamato e GABA. O fato é que o córtex pré-frontal desempenha muitas funções complexas, que precisam ser reunidas e organizadas, portanto, vale a pena ativar o glutamato ou a acetilcolina em algum lugar e desacelerá-los em outro.
Amígdala.
Devido às suas conexões com o hipotálamo, a amígdala afeta o sistema endócrino, bem como o comportamento reprodutivo. As funções da amígdala estão associadas ao fornecimento de comportamento defensivo, reações vegetativas, motoras, emocionais e motivação do comportamento reflexo condicionado. Obviamente, elas estão diretamente relacionadas ao humor de uma pessoa, seus sentimentos, instintos e, possivelmente, à memória de eventos recentes. A amígdala reage com muitos de seus núcleos a irritações visuais, auditivas, interoceptivas, olfativas e cutâneas. Todas essas irritações afetam a atividade dos núcleos da amígdala, ou seja, os núcleos da amígdala são polissensoriais. A reação do núcleo a estímulos externos dura, em geral, até 85 ms, ou seja, significativamente menos do que a reação a esses estímulos do novo córtex. A amígdala desempenha um papel importante na formação de emoções.
Em humanos e animais, essa estrutura cerebral subcortical está envolvida na formação de emoções negativas (medo) e positivas (prazer), na formação da memória, especialmente recente e associativa. Os distúrbios no funcionamento da amígdala causam várias formas de medo patológico, agressão, depressão e choque pós-traumático nas pessoas. A amígdala é rica em receptores de glicocorticoides e, portanto, é especialmente sensível ao estresse. Há também receptores opioides delta (δ) (DOP) responsáveis por analgesia, efeitos antidepressivos, dependência física e receptores opioides kappa (KOP) que causam afasia, miose e inibição da produção de ADH. Quando o receptor opioide é ativado, a adenilato ciclase é inibida, o que desempenha um papel importante na síntese do mensageiro secundário AMPc (AMPc), bem como na regulação dos canais iônicos. O fechamento dos canais de cálcio dependentes de potencial no neurônio pré-sináptico leva a uma diminuição na liberação de neurotransmissores excitatórios (como o glutamato). E a ativação dos canais de potássio no neurônio pós-sináptico leva à hiperpolarização da membrana. Isso reduz a sensibilidade do neurônio aos neurotransmissores excitatórios. A administração sistêmica de nicotina provoca a liberação de opioides endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas).
Além disso, a administração sistêmica de nicotina induz a liberação de metionina-encefalina nos cornos dorsais da medula espinhal. Assim, a nicotina tem efeitos neurofisiológicos agudos, inclusive um efeito antinociceptivo, e também tem a capacidade de ativar o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). O envolvimento do sistema opioide endógeno na analgesia é mediado por α4β2 e α7 nAChRs, enquanto a ativação do eixo HGH é mediada por α4β2, não por α7. Isso leva os pesquisadores a acreditar que os efeitos da nicotina nos sistemas opioides endógenos são mediados pelo α7, e não pelo α4β2. O antagonista do receptor opioide naloxona (NLX) causa abstinência de nicotina após administração repetida, e a abstinência de nicotina induzida por NLX é inibida pela introdução de um antagonista do receptor opioide. A retirada da nicotina induzida pela NLX também é inibida pela administração de um antagonista α7, mas não de um antagonista α4β2. Em resumo, esses dados indicam que a analgesia induzida por NLX e o desenvolvimento de dependência física são mediados por sistemas opioides endógenos, por meio de a7 nAchRsF. Os receptores de glutamato AMPA, bem como os receptores de oxitocina, ativam a amígdala por meio de seus receptores, e o próprio fato de ativar a amígdala causa os mesmos efeitos: redução da ansiedade e promoção de interações sociais, efeito estimulante. É interessante notar que os receptores do neuropeptídeo Y modulam o funcionamento dos receptores GABA e NMDA, o que, em última análise, tem o efeito estimulante já mencionado.
Na amígdala, há uma alta densidade de receptores D1 associados às proteínas G e à ativação da adenilato ciclase. Eles também têm inibição pós-sináptica, o que é um excelente "fusível", pois a superestimulação da amígdala em condições de depressão e estresse crônico está associada ao aumento da ansiedade e da agressividade. Isso se deve justamente à formação de emoções em resposta à administração de nicotina e à formação de memória, reações e reflexos. A amígdala desempenha um papel importante na dependência da nicotina e na mediação de seus efeitos.
Hipotálamo.
O último dos alvos mais importantes da nicotina no sistema nervoso central é o hipotálamo. O contato com a nicotina ativa os neurônios POMK, que, de acordo com um artigo da Science, reduzem o apetite por meio de sua ativação. Além disso, os neurônios POMK estão envolvidos em reações analgésicas, descritas acima. Além disso, a nicotina aumenta a secreção do neuropeptídeo Y. No entanto, nem tudo está claro sobre esse neuropeptídeo, que será analisado a seguir. O hipotálamo também expressa receptores para a leptina, para as orexinas (OX2) e, além disso, também secreta orexinas. As orexinas (também conhecidas como hipocretinas 1 e 2) desempenham um papel na regulação do apetite, do sono e da dependência de certas substâncias narcóticas. Se houver falta de orexinas, ocorre narcolepsia e obesidade, apesar do fato de que pode haver perda de apetite. Se houver um excesso de orexinas, ao contrário, há insônia e anorexia. A atividade da orexina também está associada a processos metabólicos (lipólise), aumento da pressão arterial e até mesmo aos processos de regulação do ciclo menstrual nas mulheres e de regulação da expressão gênica nas células de sertoli nos homens. Elas também parecem responder aos níveis de glicose no sangue.
Foi demonstrado que a ingestão crônica de nicotina aumenta o nível de orexinas, embora não esteja claro como. Os autores se limitam à opinião de que o efeito ocorre por meio de um mecanismo dependente de α4β2, que foi revelado por mais de um método de imunohistoquímica. O principal indicador foi o nível de subunidades MRNA do receptor de nicotina. Pessoalmente, eu diria que tudo isso se deve à ativação dos neurônios orexina (a propósito, não há muitos deles, apenas alguns milhares por cérebro, mas eles têm projeções para outras zonas importantes).
Deve-se mencionar que a ingestão de nicotina causa a liberação de norepinefrina do núcleo paraventricular do hipotálamo. A propósito, a mesma coisa acontecerá simultaneamente na amígdala por meio da potencialização de NMDA e por meio de cascatas envolvendo óxido nítrico. Como o hipotálamo está intimamente ligado à glândula pituitária, será essencial observar que, em experimentos sobre a interação da glândula pituitária com a nicotina, descobriu-se finalmente que a oxitocina é liberada separadamente da vasopressina e que a nicotina causa especificamente um aumento na liberação da última. Essa informação foi significativa para a humanidade - isso explicou os efeitos pouco claros: a administração intra-carotídea ou intravenosa de nicotina foi acompanhada por um aumento na pressão arterial, e a administração intra-espinhal de pequenas doses foi acompanhada por sua diminuição.
Efeitos "periféricos" da nicotina.
Sabe-se que a nicotina ativa o sistema simpático e, em geral, todos os seguintes eventos são previsíveis: a pressão arterial aumenta, a frequência cardíaca aumenta, a mobilidade e a ansiedade aumentam devido à produção de glicocorticoides pelas glândulas suprarrenais. Enquanto isso, os glicocorticoides têm a propriedade de regular a inflamação e a resposta imunológica. Eles aumentam a neutrofilopoiese e aumentam o conteúdo de granulócitos de neutrófilos no sangue. Eles também melhoram a resposta do desenvolvimento das células neutrófilas na medula óssea aos fatores de crescimento G-CSF e GM-CSF e às interleucinas, reduzem o efeito prejudicial da radiação e da quimioterapia de tumores malignos na medula óssea e reduzem o grau de neutropenia causado por esses efeitos. Por isso, os glicocorticoides são amplamente utilizados na medicina para neutropenia causada por quimioterapia e radioterapia, e para leucemias e doenças linfoproliferativas. No entanto, esse não é o fim: a acetilcolina é um mediador pré-ganglionar no sistema simpático, causando a liberação de adrenalina e seus efeitos simpáticos. Eles inibem a atividade de várias enzimas destruidoras de tecidos - proteases e nucleases, metaloproteinases de matriz, hialuronidase, fosfolipase A2 e outras, inibem a síntese de prostaglandinas, cininas, leucotrienos e outros mediadores inflamatórios do ácido araquidônico. Eles também reduzem a permeabilidade das barreiras teciduais e das paredes vasculares, inibem a exsudação de fluido e proteína no foco da inflamação, a migração de leucócitos para o foco (quimiotaxia) e a proliferação do tecido conjuntivo no foco, estabilizam as membranas celulares, inibem a peroxidação lipídica, a formação de radicais livres no foco da inflamação e muitos outros processos que desempenham um papel no desenvolvimento da inflamação. A manifestação de efeitos imunoestimulantes ou imunossupressores depende da concentração de hormônios glicocorticoides no sangue. O fato é que a subpopulação de supressores de T é significativamente mais sensível aos efeitos depressivos de baixas concentrações de glicocorticoides do que as subpopulações de T-helpers e T-killers, bem como as células B.
Também vale a pena mencionar que, como a nicotina tem um efeito vasoconstritor específico, alguns problemas podem estar diretamente relacionados ao suprimento insuficiente de sangue para o feto em mulheres grávidas. Há uma correlação entre o fumo durante a gravidez e o desenvolvimento da obesidade na criança, em média, aos 9 anos de idade. Não se sabe se isso se deve ao efeito da nicotina sobre o hipotálamo em desenvolvimento e, consequentemente, aos distúrbios do sistema endócrino, mas, até o momento, essa hipótese é a mais comum. Um exemplo confirmado do efeito endocrinológico da nicotina especificamente (em todos os experimentos apresentados, as mulheres grávidas/lactantes são injetadas com sais de nicotina de várias maneiras) no feto pode ser o fato de que ela causa distúrbios na atividade das células paratireoides do feto, juntamente com um aumento na atividade das células da tireoide. Juntamente com a ativação dos sistemas simpáticos da mãe e do feto, isso pode explicar por que os filhos de mães expostas à nicotina são frequentemente hiperativos, caprichosos e irritáveis. Esse efeito permanece evidente durante o primeiro mês de vida em ratos, mas não foram realizados outros estudos.
Outros problemas surgem associados à hiperatividade em idade precoce: a atividade das funções promotoras neuronais é inibida; a criança chora excessivamente e depois se torna apática e letárgica; palidez; em casos graves, a criança tem privação de sono; memória atrasada e problemas de aprendizado (assim como a hiperatividade, a asma em crianças também é considerada causada pela nicotina. No entanto, isso também ocorre em filhos de mães que sofreram estresse durante a gravidez).
Além disso, a nicotina causa um aumento no número de neurônios dopaminérgicos e receptores de dopamina durante o período pré-natal, o que não é um evento positivo para o feto: após o nascimento, mais cedo ou mais tarde (durante a amamentação e após sua interrupção, enquanto o consumo de nicotina pela mãe for mantido), sua ingestão será interrompida, a quantidade de dopamina diminuirá e isso será prejudicial para todos os envolvidos. As mães expostas à nicotina dão à luz crianças com peso corporal reduzido. Mas isso não é tão interessante quanto o fato de que elas também têm um conteúdo aumentado de TGF-β e óxido nítrico - marcadores de inflamação. Presume-se que o óxido nítrico seja liberado pelo mecanismo discutido no artigo. Além disso, as consequências tardias incluem o fato de que os filhos de "usuários de nicotina" têm maior probabilidade de formar um fenótipo hipertenso: a exposição pré-natal à nicotina ativa o mecanismo de metilação do DNA, que regula a expressão dos genes do receptor de angiotensina-II (AT-1aR, mas não AT-1bR).
Estresse oxidativo e apoptose devido ao uso da nicotina.
Na fumaça do cigarro, há monóxidos de nitrogênio e de carbono, bem como muitas outras substâncias (entre elas, há apenas substâncias do registro de lista de carcinógenos). Há também resinas, que simplesmente não permitem que a troca de gases ocorra normalmente nos pulmões. A apoptose ocorre especificamente devido à ativação da caspase-3 por formas ativas de oxigênio; a propósito, essa cascata é bloqueada com sucesso pelo ácido ascórbico. A nicotina em si não está na lista de substâncias carcinogênicas e, além de não causar apoptose, também a impede. Ela tem um efeito mais citoprotetor, especialmente nos neurônios. O fumo em si é um tipo de fator imunossupressor e, ao suprimir a resposta imunológica, aumenta o risco de desenvolvimento de vários tumores.
Os processos de displasia se desenvolvem em pacientes com histórico de tabagismo devido ao fato de as resinas se depositarem nas paredes dos brônquios e alvéolos, dificultando a troca gasosa - e então as células começam a se proliferar. Além disso, há um estudo que mostra que, se uma pessoa continuar fumando durante a quimioterapia/radioterapia, a eficácia do tratamento será significativamente reduzida devido à resistência induzida pela nicotina. Ao suprimir o sistema imunológico, a nicotina e outros produtos de combustão do tabaco aumentam o risco de proliferação de células cancerígenas já existentes, onde quer que elas estejam. Além disso, as células tumorais vivem principalmente da glicólise, de modo que a vasoconstrição causa hipóxia no órgão, prejudicando sua função, enquanto as células cancerígenas se desenvolvem no local. O câncer mais comum em fumantes é o de pulmão, pois é onde se instalam os principais produtos da combustão, além da nicotina.
Entre outras coisas, o efeito da nicotina no sistema imunológico é de grande interesse. É possível encontrar várias declarações sobre esse assunto, o que pode facilmente confundir você. Por exemplo, a nicotina é usada para a doença de Crohn, ou seja, colite causada pela toxina Clostridium Difficile (mas não por ileíte), aumentando o nível de IL-4, substância P e outros peptídeos pró-inflamatórios. Mas, no caso de queimaduras, reduz a quantidade de citocinas pró-inflamatórias, que são formadas excessivamente em lesões térmicas (referimo-nos a grupos de controle que tiveram queimaduras de pelo menos 30% da superfície corporal, de modo que a reação pró-inflamatória teve um caráter sistêmico). Os receptores do tipo Toll desempenham um papel importante no desenvolvimento da sepse; descobriu-se, por meio da administração intraperitoneal de nicotina (400 µg/kg), que ela inibe esses receptores por meio do a7nAchR, ativando a fosfoinositídeo-3 quinase. No entanto, é discutível se isso é bom ou ruim na presença de infecção. Por meio do mesmo a7nAchR, surpreendentemente, ele reduz o curso da obesidade.
Além disso, pessoas diabéticas/obesas fumantes têm menos probabilidade de ter colite ulcerativa, que também aparece como resultado da inflamação local. Da mesma forma anti-inflamatória, por meio do α7nAchR, ele protege os rins da isquemia, reduzindo a quantidade de fator de necrose tumoral alfa, várias quimiocinas e também impedindo a infiltração de neutrófilos. Apesar disso, a questão do nascimento de crianças com um conteúdo aumentado de marcadores inflamatórios permanece em aberto.
Quanto à genética, os dados atuais indicam que a nicotina pode regular a expressão de genes/proteínas envolvidos em várias funções, como ERK1/2, CREB e C-FOS, e também modular algumas vias bioquímicas, por exemplo, com a proteína quinase A ativada por mitógeno (MARK), a sinalização da fosfatidilinositol fosfatase, um fator de crescimento de sinalização e as vias de ubiquitina-proteassoma. Os três genes associados à dependência de nicotina são o receptor de estrogênio 1 (ESR1), arrestina beta 1 (ARRB1) e ARRB2. O ESR1, como um receptor específico de hormônio sexual nuclear, é amplamente distribuído nos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo e pode modular a liberação de neurotransmissores do sistema de recompensa do cérebro. Além disso, o ESR1 também desempenha um papel importante no processo de apoptose. ARRB1 e ARRB2 são amplamente utilizados como proteínas de construção. Elas podem regular várias proteínas de sinalização intracelular envolvidas na proliferação e diferenciação celular e desempenham um papel fundamental nas propriedades mitogênicas e antiapoptóticas da nicotina. Foram realizados experimentos em ratos com exposição à nicotina e, em seguida, interrupção abrupta de sua ingestão (3,2 mg/kg/dia, 14 dias): as fêmeas intactas apresentaram ansiedade e aumento na expressão dos genes CRF, UCN e DRD1. Durante a administração de nicotina, as fêmeas intactas apresentaram uma diminuição na expressão dos genes CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 e um aumento no CRF-BP. Esse padrão de resultados não foi observado em fêmeas com ovariectomia.
Esses processos estão localizados no núcleo accumbens. Em outras palavras, quando a administração de nicotina foi interrompida, os genes associados ao estresse foram ativados no núcleo accumbens. A relação com a nicotina também é determinada de forma bastante significativa por um polimorfismo de nucleotídeo único no gene rs16969968, um gene que codifica a subunidade α5 do receptor de acetilcolina. Os indivíduos foram solicitados a fumar regularmente cigarros contendo nicotina (0,60 mg) e placebo (<0,05 mg). Os homozigotos portadores do alelo analisado (G: G) apresentaram um volume de tragada significativamente reduzido, enquanto os portadores de alelos polimórficos (A: G ou A: A) inalaram um volume equivalente de cigarros placebo e reais. Os dados obtidos sugerem que o volume de uma tragada pode ser um critério fenotípico objetivo mais útil do que o número de cigarros por dia.
Como a nicotina tem um efeito direto no sistema nervoso central, as pessoas começaram a procurar o motivo, e o encontraram. E nem mesmo uma. Os geneticistas onipresentes também tiveram um papel importante: abordando a situação pelo lado deles, encontraram muito mais de um gene relacionado ao desenvolvimento da dependência da nicotina. Os biólogos moleculares não ficaram para trás - encontraram os objetos de sua atenção tanto no sistema nervoso central quanto fora dele.
Um dos motivos mais populares é a semelhança da nicotina com a acetilcolina. A maioria dos nAChRs no sistema nervoso central está localizada pré-sinapticamente e modula a liberação de acetilcolina, dopamina, serotonina, glutamato, ácido gama-aminobutírico (GABA) e norepinefrina. Os nAChRs também podem estar localizados pós-sinapticamente, por exemplo, em neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral (VTA). Os dois nAChRs mais comumente expressos no cérebro são os nAChRs α4β2 ou α7. A estimulação dos nAChRs α4β2 localizados em neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral faz com que a produção de neurotransmissores passe do modo tônico para o modo fásico. Esse evento leva, por exemplo, a um aumento na liberação de dopamina nos núcleos adjacentes e na área tegmental ventral, que é o início das vias mesocortical e mesolímbica da dopamina. A região tegmental ventral está amplamente envolvida nos sistemas de recompensa, ou melhor, é um agrupamento de muitas vias nervosas.
Hipocampo.
O hipocampo é uma parte do sistema límbico. Ele participa da formação de emoções, da retenção da atenção, do armazenamento da memória de curto prazo e de sua conversão em memória de longo prazo. Ele também forma a memória espacial, o que nos permite navegar melhor pelo terreno e encontrar o caminho mais curto para o nosso destino. Ao mesmo tempo, ele desempenha as funções opostas: esquecimento, filtragem das informações necessárias das desnecessárias. Vale a pena mencionar que um dos primeiros sinais de diagnóstico da doença de Alzheimer é a perda de volume do tecido do hipocampo. Essa bela estrutura expressa grandes quantidades de nAchR (a plasticidade sináptica e a atividade de longo prazo do hipocampo estão associadas à sua ativação): o efeito da nicotina sobre esses receptores imita a ação de um mediador normal. O hipocampo recebe projeções aferentes colinérgicas do giro denteado, dos núcleos basais, do frênulo (habênula) e da área tegmental. Além disso, foi demonstrado que os receptores de glicocorticoides são expressos no hipocampo, bem como todo um conjunto de receptores metabotrópicos de glutamato, divididos em AMPA e NMDA, dependendo de seu efeito, bem como por seu efeito sobre a excitotoxicidade em três grupos: o primeiro grupo - mGlu1, mGlu5; o segundo grupo - mGlu2, mGlu3; o terceiro grupo - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
A estimulação desses receptores tem um efeito estimulante sobre os neurônios, além disso, com um aumento do conteúdo de Ca2+. A densidade dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos AMPA e NMDA é ainda maior nesses locais. É interessante que os receptores metabotrópicos regulam o trabalho dos receptores ionotrópicos, ativam cascatas de sinalização intracelular que levam à modificação de outras proteínas, por exemplo, canais iônicos. Isso pode acabar alterando a excitabilidade da sinapse, por exemplo, inibindo a neurotransmissão, modulando ou até mesmo induzindo reações pós-sinápticas: o primeiro grupo aumenta a atividade dos receptores NMDA e o risco de excitotoxicidade, enquanto os grupos 2 e 3 inibem esses processos. A excitotoxicidade é um processo patológico que leva a danos e à morte de células nervosas sob a influência de neurotransmissores que podem hiperativar os receptores NMDA e AMPA. Ao mesmo tempo, a ingestão excessiva de cálcio na célula ativa várias enzimas (fosfolipases, endonucleases, proteases) que destroem as estruturas citosólicas. O consumo excessivo de cálcio também leva ao início da apoptose celular, que, sem dúvida, desempenha um papel na patogênese de várias doenças neurodegenerativas.
Além disso, o hipocampo expressa receptores de orexina do primeiro tipo (OX1) (para orexinas secretadas pelo hipotálamo e que desempenham um dos papéis principais na regulação do sono/vigília e também do metabolismo geral), bem como receptores para leptina, portanto, eles serão descritos no contexto do hipotálamo. Há trabalhos que comprovam que a ingestão aguda e crônica de nicotina melhora a memória de trabalho, e o bloqueio dos receptores, ao contrário, causa um enfraquecimento da assimilação e memorização de informações em sujeitos experimentais. Além dessas observações, alguns sintomas cognitivos da doença de Alzheimer são melhorados pelo uso clínico de inibidores da acetilcolinesterase. Entretanto, níveis elevados de nicotina não afetam seletivamente os nAChRs, e há evidências do envolvimento de ambos os receptores (nicotina e muscarínico) nos processos de aprendizado e memória.
Por meio da hibridização do mRNA, verificou-se que as subunidades α7 e β2 são expressas em maior número do que as outras, embora todos os tipos de subunidades estejam geralmente presentes. Ao mesmo tempo, sua expressão é maior nos interneurônios; no entanto, a maioria dos piramidais acaba exibindo muito essas subunidades. Isso é importante porque é a composição dos nAChRs que dita suas propriedades farmacológicas e determina o curso das alterações no potencial da membrana, incluindo a magnitude relativa das alterações no Ca2+ intracelular. O fluxo de cálcio do exterior estimula sua liberação das reservas intracelulares. Essa é a função da nicotina como reguladora e, se necessário, amplificadora da liberação do neurotransmissor. Embora os nAChRs sejam canais iônicos para Na+ e K+, é um aumento na concentração de cálcio intracelular que afeta a liberação de transmissores: há um aumento no glutamato, uma diminuição no GABA e um aumento no nível de adrenalina.
É interessante notar que a combinação da liberação pré-sináptica de glutamato induzida pela nicotina e a despolarização pós-sináptica (via nicotina isolada) proporciona um aumento estável e elevado na concentração de cálcio intracelular, o que proporciona a notória plasticidade sináptica.
Os receptores ionotrópicos de glutamato AMPA e NMDA são expressos no neurônio pós-sináptico, entre outros. Duas formas de potenciação de longo prazo (LTP) dependente de NMDA nas sinapses do hipocampo da região C1 podem ser classificadas por sua sensibilidade aos inibidores da proteína quinase A (PKA). O nível de PKA desempenha um papel fundamental na formação da memória de longo prazo, pela qual o hipocampo é responsável. Os mecanismos moleculares da ação da nicotina na formação da memória ainda não foram totalmente elucidados, mas há algumas conclusões: a memória de curto prazo é estimada no intervalo de tempo de até 2 horas após o treinamento, enquanto a memória de longo prazo é superior a 4 horas. Assim, quando expostos à nicotina, o nível de PKA foi medido em diferentes intervalos de tempo, e verificou-se que ele quase não se alterou do nível inicial até 2 a 3 horas. Porém, logo após 4 horas, ele aumentou de forma bastante acentuada. O aumento também foi registrado após 8 e 24 horas.
A dependência do nível da proteína quinase A em relação ao tempo decorrido desde a administração da nicotina (esquerda - hipocampo posterior, direita - hipocampo anterior). No experimento, foram administradas solução salina e nicotina: ST, NT - administração de solução salina e nicotina seguida de treinamento, SH, NH - introdução de nicotina e solução salina seguida de manutenção em condições normais.
Portanto, sugeriu-se que a nicotina estimula a memória de longo prazo, embora não esteja muito claro exatamente como: se ela se concentra na memória de curto prazo, que posteriormente fortalece a memória de longo prazo, ou se influencia diretamente essa última. Uma coisa é certa: a nicotina potencializa o acúmulo, o armazenamento e a reprodução de informações da memória de longo prazo. Isso também é comprovado pela medição do nível das quinases de sinalização reguladas extracelularmente (ERK½), que, por sua vez, desempenham um dos principais papéis na formação da memória, e sua inibição não permite que a nicotina module o hipocampo, o que mais uma vez confirma seu papel na formação da memória. Até agora, todas as explicações se resumem ao fato de que os receptores α4β2 são expressos em grandes quantidades no hipocampo, passando o cálcio para dentro dele, o que não só causa despolarização, mas também, em alguns casos, serve como mensageiro intracelular, ativando vias de sinalização que envolvem PKA e ERK½, levando aos efeitos mencionados acima.
Assim, a transmissão de um sinal excitante é seguida pelo aumento do cálcio intracelular, que aprimora todas as funções do hipocampo. Além disso, o papel da nicotina na modulação dos processos cognitivos é determinado pela indução de oscilações de frequência gama no córtex (30-80 Hz) por meio dos receptores de nicotina. Um efeito semelhante é proporcionado pela ativação dos receptores de cainato: isso se correlaciona com a melhora do aprendizado, da memória e da atenção. Ao mesmo tempo, a estimulação dos receptores D3 para a dopamina inibe esse ritmo. E, em geral, sua estimulação age de forma "oposta" à acetilcolina, causando depressão cognitiva, deterioração da memória de trabalho e é geralmente suspeita como uma das causas da doença de Alzheimer, esquizofrenia e Parkinson. Os antagonistas desses receptores são usados em alguns casos como antipsicóticos.
Além dos nAChR, os receptores de glicocorticoides são expressos no hipocampo: a nicotina ativa o sistema simpático e, sob sua influência, as glândulas suprarrenais são ativadas, liberando os famosos glicocorticoides. Além de suas funções bem conhecidas, como o aumento da pressão arterial, dos níveis de glicose no sangue e da frequência cardíaca, há um efeito mais interessante: os glicocorticoides aumentam a sensibilidade do miocárdio às catecolaminas, mas, ao mesmo tempo, têm um efeito sistêmico sobre os receptores de catecolaminas, com muitos de seus ligantes, impedindo sua dessensibilização. Os receptores de cainato formam canais iônicos permeáveis a íons de sódio e potássio. A quantidade de sódio e potássio que pode passar pelo canal por segundo (sua condutividade) é semelhante à dos canais do receptor AMPA. Entretanto, o aumento e a queda dos potenciais pós-sinápticos gerados pelo receptor de cainato ocorrem mais lentamente do que os do receptor AMPA. Os receptores de cainato desempenham um papel nas membranas extra-sinápticas, especialmente nos axônios. A ativação desses receptores extra-sinápticos leva à facilitação do potencial de ação nas fibras musgosas e interneurônios do hipocampo. Sua ativação ocorre da mesma forma que a do NMDA - um aumento de fundo no cálcio intracelular devido à ação dos nAChRs, bem como de outros receptores ionotrópicos de glutamato em geral, o que, é claro, torna o trabalho dos neurônios mais "dinâmico".
Há evidências de que o fumo inibe a MAO; no entanto, foi demonstrado que outros produtos da combustão do tabaco também a inibem, embora não seja óbvio quais. No entanto, se a nicotina for administrada por meio do fumo, a inibição da MAO é evidente de qualquer maneira. Portanto, podemos falar sobre o efeito até mesmo nos receptores metabotrópicos de serotonina 5-HT4, que estão presentes no hipocampo em um pequeno número. Mais precisamente, não devemos falar sobre os receptores em si, mas sobre a inibição da degradação da serotonina, que mediou seus efeitos. Há também muitos receptores de canabinoides localizados no hipocampo. Para saber mais sobre eles, podemos consultar um estudo que mostrou que a ativação dos receptores canabinoides contribui para o aumento da produção de acetilcolina nos neurônios onde eles são expressos em conjunto - principalmente no córtex, hipocampo e estriado. Assim, o efeito da nicotina causa uma diminuição na inibição dos neurônios do hipocampo. A exposição regular à nicotina também causa um aumento no número de receptores. Portanto, quando a ingestão de nicotina é interrompida, o hipocampo fica deprimido. Como resultado, há uma diminuição da concentração, da atenção, deterioração da memória, falha de humor e distúrbios metabólicos, além de distúrbio dos ciclos de sono/vigília.
Córtex pré-frontal.
O córtex pré-frontal dorsal está mais interconectado com as regiões do cérebro responsáveis pela atenção, atividade cognitiva e habilidades motoras, enquanto o córtex pré-frontal ventral está interconectado com as regiões do cérebro responsáveis pelas emoções. O córtex pré-frontal medial participa da geração da terceira e quarta fases do sono de ondas lentas (essas fases são chamadas de "sono profundo"), e sua atrofia está associada a uma redução na relação entre o tempo de sono profundo e o tempo total de sono. Isso causa deterioração na consolidação da memória, ou seja, sua transferência de curto prazo para longo prazo. Uma das funções básicas do córtex pré-frontal é o gerenciamento complexo da atividade mental e motora de acordo com metas e planos internos. Ele desempenha um papel importante na criação de estruturas cognitivas complexas e planos de ação, tomada de decisões, controle e regulação de atividades internas e externas, como comportamento e interação social.
As funções de controle do córtex pré-frontal se manifestam na diferenciação de pensamentos e motivos contraditórios e na escolha entre eles, na diferenciação e integração de objetos e conceitos, na previsão das consequências dessa atividade e no seu ajuste de acordo com o resultado desejado, na regulação emocional, no controle volitivo, na concentração da atenção nos objetos necessários. O córtex pré-frontal está fortemente conectado ao sistema límbico, embora não pertença totalmente a ele: é mais "racional". Ele envia sinais de proibição que o ajudam a manter o sistema límbico sob controle. Em outras palavras, ele determina a oportunidade de pensar racionalmente, e não apenas com as emoções. Quando há uma diminuição da atividade ou dano nessa área do cérebro, especialmente em sua parte esquerda, o córtex pré-frontal não consegue mais influenciar adequadamente o sistema límbico, e isso pode causar uma maior predisposição à depressão, mas somente se o sistema límbico se tornar hiperativo. Uma ilustração clássica disso são os pacientes que sofreram uma hemorragia no lobo frontal esquerdo do cérebro. Sessenta por cento desses pacientes desenvolvem depressão grave no primeiro ano após o derrame. Nesse sentido, há uma correlação entre o tabagismo e a depressão, o transtorno de déficit de atenção e outros transtornos semelhantes. O córtex pré-frontal também tem conexões mútuas com o sistema de ativação do tronco, e o funcionamento das regiões pré-frontais depende muito do equilíbrio entre ativação e inibição. O córtex pré-frontal é rico em receptores de acetilcolina, D4, glutamato e GABA. O fato é que o córtex pré-frontal desempenha muitas funções complexas, que precisam ser reunidas e organizadas, portanto, vale a pena ativar o glutamato ou a acetilcolina em algum lugar e desacelerá-los em outro.
Amígdala.
Devido às suas conexões com o hipotálamo, a amígdala afeta o sistema endócrino, bem como o comportamento reprodutivo. As funções da amígdala estão associadas ao fornecimento de comportamento defensivo, reações vegetativas, motoras, emocionais e motivação do comportamento reflexo condicionado. Obviamente, elas estão diretamente relacionadas ao humor de uma pessoa, seus sentimentos, instintos e, possivelmente, à memória de eventos recentes. A amígdala reage com muitos de seus núcleos a irritações visuais, auditivas, interoceptivas, olfativas e cutâneas. Todas essas irritações afetam a atividade dos núcleos da amígdala, ou seja, os núcleos da amígdala são polissensoriais. A reação do núcleo a estímulos externos dura, em geral, até 85 ms, ou seja, significativamente menos do que a reação a esses estímulos do novo córtex. A amígdala desempenha um papel importante na formação de emoções.
Em humanos e animais, essa estrutura cerebral subcortical está envolvida na formação de emoções negativas (medo) e positivas (prazer), na formação da memória, especialmente recente e associativa. Os distúrbios no funcionamento da amígdala causam várias formas de medo patológico, agressão, depressão e choque pós-traumático nas pessoas. A amígdala é rica em receptores de glicocorticoides e, portanto, é especialmente sensível ao estresse. Há também receptores opioides delta (δ) (DOP) responsáveis por analgesia, efeitos antidepressivos, dependência física e receptores opioides kappa (KOP) que causam afasia, miose e inibição da produção de ADH. Quando o receptor opioide é ativado, a adenilato ciclase é inibida, o que desempenha um papel importante na síntese do mensageiro secundário AMPc (AMPc), bem como na regulação dos canais iônicos. O fechamento dos canais de cálcio dependentes de potencial no neurônio pré-sináptico leva a uma diminuição na liberação de neurotransmissores excitatórios (como o glutamato). E a ativação dos canais de potássio no neurônio pós-sináptico leva à hiperpolarização da membrana. Isso reduz a sensibilidade do neurônio aos neurotransmissores excitatórios. A administração sistêmica de nicotina provoca a liberação de opioides endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas).
Além disso, a administração sistêmica de nicotina induz a liberação de metionina-encefalina nos cornos dorsais da medula espinhal. Assim, a nicotina tem efeitos neurofisiológicos agudos, inclusive um efeito antinociceptivo, e também tem a capacidade de ativar o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). O envolvimento do sistema opioide endógeno na analgesia é mediado por α4β2 e α7 nAChRs, enquanto a ativação do eixo HGH é mediada por α4β2, não por α7. Isso leva os pesquisadores a acreditar que os efeitos da nicotina nos sistemas opioides endógenos são mediados pelo α7, e não pelo α4β2. O antagonista do receptor opioide naloxona (NLX) causa abstinência de nicotina após administração repetida, e a abstinência de nicotina induzida por NLX é inibida pela introdução de um antagonista do receptor opioide. A retirada da nicotina induzida pela NLX também é inibida pela administração de um antagonista α7, mas não de um antagonista α4β2. Em resumo, esses dados indicam que a analgesia induzida por NLX e o desenvolvimento de dependência física são mediados por sistemas opioides endógenos, por meio de a7 nAchRsF. Os receptores de glutamato AMPA, bem como os receptores de oxitocina, ativam a amígdala por meio de seus receptores, e o próprio fato de ativar a amígdala causa os mesmos efeitos: redução da ansiedade e promoção de interações sociais, efeito estimulante. É interessante notar que os receptores do neuropeptídeo Y modulam o funcionamento dos receptores GABA e NMDA, o que, em última análise, tem o efeito estimulante já mencionado.
Na amígdala, há uma alta densidade de receptores D1 associados às proteínas G e à ativação da adenilato ciclase. Eles também têm inibição pós-sináptica, o que é um excelente "fusível", pois a superestimulação da amígdala em condições de depressão e estresse crônico está associada ao aumento da ansiedade e da agressividade. Isso se deve justamente à formação de emoções em resposta à administração de nicotina e à formação de memória, reações e reflexos. A amígdala desempenha um papel importante na dependência da nicotina e na mediação de seus efeitos.
Hipotálamo.
O último dos alvos mais importantes da nicotina no sistema nervoso central é o hipotálamo. O contato com a nicotina ativa os neurônios POMK, que, de acordo com um artigo da Science, reduzem o apetite por meio de sua ativação. Além disso, os neurônios POMK estão envolvidos em reações analgésicas, descritas acima. Além disso, a nicotina aumenta a secreção do neuropeptídeo Y. No entanto, nem tudo está claro sobre esse neuropeptídeo, que será analisado a seguir. O hipotálamo também expressa receptores para a leptina, para as orexinas (OX2) e, além disso, também secreta orexinas. As orexinas (também conhecidas como hipocretinas 1 e 2) desempenham um papel na regulação do apetite, do sono e da dependência de certas substâncias narcóticas. Se houver falta de orexinas, ocorre narcolepsia e obesidade, apesar do fato de que pode haver perda de apetite. Se houver um excesso de orexinas, ao contrário, há insônia e anorexia. A atividade da orexina também está associada a processos metabólicos (lipólise), aumento da pressão arterial e até mesmo aos processos de regulação do ciclo menstrual nas mulheres e de regulação da expressão gênica nas células de sertoli nos homens. Elas também parecem responder aos níveis de glicose no sangue.
Foi demonstrado que a ingestão crônica de nicotina aumenta o nível de orexinas, embora não esteja claro como. Os autores se limitam à opinião de que o efeito ocorre por meio de um mecanismo dependente de α4β2, que foi revelado por mais de um método de imunohistoquímica. O principal indicador foi o nível de subunidades MRNA do receptor de nicotina. Pessoalmente, eu diria que tudo isso se deve à ativação dos neurônios orexina (a propósito, não há muitos deles, apenas alguns milhares por cérebro, mas eles têm projeções para outras zonas importantes).
Deve-se mencionar que a ingestão de nicotina causa a liberação de norepinefrina do núcleo paraventricular do hipotálamo. A propósito, a mesma coisa acontecerá simultaneamente na amígdala por meio da potencialização de NMDA e por meio de cascatas envolvendo óxido nítrico. Como o hipotálamo está intimamente ligado à glândula pituitária, será essencial observar que, em experimentos sobre a interação da glândula pituitária com a nicotina, descobriu-se finalmente que a oxitocina é liberada separadamente da vasopressina e que a nicotina causa especificamente um aumento na liberação da última. Essa informação foi significativa para a humanidade - isso explicou os efeitos pouco claros: a administração intra-carotídea ou intravenosa de nicotina foi acompanhada por um aumento na pressão arterial, e a administração intra-espinhal de pequenas doses foi acompanhada por sua diminuição.
Efeitos "periféricos" da nicotina.
Sabe-se que a nicotina ativa o sistema simpático e, em geral, todos os seguintes eventos são previsíveis: a pressão arterial aumenta, a frequência cardíaca aumenta, a mobilidade e a ansiedade aumentam devido à produção de glicocorticoides pelas glândulas suprarrenais. Enquanto isso, os glicocorticoides têm a propriedade de regular a inflamação e a resposta imunológica. Eles aumentam a neutrofilopoiese e aumentam o conteúdo de granulócitos de neutrófilos no sangue. Eles também melhoram a resposta do desenvolvimento das células neutrófilas na medula óssea aos fatores de crescimento G-CSF e GM-CSF e às interleucinas, reduzem o efeito prejudicial da radiação e da quimioterapia de tumores malignos na medula óssea e reduzem o grau de neutropenia causado por esses efeitos. Por isso, os glicocorticoides são amplamente utilizados na medicina para neutropenia causada por quimioterapia e radioterapia, e para leucemias e doenças linfoproliferativas. No entanto, esse não é o fim: a acetilcolina é um mediador pré-ganglionar no sistema simpático, causando a liberação de adrenalina e seus efeitos simpáticos. Eles inibem a atividade de várias enzimas destruidoras de tecidos - proteases e nucleases, metaloproteinases de matriz, hialuronidase, fosfolipase A2 e outras, inibem a síntese de prostaglandinas, cininas, leucotrienos e outros mediadores inflamatórios do ácido araquidônico. Eles também reduzem a permeabilidade das barreiras teciduais e das paredes vasculares, inibem a exsudação de fluido e proteína no foco da inflamação, a migração de leucócitos para o foco (quimiotaxia) e a proliferação do tecido conjuntivo no foco, estabilizam as membranas celulares, inibem a peroxidação lipídica, a formação de radicais livres no foco da inflamação e muitos outros processos que desempenham um papel no desenvolvimento da inflamação. A manifestação de efeitos imunoestimulantes ou imunossupressores depende da concentração de hormônios glicocorticoides no sangue. O fato é que a subpopulação de supressores de T é significativamente mais sensível aos efeitos depressivos de baixas concentrações de glicocorticoides do que as subpopulações de T-helpers e T-killers, bem como as células B.
Também vale a pena mencionar que, como a nicotina tem um efeito vasoconstritor específico, alguns problemas podem estar diretamente relacionados ao suprimento insuficiente de sangue para o feto em mulheres grávidas. Há uma correlação entre o fumo durante a gravidez e o desenvolvimento da obesidade na criança, em média, aos 9 anos de idade. Não se sabe se isso se deve ao efeito da nicotina sobre o hipotálamo em desenvolvimento e, consequentemente, aos distúrbios do sistema endócrino, mas, até o momento, essa hipótese é a mais comum. Um exemplo confirmado do efeito endocrinológico da nicotina especificamente (em todos os experimentos apresentados, as mulheres grávidas/lactantes são injetadas com sais de nicotina de várias maneiras) no feto pode ser o fato de que ela causa distúrbios na atividade das células paratireoides do feto, juntamente com um aumento na atividade das células da tireoide. Juntamente com a ativação dos sistemas simpáticos da mãe e do feto, isso pode explicar por que os filhos de mães expostas à nicotina são frequentemente hiperativos, caprichosos e irritáveis. Esse efeito permanece evidente durante o primeiro mês de vida em ratos, mas não foram realizados outros estudos.
Outros problemas surgem associados à hiperatividade em idade precoce: a atividade das funções promotoras neuronais é inibida; a criança chora excessivamente e depois se torna apática e letárgica; palidez; em casos graves, a criança tem privação de sono; memória atrasada e problemas de aprendizado (assim como a hiperatividade, a asma em crianças também é considerada causada pela nicotina. No entanto, isso também ocorre em filhos de mães que sofreram estresse durante a gravidez).
Além disso, a nicotina causa um aumento no número de neurônios dopaminérgicos e receptores de dopamina durante o período pré-natal, o que não é um evento positivo para o feto: após o nascimento, mais cedo ou mais tarde (durante a amamentação e após sua interrupção, enquanto o consumo de nicotina pela mãe for mantido), sua ingestão será interrompida, a quantidade de dopamina diminuirá e isso será prejudicial para todos os envolvidos. As mães expostas à nicotina dão à luz crianças com peso corporal reduzido. Mas isso não é tão interessante quanto o fato de que elas também têm um conteúdo aumentado de TGF-β e óxido nítrico - marcadores de inflamação. Presume-se que o óxido nítrico seja liberado pelo mecanismo discutido no artigo. Além disso, as consequências tardias incluem o fato de que os filhos de "usuários de nicotina" têm maior probabilidade de formar um fenótipo hipertenso: a exposição pré-natal à nicotina ativa o mecanismo de metilação do DNA, que regula a expressão dos genes do receptor de angiotensina-II (AT-1aR, mas não AT-1bR).
Estresse oxidativo e apoptose devido ao uso da nicotina.
Na fumaça do cigarro, há monóxidos de nitrogênio e de carbono, bem como muitas outras substâncias (entre elas, há apenas substâncias do registro de lista de carcinógenos). Há também resinas, que simplesmente não permitem que a troca de gases ocorra normalmente nos pulmões. A apoptose ocorre especificamente devido à ativação da caspase-3 por formas ativas de oxigênio; a propósito, essa cascata é bloqueada com sucesso pelo ácido ascórbico. A nicotina em si não está na lista de substâncias carcinogênicas e, além de não causar apoptose, também a impede. Ela tem um efeito mais citoprotetor, especialmente nos neurônios. O fumo em si é um tipo de fator imunossupressor e, ao suprimir a resposta imunológica, aumenta o risco de desenvolvimento de vários tumores.
Os processos de displasia se desenvolvem em pacientes com histórico de tabagismo devido ao fato de as resinas se depositarem nas paredes dos brônquios e alvéolos, dificultando a troca gasosa - e então as células começam a se proliferar. Além disso, há um estudo que mostra que, se uma pessoa continuar fumando durante a quimioterapia/radioterapia, a eficácia do tratamento será significativamente reduzida devido à resistência induzida pela nicotina. Ao suprimir o sistema imunológico, a nicotina e outros produtos de combustão do tabaco aumentam o risco de proliferação de células cancerígenas já existentes, onde quer que elas estejam. Além disso, as células tumorais vivem principalmente da glicólise, de modo que a vasoconstrição causa hipóxia no órgão, prejudicando sua função, enquanto as células cancerígenas se desenvolvem no local. O câncer mais comum em fumantes é o de pulmão, pois é onde se instalam os principais produtos da combustão, além da nicotina.
Entre outras coisas, o efeito da nicotina no sistema imunológico é de grande interesse. É possível encontrar várias declarações sobre esse assunto, o que pode facilmente confundir você. Por exemplo, a nicotina é usada para a doença de Crohn, ou seja, colite causada pela toxina Clostridium Difficile (mas não por ileíte), aumentando o nível de IL-4, substância P e outros peptídeos pró-inflamatórios. Mas, no caso de queimaduras, reduz a quantidade de citocinas pró-inflamatórias, que são formadas excessivamente em lesões térmicas (referimo-nos a grupos de controle que tiveram queimaduras de pelo menos 30% da superfície corporal, de modo que a reação pró-inflamatória teve um caráter sistêmico). Os receptores do tipo Toll desempenham um papel importante no desenvolvimento da sepse; descobriu-se, por meio da administração intraperitoneal de nicotina (400 µg/kg), que ela inibe esses receptores por meio do a7nAchR, ativando a fosfoinositídeo-3 quinase. No entanto, é discutível se isso é bom ou ruim na presença de infecção. Por meio do mesmo a7nAchR, surpreendentemente, ele reduz o curso da obesidade.
Além disso, pessoas diabéticas/obesas fumantes têm menos probabilidade de ter colite ulcerativa, que também aparece como resultado da inflamação local. Da mesma forma anti-inflamatória, por meio do α7nAchR, ele protege os rins da isquemia, reduzindo a quantidade de fator de necrose tumoral alfa, várias quimiocinas e também impedindo a infiltração de neutrófilos. Apesar disso, a questão do nascimento de crianças com um conteúdo aumentado de marcadores inflamatórios permanece em aberto.
Quanto à genética, os dados atuais indicam que a nicotina pode regular a expressão de genes/proteínas envolvidos em várias funções, como ERK1/2, CREB e C-FOS, e também modular algumas vias bioquímicas, por exemplo, com a proteína quinase A ativada por mitógeno (MARK), a sinalização da fosfatidilinositol fosfatase, um fator de crescimento de sinalização e as vias de ubiquitina-proteassoma. Os três genes associados à dependência de nicotina são o receptor de estrogênio 1 (ESR1), arrestina beta 1 (ARRB1) e ARRB2. O ESR1, como um receptor específico de hormônio sexual nuclear, é amplamente distribuído nos neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo e pode modular a liberação de neurotransmissores do sistema de recompensa do cérebro. Além disso, o ESR1 também desempenha um papel importante no processo de apoptose. ARRB1 e ARRB2 são amplamente utilizados como proteínas de construção. Elas podem regular várias proteínas de sinalização intracelular envolvidas na proliferação e diferenciação celular e desempenham um papel fundamental nas propriedades mitogênicas e antiapoptóticas da nicotina. Foram realizados experimentos em ratos com exposição à nicotina e, em seguida, interrupção abrupta de sua ingestão (3,2 mg/kg/dia, 14 dias): as fêmeas intactas apresentaram ansiedade e aumento na expressão dos genes CRF, UCN e DRD1. Durante a administração de nicotina, as fêmeas intactas apresentaram uma diminuição na expressão dos genes CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 e um aumento no CRF-BP. Esse padrão de resultados não foi observado em fêmeas com ovariectomia.
Esses processos estão localizados no núcleo accumbens. Em outras palavras, quando a administração de nicotina foi interrompida, os genes associados ao estresse foram ativados no núcleo accumbens. A relação com a nicotina também é determinada de forma bastante significativa por um polimorfismo de nucleotídeo único no gene rs16969968, um gene que codifica a subunidade α5 do receptor de acetilcolina. Os indivíduos foram solicitados a fumar regularmente cigarros contendo nicotina (0,60 mg) e placebo (<0,05 mg). Os homozigotos portadores do alelo analisado (G: G) apresentaram um volume de tragada significativamente reduzido, enquanto os portadores de alelos polimórficos (A: G ou A: A) inalaram um volume equivalente de cigarros placebo e reais. Os dados obtidos sugerem que o volume de uma tragada pode ser um critério fenotípico objetivo mais útil do que o número de cigarros por dia.
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