Processo de extração e purificação de morfina do ópio
Resumo
É descrito um processo para extrair morfina do ópio. No processo, o ópio é extraído com uma solução alcoólica básica. A solução alcoólica básica é filtrada e o álcool é removido do filtrado para deixar um resíduo. O resíduo é então extraído com uma solução aquosa básica com um pH de pelo menos 11. A solução aquosa básica pode ser filtrada para remover qualquer matéria sólida remanescente após a etapa de extração aquosa e, em seguida, ser agitada com uma quantidade suficiente de sal para evitar a formação de emulsão. A solução aquosa básica ou o filtrado é então extraído com benzeno ou tolueno. Em seguida, o ajuste do pH do filtrado aquoso básico para pH 8,5 a 9,5 permite que a morfina precipite e seja recuperada.
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a um processo aprimorado para a extração e purificação da morfina do ópio. O objetivo da presente invenção é fornecer um método mais econômico de preparação da morfina que utiliza solventes menos tóxicos ao meio ambiente.
Histórico
A morfina é útil como droga analgésica. Ela também é usada como material de partida para a preparação de codeína, que é outra droga analgésica e antitussígena. A morfina ocorre naturalmente no ópio em uma proporção de 9 a 17% em peso, dependendo da fonte do ópio. Há muitos métodos alternativos para extrair e purificar a morfina do ópio. Entretanto, esses métodos apresentam várias desvantagens, como tempos de extração prolongados, baixa eficiência e o envolvimento de produtos químicos perigosos, como clorofórmio e dióxido de enxofre. O que é necessário é um processo econômico que não exija grandes quantidades de solventes potencialmente tóxicos ou perigosos. Quando vistos sob essa perspectiva, nenhum dos métodos atuais é totalmente satisfatório.
Em geral, os métodos atuais extraem os alcaloides presentes no ópio com água ou com uma solução ácida (por exemplo, ácido oxálico). Devido à solubilidade limitada dos alcaloides em soluções aquosas, o extrato é muito diluído. Isso resulta em uma grande quantidade de extrato aquoso. A recuperação dos alcaloides do extrato aquoso também requer uma grande quantidade de solventes orgânicos. O processo também é demorado e trabalhoso. Um lote de ópio geralmente precisa ser extraído quatro vezes em um período de quatro dias para a recuperação completa dos alcaloides. A separação e a purificação da morfina dos outros alcaloides no extrato aquoso também consomem tempo e são relativamente complicadas devido às propriedades físicas do extrato e à natureza das substâncias presentes.
Resumo da invenção
A presente invenção refere-se a um processo de extração de morfina do ópio. O processo da invenção atende às deficiências dos processos da técnica anterior. No processo, o ópio é extraído com uma solução alcoólica básica. A solução alcoólica básica é filtrada e o álcool é removido do filtrado para deixar um resíduo. O resíduo é então extraído com uma solução aquosa básica com um pH de pelo menos 11. A solução aquosa básica pode ser filtrada para remover qualquer matéria sólida remanescente após a etapa de extração aquosa e, em seguida, pode ser agitada com uma quantidade suficiente de sal para evitar a formação de emulsão. A solução aquosa básica é então extraída com um solvente substancialmente imiscível em água, como benzeno ou tolueno. Em seguida, o ajuste do pH da solução aquosa básica para pH 8,5 a 9,5 permite que a morfina precipite e seja recuperada.
Descrição da invenção
De acordo com a invenção aqui descrita, a morfina é extraída do ópio por meio de agitação e/ou aquecimento ou, de preferência, refluxo, do ópio em uma solução básica de um álcool, de preferência metanol, com pH de aproximadamente 9. O pH pode ser ajustado pela adição de uma base inorgânica (hidróxido alcalino ou carbonato), amônia e similares. As bases inorgânicas preferidas incluem, entre outras, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Após a conclusão da extração, o extrato alcoólico é filtrado para remover as partículas não dissolvidas. O próprio álcool é então removido dos alcalóides extraídos, de preferência por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante, que contém os alcaloides, é misturado ou extraído com uma solução aquosa básica com pH de pelo menos 11, de preferência uma solução aquosa de hidróxido alcalino. Isso converte a base livre de morfina presente em sua forma aniônica (morfinato), que é solúvel em soluções básicas com valores de pH de 11 ou mais. Outros alcaloides do ópio são relativamente insolúveis e, em geral, precipitam pelo menos parcialmente da solução aquosa básica. Depois de remover qualquer precipitado, de preferência por filtração, os alcalóides restantes são separados da solução aquosa básica contendo morfina por extração com um solvente substancialmente imiscível em água, como tolueno ou benzeno. Por fim, a base livre de morfina é precipitada da solução aquosa resultante por meio do ajuste do pH do filtrado aquoso para pH 8,5 a 9,5. De preferência, o pH para precipitar a morfina varia de cerca de 9 a 9,3 e, mais preferencialmente, é de cerca de 9,1. Isso é feito adicionando-se um ácido orgânico ou um ácido mineral. O rendimento e a pureza da morfina produzida por esse procedimento são economicamente satisfatórios. A morfina obtida por esse processo pode então ser purificada por métodos conhecidos ou utilizada diretamente em um processo adicional para convertê-la em codeína.
Conforme discutido acima, a extração da morfina do ópio pode ser realizada por meio de agitação e/ou aquecimento, preferencialmente em refluxo, do ópio com uma solução básica de um álcool capaz de dissolver a morfina em sua forma neutra, catiônica e/ou aniônica. De preferência, o álcool é um álcool C1-C4. Os álcoois preferidos incluem o metanol, o etanol e o isopropanol. Também podem ser usadas misturas de álcoois. O metanol, o solvente preferido para a invenção, é um excelente solvente para extrair alcaloides do ópio. Quase todos os alcaloides, especialmente a morfina, são altamente solúveis em metanol. Vantajosamente, os alcaloides são solúveis em metanol em suas formas neutra, catiônica ou aniônica. A adição de um alcalino, alcalino-terroso ou outra base adequada para ajustar o pH do álcool para cerca de 9 torna o processo de extração mais eficiente. Isso resulta em mais alcaloides e menos impurezas sendo extraídas para o álcool. O refluxo do ópio em uma solução básica de álcool, de preferência metanol com pH 9, por aproximadamente uma a duas horas, extrai mais de 90% da morfina presente.
Em uma modalidade preferida, 5 g de ópio, cortado em pedaços pequenos, podem ser extraídos por refluxo com 0,2 a 0,6 g, de preferência 0,4 g, de hidróxido de sódio em 25 ml de metanol por 1 a 2 horas. Uma extração adicional do ópio com um álcool básico, como o metanol em pH 9, pode recuperar essencialmente todos os alcaloides do ópio. O segundo extrato pode ser combinado com o primeiro extrato ou pode ser usado para extrair outro lote de ópio. A separação do extrato alcoólico do resíduo não dissolvido por filtração ou outro meio semelhante é geralmente fácil e rápida. Diferentemente de um processo de extração aquosa, a ajuda de um filtro auxiliar nessa etapa geralmente é desnecessária.
A remoção do álcool por destilação, sob pressão reduzida, em temperaturas elevadas ou por outras técnicas conhecidas é muito mais fácil e rápida do que a concentração de extratos aquosos ou soluções orgânicas (por exemplo, tolueno) normalmente exigida nos métodos da técnica anterior. Uma pequena quantidade de filtro auxiliar pode ser adicionada ao extrato alcoólico antes da destilação para evitar que o extrato alcoólico forme espuma e se aglomere. Outra vantagem é que o álcool recuperado, especialmente o metanol, pode ser reciclado e usado para outra extração sem purificação adicional.
Nos métodos de extração da técnica anterior, a morfina é geralmente mantida como um sal ácido devido à preocupação com a estabilidade da morfina em soluções básicas. Para testar a estabilidade do morfinato em soluções aquosas básicas, o morfinato foi analisado por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) e, em seguida, deixou-se que ele permanecesse à temperatura ambiente. O morfinato foi então analisado novamente por HPLC. Não foi encontrada nenhuma perda de morfina.
De acordo com a invenção, o resíduo remanescente após a remoção do álcool é então extraído com uma solução aquosa básica com um pH de pelo menos 11. De preferência, a solução aquosa básica é uma solução de um hidróxido alcalino, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Soluções de outras bases também podem ser usadas. A manutenção do pH do extrato aquoso nesse pH e, de preferência, em uma faixa preferencial relativamente estreita, permite a obtenção de morfina de alta qualidade com boa recuperação. Em valores de pH mais baixos, quantidades maiores de morfina podem ser perdidas no precipitado inicial. Em valores de pH mais altos, menos impurezas podem ser extraídas para o tolueno. Portanto, é preferível manter o pH na faixa de 11,5 a 11,9.
A solução aquosa básica pode, opcionalmente, ser filtrada para remover qualquer material sólido remanescente após a etapa de extração aquosa. A filtragem da solução aquosa básica nesse ponto remove os alcaloides não-morfina insolúveis. Qualquer precipitado pode ser lavado com uma quantidade adicional da solução aquosa básica para garantir maior recuperação da morfina.
A solução aquosa básica ou o filtrado, se filtrado, é então extraído com um solvente orgânico substancialmente imiscível em água para remover os alcaloides restantes do filtrado aquoso básico. Os solventes adequados incluem, entre outros, benzeno, tolueno, xileno, éter dietílico e clorofórmio. A separação das fases aquosa e orgânica resultantes pode ser realizada por técnicas conhecidas na técnica.
Teoricamente, supõe-se que os alcaloides não-morfina precipitem de soluções aquosas concentradas em valores de pH em torno de 11-12. No entanto, a presença de íons de morfinato concentrados pode aumentar a solubilidade dos outros alcaloides. Assim, quantidades substanciais de alcaloides não-morfina podem permanecer em solução. A extração direta da solução aquosa básica ou do filtrado, se filtrado, com um solvente substancialmente imiscível em água pode remover esses alcaloides, mas pode resultar na formação de uma emulsão. Para evitar a formação de emulsão, a solução aquosa/filtrado pode, antes da extração com o solvente substancialmente imiscível em água, ser tratada primeiro com uma quantidade suficiente de um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, de 0,5 a 5 gramas de sal para cada 5 gramas de ópio. Os sais preferidos são, por exemplo, cloreto de lítio, brometo de lítio, acetato de lítio, cloreto de sódio, brometo de sódio, acetato de sódio, cloreto de potássio, brometo de potássio ou acetato de potássio. Uma quantidade preferida do sal é de 0,5 a 2 gramas por 5 gramas de ópio. O cloreto de sódio e o acetato de sódio são os sais preferidos, sendo o acetato de sódio particularmente preferido. Em seguida, o extrato pode ser filtrado novamente, de preferência para eliminar qualquer goma ou outro precipitado antes da extração com um solvente substancialmente imiscível em água, como benzeno ou tolueno.
A sequência do procedimento de purificação da morfina pode, entretanto, afetar a recuperação da morfina. Por exemplo, se, para evitar a formação de emulsão na extração, um sal for adicionado à solução aquosa básica antes de ser filtrada após a etapa de extração aquosa, cerca de 20% da morfina pode precipitar junto com os outros alcalóides. Dessa forma, a recuperação da morfina será substancialmente menor.
Ao extrair a solução aquosa/filtrado com um solvente substancialmente imiscível em água, como tolueno ou benzeno, uma pequena quantidade, geralmente cerca de 8%, da morfina pode ser extraída para o solvente. Isso pode ser recuperado por extração posterior com solução básica adicional, por exemplo, uma solução de hidróxido de sódio. Qualquer perda de morfina no licor-mãe aquoso, cerca de 2%, pode ser recuperada por extração adicional com o solvente. Por motivos de saúde, o uso de tolueno é preferível, especialmente em relação ao benzeno, no processo da invenção. Quaisquer alcalóides precipitados em um auxílio de filtro ou papel no processo podem ser recuperados por extração com um álcool, de preferência metanol. O auxílio de filtro pode ser usado novamente sem purificação adicional. Os outros alcaloides opiáceos que foram extraídos no solvente substancialmente imiscível em água podem ser combinados com os alcaloides que precipitaram do extrato aquoso em pH 11,5 a 11,9 e purificados posteriormente por outros métodos conhecidos.
Após a extração com o solvente substancialmente imiscível em água, o pH da solução aquosa básica/filtrado é ajustado para cerca de 8,5 a 9,5 para precipitar a morfina. De preferência, o pH é ajustado para 9 a 9,3 e, mais ainda, para 9,1. O pH pode ser ajustado usando um ácido, como, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido acético. De preferência, é usado um ácido acético a 50% em solução aquosa.
A morfina precipitada pode então ser recuperada usando técnicas conhecidas na técnica, como filtração ou decantação. A morfina recuperada é preferencialmente lavada com água antes da secagem.
O procedimento anterior oferece um processo econômico para isolar a morfina do ópio. Esse procedimento proporciona uma boa recuperação e um produto de alta qualidade. Todo o processo, desde a extração do ópio até a precipitação da morfina purificada, geralmente pode ser concluído em um dia. Isso é muito mais eficiente do que outros métodos de purificação comerciais existentes
O exemplo específico a seguir ilustra a invenção, mas não tem a intenção de limitar o escopo da invenção.
Exemplo
5 g de ópio foram cortados em pequenos pedaços e extraídos por refluxo com 0,4 g de hidróxido de sódio em 25 ml de metanol por 1 a 2 horas. O extrato de metanol foi então filtrado para remover materiais particulados. Após a adição de 1 g de filtro auxiliar ao extrato metanólico, que continha 465 a 485 mg de morfina, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi então misturado com 5,5 ml de solução de hidróxido de sódio 1,0 N a 35°C por 10 minutos e o pH foi ajustado para cerca de 11,5 a 11,9 com ácido acético 50% em água. Esse extrato aquoso foi então filtrado e o precipitado foi lavado com 5,5 ml de solução de hidróxido de sódio 0,01 N. O filtrado aquoso combinado foi agitado com 0,5 g de acetato de sódio por 10 minutos e filtrado novamente. O filtrado foi então extraído duas vezes com 5 ml de tolueno e o pH do filtrado aquoso foi ajustado para pH 9,1, com ácido acético 50% em água. Permitiu-se que a mistura permanecesse por um período de 6 a 10 horas em temperatura ambiente para a precipitação completa e, em seguida, foi filtrada. Esse precipitado foi lavado com água e seco em temperatura ambiente. Esse precipitado final continha 400-426 mg de morfina, o que representou uma recuperação de 86-88% com base na quantidade de morfina no extrato inicial de metanol. A pureza da morfina após esse procedimento foi de 84% a 86% em peso.
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