Introdução
Gostaria de apresentar ao público do BB a síntese clássica do fenazepam (bromdihidroclorfenilbenzodiazepina; 7-bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona; fenazepam; BD 98) a partir da p-bromoanilina e do ácido o-clorobenzóico. Essa rota de síntese pressupõe as habilidades laboratoriais e a experiência do químico em uma variedade de técnicas laboratoriais. Ao mesmo tempo, esse método não requer o uso de reagentes exóticos ou métodos rigorosos de processamento de substâncias.
A acilação da p-bromoanilina (2) com cloreto de ácido o-clorobenzóico (3) na presença de um catalisador - cloreto de zinco (ZnCl2) - resulta em 2-(o-clorobenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (4), que é hidrolisada sem isolamento com uma solução aquosa de H2SO4 para 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5). A 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) é convertida em fenazepam sem isolamento de substâncias intermediárias da seguinte forma: 5 é acilado com cloridrato de cloreto de ácido aminoacético (6) em clorofórmio, o cloridrato de 2-(aminometilcarbonilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (7) resultante é convertido pela ação de NH3 aquoso em base (8), que é termicamente ciclizada em fenazepam. 6 é preparado pelo tratamento de glicirna PCl5 em clorofórmio.
Pó cristalino branco ou branco com tonalidade creme, praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em éter, álcool, clorofórmio, solúvel em benzeno, tolueno, dioxano, dimetilformamida.
Ponto de ebulição: 493,0±45,0 °C/760 mm HgA acilação da p-bromoanilina (2) com cloreto de ácido o-clorobenzóico (3) na presença de um catalisador - cloreto de zinco (ZnCl2) - resulta em 2-(o-clorobenzoilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (4), que é hidrolisada sem isolamento com uma solução aquosa de H2SO4 para 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5). A 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) é convertida em fenazepam sem isolamento de substâncias intermediárias da seguinte forma: 5 é acilado com cloridrato de cloreto de ácido aminoacético (6) em clorofórmio, o cloridrato de 2-(aminometilcarbonilamino)-5-bromo-2-clorobenzofenona (7) resultante é convertido pela ação de NH3 aquoso em base (8), que é termicamente ciclizada em fenazepam. 6 é preparado pelo tratamento de glicirna PCl5 em clorofórmio.
Pó cristalino branco ou branco com tonalidade creme, praticamente insolúvel em água, pouco solúvel em éter, álcool, clorofórmio, solúvel em benzeno, tolueno, dioxano, dimetilformamida.
Ponto de fusão: 220-222 °C
Peso molecular: 349,61 g/mol
Densidade: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Índice de refração: 1,692
Número CAS: 51753-57-2
Equipamento e material de vidro.
Balões de fundo redondo de três gargalos de 5 L;Balão de fundo redondo de 5 L;
Termômetro de grau laboratorial (0 °C a 200 °C) com adaptador para balão;
Banho-maria e gelo;
Aquecedor;
Condensador de refluxo;
Agitador magnético;
Funil de gotejamento de 1 L;
Béqueres de 5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2;
Funis grandes convencionais x2 (~20-25 cm);
Balão de Buchner de 5 L e funil (grande);
Aspirador de jato de água;
Dessecador a vácuo;
Cilindros de medição de 100 e 1000 ml;
Bastão de vidro;
Balança de laboratório (1 a 1000 g é adequada);
Aparelho de destilação com coluna Vigreux;
Suporte de retorta e braçadeira para fixar o aparelho;
Balão receptor (2-3 L);
Papel de filtro;
Funil de separação de 5 L.
Reagentes.
276 g de p-Bromoanilina (2);672 g de ácido o-clorobenzóico (3);
264 g de cloreto de zinco (ZnCl2);
0,6 L de ácido clorídrico (HCl) a 14%;
3 L de água destilada;
0,6 L de ácido sulfúrico (H2SO4) a 72%;
500 ml de hidróxido de sódio (NaOH) a 20%. Hidróxido de sódio (NaOH);
2 L de clorofórmio;
~3 l de tolueno;
496 g de cloreto de ácido aminoacético (6);
~500 ml de solução de amônia NH4OH aq.;
1 L de etanol (96-98%) (EtOH).
2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5)
Uma mistura de 276 g de p-bromoanilina (2) e 672 g de ácido o-clorobenzóico (3) em frascos de fundo redondo de três gargalos de 5 L com termômetro é aquecida por 1 hora a 100-110 °C com um condensador de refluxo, a temperatura é aumentada para 150-160 °C, 264 g de ZnCl2 são adicionados, aquecidos por 2 horas a 190-198 °C e resfriados. 0,6 L de ácido clorídrico (HCl) a 14% é adicionado à massa por meio de um funil de gotejamento, aquecido a 100 °C, a camada aquosa é separada, a camada orgânica é lavada por ebulição com 0,3 l de água destilada. O procedimento de lavagem é repetido três vezes. Após a lavagem, 0,6 L de ácido sulfúrico a 72% (H2SO4) é adicionado ao resíduo, aquecido por 2 horas a 160 °C e despejado em uma panela de 5 L com uma mistura de gelo e água. O precipitado é filtrado em um balão de Buchner grande e em um funil, lavado com água destilada, agitado por 1 hora com uma solução aquosa de NaOH a 20%, filtrado, lavado em um funil de separação com água até pH 7 e seco ao ar. O rendimento da 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona de grau técnico (5) é de 228 g com um teor de substância básica de 70%.
7-Bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-di-hidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (Fenzepam) (1)
Seca-se uma solução de 850 g de 2-amino-5-bromo-2-clorobenzofenona (5) em 2 L de clorofórmio em um balão de fundo redondo de 5 L por destilação azeotrópica da mistura de clorofórmio e água, adiciona-se 496 g de cloreto de ácido aminoacético (6), ferve-se por 3 horas com um condensador de refluxo e resfria-se à temperatura ambiente. Na mistura, despeja-se lentamente uma solução aquosa diluída de amônia para atingir o pH 8, a camada orgânica é lavada com água em um funil de separação e evaporada até a secura em um aparelho rotavap. No resíduo, são despejados 2 L de tolueno, aquecidos até a ebulição, a mistura azeotrópica de tolueno e água é destilada, resfriada e filtrada em um balão Buchner. O fenazepam de grau técnico é cristalizado (1:60) a partir do tolueno em um baker de 5 L, filtrado, o precipitado é lavado com tolueno, álcool (EtOH) e seco a 100-110 °C. Rendimento 250 g (26%).
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