Fiz o upload de um PDF da publicação; o objetivo desta postagem é analisar algumas informações importantes que dizem respeito ao químico clandestino no campo da síntese de benzo. Hoje realizei uma série de experimentos que envolveram a recristilização do nordiazepam em metanol e etanol. Tentei fazer um lote de tamanho médio de uma rota de síntese popular para o alprazolam, mas me concentrei na parte da síntese do nordiazepam.
Parte I: Pequeno relatório sobre o lote de hoje, que envolveu um problema que teve de ser solucionado.
Método de síntese:
"O cloreto de cloroacetil (316 mL) foi adicionado gota a gota a um béquer de 500 mL contendo 2-amino-5-cloro benzofenona (62,68 g). Essa adição ocorreu à temperatura ambiente e, após 45 minutos, toda a 2-amino-5-cloro benzofenona se dissolveu. Após a conclusão da reação, NH4OAc (62 g, 3 mmol) e K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) foram adicionados à mistura em temperatura ambiente sob condição livre de solvente e agitados por 2,5 h . Após 2,5 h, 100 mL de água foram adicionados e os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram então triturados em um balão de 2 L com água, filtrados e secos em um forno a vácuo a 60 °C por 3 horas."
O procedimento original é de escala muito pequena (eles começam com 0,213 g de 2-amino-5-cloro benzofenona e 1,2 mL de cloreto de cloro acetil. Agora, o ponto de erro que cometi (indicado em negrito). Adicionei o NH4OAc primeiro e não houve problemas. Quando adicionei o K2CO3, os problemas começaram. O procedimento original não mencionava que a adição do K2CO3 deveria ser feita LENTAMENTE (eu não adicionei tudo de uma vez, mas deveria ter adicionado mais lentamente). Quando o K2CO3 foi adicionado, a reação começou a ferver e a produzir vapor branco. Infelizmente, formou-se um lodo preto. Achei que a síntese estava perdida, mas, mesmo assim, continuei. Após a lavagem com água, obtive um material semicristalino de marrom claro a marrom escuro. Minha primeira ideia foi recristalizar.
Parte II: Utilizando a publicação anexa para ajudar na solução de problemas
LogP do alprazolam: 2,37
LogP do nordiazepam: 3.21
Da publicação:
"Cristais em forma de placa de alprazolam anidro (conhecido como forma I ou b-alprazolam, ponto de fusão: 224-228C) são obtidos por recristalização a partir de metanol seco, enquanto um di-hidrato é formado quando essa recristalização ocorre na presença de metanol não bem seco. Por outro lado, a dessolvatação do solvente de acetonitrila leva à formação de um polimorfo não identificado. Em um estudo relacionado, as estruturas de cristal único e os dados de difração de pó da forma I, o di-hidrato e outro polimorfo (forma II ou a-alprazolam, como eles chamaram) dessa droga. Esses autores relataram que a forma II pode ser obtida por recristalização em etilacetato e a forma I por resfriamento instantâneo de uma solução de isopropanol."
Parte III: Resolvendo o problema
O plano: Eu ia recristalizar meu nordiazepam sujo com metanol e etanol (amostras A1 e B1). Para fixar a cor, preparei duas recristalizações (metanol e etanol) e também adicionei carvão ativado (amostras A2 e B2). Quando encontrei uma combinação que me agradava, utilizei o método para uma recristalização média (amostra C1) e uma recristalização grande (C2). Talvez eu possa publicar fotos das amostras amanhã. Todas as amostras foram deixadas esfriar em temperatura ambiente e, em seguida, foram colocadas no freezer por 10 minutos, sendo então filtradas e secas.
Amostra A1 (recristalização em metanol):
-O nordiazepam (300 mg) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e foi adicionado metanol quente até a dissolução completa.
Após a filtragem final, essa amostra era vermelho-claro e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-270 mg foram recuperados (90% de recuperação)
Amostra A2 (recristilização em metanol com carvão ativado por filtração a quente)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e metanol quente foi adicionado até a ebulição, 15% p/p de carvão ativado foi adicionado à solução em ebulição. Em seguida, foi realizada uma filtragem a quente e depois colocada no freezer,
Após a filtragem final, essa amostra era amarelo-claro e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-240 mg foram recuperados (80% de recuperação)
Amostra B1 (recristilização em etanol)
-O Nordiazepam (300 mg) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e foi adicionado etanol quente até a dissolução completa.
Após a filtração final, essa amostra era marrom-clara e consistia em cristais fibrosos.
-270 mg foram recuperados (90% de recuperação)
Amostra B2 (recristilização com etanol e carvão ativado por meio de filtração a quente)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e etanol quente foi adicionado até a ebulição, 15% p/p de carvão ativado foi adicionado à solução em ebulição. Em seguida, foi realizada uma filtragem a quente e colocada no freezer,
Após a filtragem final, essa amostra era amarelo-claro e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-240 mg foram recuperados (80% de recuperação)
Minha amostra e método favoritos: amostra A2 (recristilização em metanol com carvão ativado via filtração a quente)
Não gostei muito das agulhas fibrosas produzidas pela utilização do etanol
Amostra C1 (recristilização com metanol de tamanho médio com carvão ativado via filtração a quente)
-Nordiazepam (5 g) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e metanol quente foi adicionado até a ebulição; 15% p/p de carvão ativado foi adicionado à solução em ebulição. Em seguida, foi realizada uma filtragem a quente e colocada no freezer,
Após a filtragem final, essa amostra era amarelo-claro e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-3,75 g foram recuperados (75% de recuperação)
Foi agora que fiquei convencido...
Amostra C2 (recristalização em metanol de tamanho grande com carvão ativado via filtração a quente)
-Nordiazepam (20 g) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e metanol quente foi adicionado até a ebulição, 20% p/p de carvão ativado foi adicionado à solução em ebulição. Em seguida, foi realizada uma filtragem a quente e depois colocada no freezer,
-Após a filtragem final, essa amostra era marrom-amarelada clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-10 g foram recuperados (50% de recuperação), a maior parte se perdeu no abismo do carbono negro RIP.
Resumo: Ainda tenho 50 g de nordiazepam bruto, portanto, manterei a adição de 15% p/p de carvão ativado. Devo dizer que a amostra C1 está incrível! Cristais curtos, amarelos e em forma de agulha. Farei isso amanhã.
Consegui produzir o polimorfo X com EtOH e o polimorfo Z com MeOH? Não posso ter certeza (gostaria de ter um DSC), mas, a julgar pelas diferenças na aparência dos cristais (fibroso versus agulha), é provável que sejam polimorfos diferentes!
Também estarei brincando com as recristilizações em acetato de etila e ACN.
EXTRAS:
Consegui converter 1,08 g de nordiazepam em 0,88 g de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-ona (precursor final do alprazolam!!
Espero que tenham gostado e que em breve eu possa publicar um relatório completo sobre a síntese do alprazolam (em larga escala), a partir da 2-amino-5-cloro benzofenona
Quero que haja mais produção clandestina de alprazolam, já que a maioria está familiarizada com essa substância em comparação com algum RC obscuro.
Também começarei a desenvolver uma pastilha de liberação sustentada para o alprazolam e também um adesivo transdérmico de 24 horas em um futuro próximo.
Parte I: Pequeno relatório sobre o lote de hoje, que envolveu um problema que teve de ser solucionado.
Método de síntese:
"O cloreto de cloroacetil (316 mL) foi adicionado gota a gota a um béquer de 500 mL contendo 2-amino-5-cloro benzofenona (62,68 g). Essa adição ocorreu à temperatura ambiente e, após 45 minutos, toda a 2-amino-5-cloro benzofenona se dissolveu. Após a conclusão da reação, NH4OAc (62 g, 3 mmol) e K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) foram adicionados à mistura em temperatura ambiente sob condição livre de solvente e agitados por 2,5 h . Após 2,5 h, 100 mL de água foram adicionados e os sólidos foram filtrados. Os sólidos foram então triturados em um balão de 2 L com água, filtrados e secos em um forno a vácuo a 60 °C por 3 horas."
O procedimento original é de escala muito pequena (eles começam com 0,213 g de 2-amino-5-cloro benzofenona e 1,2 mL de cloreto de cloro acetil. Agora, o ponto de erro que cometi (indicado em negrito). Adicionei o NH4OAc primeiro e não houve problemas. Quando adicionei o K2CO3, os problemas começaram. O procedimento original não mencionava que a adição do K2CO3 deveria ser feita LENTAMENTE (eu não adicionei tudo de uma vez, mas deveria ter adicionado mais lentamente). Quando o K2CO3 foi adicionado, a reação começou a ferver e a produzir vapor branco. Infelizmente, formou-se um lodo preto. Achei que a síntese estava perdida, mas, mesmo assim, continuei. Após a lavagem com água, obtive um material semicristalino de marrom claro a marrom escuro. Minha primeira ideia foi recristalizar.
Parte II: Utilizando a publicação anexa para ajudar na solução de problemas
LogP do alprazolam: 2,37
LogP do nordiazepam: 3.21
Da publicação:
"Cristais em forma de placa de alprazolam anidro (conhecido como forma I ou b-alprazolam, ponto de fusão: 224-228C) são obtidos por recristalização a partir de metanol seco, enquanto um di-hidrato é formado quando essa recristalização ocorre na presença de metanol não bem seco. Por outro lado, a dessolvatação do solvente de acetonitrila leva à formação de um polimorfo não identificado. Em um estudo relacionado, as estruturas de cristal único e os dados de difração de pó da forma I, o di-hidrato e outro polimorfo (forma II ou a-alprazolam, como eles chamaram) dessa droga. Esses autores relataram que a forma II pode ser obtida por recristalização em etilacetato e a forma I por resfriamento instantâneo de uma solução de isopropanol."
Parte III: Resolvendo o problema
O plano: Eu ia recristalizar meu nordiazepam sujo com metanol e etanol (amostras A1 e B1). Para fixar a cor, preparei duas recristalizações (metanol e etanol) e também adicionei carvão ativado (amostras A2 e B2). Quando encontrei uma combinação que me agradava, utilizei o método para uma recristalização média (amostra C1) e uma recristalização grande (C2). Talvez eu possa publicar fotos das amostras amanhã. Todas as amostras foram deixadas esfriar em temperatura ambiente e, em seguida, foram colocadas no freezer por 10 minutos, sendo então filtradas e secas.
Amostra A1 (recristalização em metanol):
-O nordiazepam (300 mg) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e foi adicionado metanol quente até a dissolução completa.
Após a filtragem final, essa amostra era vermelho-claro e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-270 mg foram recuperados (90% de recuperação)
Amostra A2 (recristilização em metanol com carvão ativado por filtração a quente)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e metanol quente foi adicionado até a ebulição, 15% p/p de carvão ativado foi adicionado à solução em ebulição. Em seguida, foi realizada uma filtragem a quente e depois colocada no freezer,
Após a filtragem final, essa amostra era amarelo-claro e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-240 mg foram recuperados (80% de recuperação)
Amostra B1 (recristilização em etanol)
-O Nordiazepam (300 mg) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e foi adicionado etanol quente até a dissolução completa.
Após a filtração final, essa amostra era marrom-clara e consistia em cristais fibrosos.
-270 mg foram recuperados (90% de recuperação)
Amostra B2 (recristilização com etanol e carvão ativado por meio de filtração a quente)
-Nordiazepam (300 mg) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e etanol quente foi adicionado até a ebulição, 15% p/p de carvão ativado foi adicionado à solução em ebulição. Em seguida, foi realizada uma filtragem a quente e colocada no freezer,
Após a filtragem final, essa amostra era amarelo-claro e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-240 mg foram recuperados (80% de recuperação)
Minha amostra e método favoritos: amostra A2 (recristilização em metanol com carvão ativado via filtração a quente)
Não gostei muito das agulhas fibrosas produzidas pela utilização do etanol
Amostra C1 (recristilização com metanol de tamanho médio com carvão ativado via filtração a quente)
-Nordiazepam (5 g) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e metanol quente foi adicionado até a ebulição; 15% p/p de carvão ativado foi adicionado à solução em ebulição. Em seguida, foi realizada uma filtragem a quente e colocada no freezer,
Após a filtragem final, essa amostra era amarelo-claro e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-3,75 g foram recuperados (75% de recuperação)
Foi agora que fiquei convencido...
Amostra C2 (recristalização em metanol de tamanho grande com carvão ativado via filtração a quente)
-Nordiazepam (20 g) foi colocado em um frasco Erlenmeyer e metanol quente foi adicionado até a ebulição, 20% p/p de carvão ativado foi adicionado à solução em ebulição. Em seguida, foi realizada uma filtragem a quente e depois colocada no freezer,
-Após a filtragem final, essa amostra era marrom-amarelada clara e consistia em cristais curtos semelhantes a agulhas.
-10 g foram recuperados (50% de recuperação), a maior parte se perdeu no abismo do carbono negro RIP.
Resumo: Ainda tenho 50 g de nordiazepam bruto, portanto, manterei a adição de 15% p/p de carvão ativado. Devo dizer que a amostra C1 está incrível! Cristais curtos, amarelos e em forma de agulha. Farei isso amanhã.
Consegui produzir o polimorfo X com EtOH e o polimorfo Z com MeOH? Não posso ter certeza (gostaria de ter um DSC), mas, a julgar pelas diferenças na aparência dos cristais (fibroso versus agulha), é provável que sejam polimorfos diferentes!
Também estarei brincando com as recristilizações em acetato de etila e ACN.
EXTRAS:
Consegui converter 1,08 g de nordiazepam em 0,88 g de 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-ona (precursor final do alprazolam!!
Espero que tenham gostado e que em breve eu possa publicar um relatório completo sobre a síntese do alprazolam (em larga escala), a partir da 2-amino-5-cloro benzofenona
Quero que haja mais produção clandestina de alprazolam, já que a maioria está familiarizada com essa substância em comparação com algum RC obscuro.
Também começarei a desenvolver uma pastilha de liberação sustentada para o alprazolam e também um adesivo transdérmico de 24 horas em um futuro próximo.
