A psilocibina (3-[2-(Dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il dihidrogenofosfato) é um alcaloide da família das triptaminas, derivado fosforilado da psilocina, que tem propriedades psicodélicas. De todas as fontes biológicas de psilocibina, as espécies de cogumelos dos gêneros Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus e Inocybe contêm a maior quantidade; entretanto, cerca de 200 outras espécies de cogumelos contêm psilocibina. Uma família de cogumelos que contém psilocibina, conhecida pelo nome de "cogumelos mágicos", tem sido usada por seus efeitos alucinógenos ao longo da história. No final da década de 1950, Albert Hoffman, da empresa Sandoz Laboratories, isolou e sintetizou os compostos psicoativos psilocibina e psilocina de fungos que contêm psilocibina. A psilocibina foi vendida pela Sandoz como indocibina para testes clínicos psicofarmacológicos e terapêuticos fundamentais. Atualmente, espécies de Psilocybe são conhecidas na Ásia, Austrália, Estados Unidos, Canadá, México, América Central e do Sul, África e Europa. Há um grande nível de evidência de que as espécies que contêm psilocibina começaram na África e na Europa, bem como indicações de que o Psilocybe estava presente no Velho Mundo antes do surgimento dos humanos modernos. Os cogumelos que contêm psilocibina podem ser encontrados na natureza ou cultivados em um ambiente controlado a partir de impressões de esporos. A popularidade da psilocibina cresceu rapidamente na década de 1960. Em 1970, ela foi listada como Anexo I, o que levou a um corte significativo nas pesquisas sobre a psilocibina. Entretanto, estudos preliminares recentes sobre a psilocibina mostraram as perspectivas de sua aplicação no tratamento de transtorno obsessivo-compulsivo, dependência de álcool, transtorno depressivo maior e depressão em pacientes com câncer terminal. A psilocibina é classificada como substância de Cronograma I nos Estados Unidos, de acordo com a Lei de Substâncias Controladas de 1971; portanto, apenas quantidades limitadas podem ser produzidas a cada ano. Apesar de sua classificação como substância de Cronograma I, a psilocibina tem sido uma droga recreativa popular desde a década de 1960 e, embora seu uso tenha diminuído desde que se tornou uma substância controlada, o uso recreativo continua. A maioria dos outros países desenvolvidos também classificou a psilocibina e os cogumelos que contêm psilocibina como ilegais. A maior exceção a essa generalidade é a Holanda, que tem uma brecha legal que permite o cultivo, a venda e a ingestão de "trufas" psicoativas contendo psilocibina. As primeiras evidências de uso por xamãs da América Central e do Sul foram identificadas em vários locais. O estudo moderno começou no final da década de 1950 com o etnomicologista R. Gordon Wasson e continuou com os famosos pesquisadores psicodélicos Timothy Leary, Ralph Metzner e Ram Dass na Universidade de Harvard, Albert Hofmann nos Laboratórios Sandoz, Terrence McKenna e Jonathan Ott na década de 1960 e início da década de 1970. O interesse de psiquiatras e psicólogos na década de 1950 surgiu devido ao seu potencial percebido como uma ferramenta para encurtar a psicoterapia. As pesquisas interessadas no tratamento psicodélico da dependência começaram já na década de 1950. Muitas vezes, efeitos perspicazes foram observados e ajudaram na sobriedade, levando Humphry Osmond a cunhar o termo "psicodélico" como uma forma de descrever as capacidades de "manifestação da mente" dessa classe de drogas. A maioria das pesquisas clínicas foi realizada na década de 1960, muitas vezes usando a versão sintética da indocibina.
Síntese da pcilocibina
Sínteseda pcilocina
A psilocibina foi encontrada em mais de 100 espécies de cogumelos, muitas das quais pertencem ao gênero Psilocybe. O alcaloide psilocibina na família Inocybeacede aparece entre 10 e 20 mya, e é provável que o aparecimento da psilocibina na família Psilocybe também tenha surgido por volta dessa época. Atualmente, espécies de Psilocybe são conhecidas na Ásia, Austrália, Estados Unidos, Canadá, México, América Central e do Sul, África e Europa. Há um grande nível de evidência de que as espécies que contêm psilocibina começaram na África e na Europa, bem como a indicação de que o Psilocybe estava presente no Velho Mundo antes do surgimento dos humanos modernos. Os cogumelos que contêm psilocibina podem ser encontrados na natureza ou cultivados em um ambiente controlado a partir de impressões de esporos, que são criadas colocando-se a tampa de um cogumelo conhecido em uma folha de papel encerado e permitindo que os esporos caiam sobre o papel, criando uma impressão digital única do cogumelo. Embora o último seja significativamente mais comum e muito mais seguro, alguns usuários ainda buscam "cogumelos mágicos" na natureza. O perigo da identificação incorreta está sempre presente e é um erro ao qual até mesmo os micologistas mais experientes estão suscetíveis. A identificação incorreta pode levar a um erro ao qual até mesmo os micologistas mais experientes estão suscetíveis. A identificação incorreta pode levar a qualquer coisa, desde um leve desconforto até a morte. A morte abrupta é mais frequentemente observada em micologistas amadores que procuram cogumelos contendo psilocibina e outro tipo de cogumelo psicoativo comumente conhecido como "Fly Agaric" (Amanita muscaria), que é o icônico cogumelo com a tampa pontilhada de vermelho e branco frequentemente visto em contos de fadas (em vez de psilocibina, o A. muscaria contém as drogas psicoativas muscimol e ácido ibotenio). Infelizmente, várias espécies de Amanita são mortais, inclusive a apropriadamente chamada "Death Cap" (Amanita phalloides) e a "Destroying Angel" (Amanita virosa), que podem parecer muito semelhantes à Amanita muscaria e espécies relacionadas. O legado e o uso de "cogumelos mágicos" são vistos no início da história e continuam na era moderna. As primeiras evidências de uso por xamãs da América Central e da América do Sul foram identificadas em vários locais. O estudo moderno começou no final dos anos 1950 com o etnomicologista R. Gordon Wasson e continuou com os famosos pesquisadores psicodélicos Timothy Leary, Ralph Metzner e Ram Dass na Universidade de Harvard, Albert Hofmann nos Laboratórios Sandoz, Terrence McKenna e Jonathan Ott nos anos 1960 e início dos anos 1970. O interesse de psiquiatras e psicólogos na década de 1950 surgiu devido ao seu potencial percebido como uma ferramenta para encurtar a psicoterapia. As pesquisas interessadas no tratamento psicodélico da dependência começaram já na década de 1950. Muitas vezes, efeitos perspicazes foram observados e ajudaram na sobriedade, levando Humphry Osmond a cunhar o termo "psicodélico" como uma forma de descrever as capacidades de "manifestação da mente" dessa classe de drogas.
A estrutura da psilocibina e de outros alucinógenos de indolealquilamina é semelhante à do neurotransmissor endógeno serotonina, do hormônio melatonina e do suposto psicodélico endógeno N, N-dimetiltriptamina. Todos eles derivam do mesmo composto - a triptamina. A psilocibina (O-fosforil-4-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina) e seu metabólito ativo desfosforilado psilocina (N, N-dimetiltriptamina) pertencem estruturalmente ao grupo de alucinógenos triptamina/indolamina e estão estruturalmente relacionados à serotonina. Uma dose equimolar de 1 mol de psilocina é 1,4 mol de psilocibina. A substituição do núcleo indol na posição 4 provavelmente desempenha um papel importante em seus efeitos alucinógenos. A psilocibina e a psilocina em suas formas puras são pós cristalinos brancos. Enquanto a psilocibina é solúvel em água, a psilocina, por outro lado, é mais solúvel em lipídios. Entretanto, a psilocina também pode ser diluída em uma solução aquosa acidificada e em dimetilsulfóxido (DMSO; até 100 mM). Além disso, ambas as substâncias são solúveis em metanol e etanol, mas quase insolúveis em éter de petróleo e clorofórmio. Ambas as drogas são instáveis à luz (especialmente na forma de soluções), mas sua estabilidade em baixas temperaturas no escuro sob uma atmosfera inerte é muito boa. A psilocibina é um composto termolábil, solúvel em água, metanol e etanol, mas é insolúvel em solventes orgânicos. Tem atividade extremamente baixa por si só; atua principalmente como um pró-fármaco da psilocina. Os valores de pKa variam de 1,3 a 6,5. Quando exposto à luz ultravioleta, sua estabilidade em solução é interrompida, o que causa oxidação. Solúvel em 120 partes de metanol em ebulição; dificilmente solúvel em etanol; praticamente insolúvel em clorofórmio, benzeno, pressão de vapor - 1,9X10-12 mm Hg a 25 °C. O peso molecular é 285,25; tem sabor amoniacal, ponto de fusão de 224 graus Celsius, pH 5,2 em etanol-água 50%, TDLo 75 mkg/kg quando administrado por via intramuscular em humanos, TDLo 60 mkg/kg quando administrado por via oral em humanos, LD50 280 mg/kg quando administrado por via intravenosa em ratos. Considera-se que a psilocibina penetra mal na barreira hematoencefálica, em comparação com a psilocina. Isso se deve à diferença nas ligações de hidrogênio, que tornam a psilocina mais liofílica, facilitando a passagem pela barreira hematoencefálica. Ao exame visual, é possível distinguir a psilocibina e a psilocina purificadas. Uma tem a aparência de um cristal de agulha branco ou quase branco, enquanto a outra forma uma cor oleosa de marrom escuro a preto.
Status legal.
O governo decretou a proibição da posse de psilocibina e psilocina em 1968. Em 1970, a psilocibina e a psilocina foram listadas como drogas de Tabela I. Nos EUA, Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor e Santa Cruz descriminalizaram a posse de cogumelos mágicos, mas a venda de cogumelos ainda é proibida. Em 2020, o Oregon legalizou a psilocibina e o Distrito de Colúmbia descriminalizou o uso de cogumelos mágicos. É ilegal vender e transportar psilocibina da Áustria. A posse foi descriminalizada e o cultivo é legal, desde que os cogumelos não sejam destinados ao consumo. Aqueles que forem pegos com posse de cogumelos destinados ao uso pessoal podem ser obrigados a se submeter a terapia gratuita. Em Portugal, os cogumelos psilocibinos são ilegais, mas descriminalizados. Os indivíduos pegos com quantidades destinadas ao uso pessoal podem ser obrigados a se submeter a reabilitação ou terapia. Na Holanda, os cogumelos com psilocibina são legais na forma de trufas. De acordo com a política da ONU, a psilocibina é ilegal na Itália; entretanto, os cogumelos psilocibinos são descriminalizados. A venda e a obtenção de kits de cultivo e esporos são legais, mas punições administrativas, como a perda da carteira de motorista, podem ser a consequência de ser pego com cogumelos. A Espanha descriminalizou a posse e o consumo pessoal de cogumelos com psilocibina, mas a psilocibina em si continua ilegal. O cultivo e a venda são ilegais, e a legalidade de esporos e kits de cultivo é vaga. As Ilhas Virgens Britânicas permitem a posse e o cultivo de cogumelos com psilocibina. No entanto, é ilegal (mas não é imposto) vendê-los ou transportá-los. A posse, a venda, o transporte e o cultivo de cogumelos com psilocibina são legais na Jamaica. A Jamaica vende abertamente cogumelos com psilocibina. É legal possuir, vender, transportar e cultivar cogumelos mágicos no Brasil. A psilocibina e a psilocina estão listadas como ilegais, mas os cogumelos em si não são considerados ilegais. A posse de cogumelos mágicos é ilegal no México, embora não haja fiscalização se os cogumelos mágicos estiverem em culturas indígenas. O cultivo de cogumelos é ilegal, a menos que os cogumelos sejam cultivados na natureza. A venda e o transporte são ilegais. Os cogumelos mágicos são legais em Samoa. A partir de 2018, eles são ilegais no Vietnã.
Atualmente, classificados como substância de Cronograma I, pesquisadores da Universidade Johns Hopkins afirmam que os cogumelos psilocibinos devem ser rebaixados de substância de Cronograma I para Cronograma IV. Em 2019, a cidade de Oakland, na Califórnia, votou pela descriminalização dos cogumelos mágicos apenas um mês depois que Denver, no Colorado, decidiu fazer o mesmo. Há uma pressão na Califórnia para descriminalizar os cogumelos psilocibinos em nível estadual, com muitos grupos psicodélicos de conscientização e defesa apoiando essa mudança. Além disso, a legislatura estadual do Oregon está considerando aprovar um projeto de lei para descriminalizar os cogumelos psilocibinos e oferecer licenças para o cultivo. Grande parte dessa pesquisa promissora está acontecendo por causa da Associação Multidisciplinar de Estudos Psicodélicos (MAPS), que atualmente faz pesquisas médicas com MDMA, psilocibina, LSD, maconha, ibogaína e ayahuasca. Outra organização, o Heffter Research Institute, é especializada em pesquisas com psilocibina. Entre os membros da diretoria do Heffter Research Institute está o cofundador, Dr. David Nichols, um pesquisador, professor e especialista em química de alucinógenos amplamente reconhecido. Outros pesquisadores incluem o Dr. Dennis McKenna, um estimado escritor, etnofarmacologista, psiconauta e irmão do falecido Terrence McKenna, e o Dr. Roland Griffiths, que está fazendo uma pesquisa fenomenal na Johns Hopkins sobre psilocibina e dependência. Há também vários estudos sobre psilocibina em andamento internacionalmente. A Beckley Foundation, sediada no Reino Unido, está patrocinando algumas das pesquisas mais avançadas sobre psilocibina atualmente. Fundada em 1996 por Amanda Fielding, uma estimada psiconauta e cientista, a Beckley Foundation está atualmente patrocinando pesquisas sobre a neurociência da psilocibina, juntamente com a MAPS e a Heffter. Essa pesquisa está sendo realizada no Imperial College de Londres com o Dr. David Nutt e o Dr. Robin Carhart-Harris, que já publicaram pesquisas sobre a psilocibina no passado, como o "Entropic Brain Model". Heffter também está patrocinando um estudo na Suíça intitulado "Psilocybin Effects on Attention, Perception, and Cognition" (Efeitos da Psilocibina na Atenção, Percepção e Cognição). Da mesma forma, a MAPS está patrocinando um estudo chamado "Experimental Studies on the Effects of Psilocybin on Binocular Depth Inversion, Binocular Rivalry" (Estudos experimentais sobre os efeitos da psilocibina na inversão de profundidade binocular e rivalidade binocular) na Alemanha.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
Quando ingerida, a psilocibina sofre biotransformação no fígado, onde é desfosforilada em psilocina por uma enzima desconhecida. Depois que a psilocibina entra no fluxo sanguíneo sistêmico, ela chega ao cérebro, onde tem efeito psicoativo. De acordo com outros dados, após a administração oral, a psilocibina é rapidamente desfosforilada no ambiente ácido do estômago ou sob a ação da fosfatase alcalina (e outras esterases inespecíficas) no intestino, nos rins e possivelmente no sangue, com a formação de um composto fenólico psilocina, que pode passar facilmente pela barreira hematoencefálica. Vale ressaltar que a potência relativa da psilocina em relação à psilocibina é quase idêntica à proporção do peso molecular desses compostos. O bloqueio da fosfotase alcalina por substratos competitivos de β-glicerofosfato nivela os sintomas de intoxicação. A psilocina passa por ambas as fases do metabolismo. A primeira fase do metabolismo inclui a desaminação oxidativa da psilocina para 4-hidroxiindol-3-acetaldeído catalisada pela monoamina oxidase hepática ou aldeído desidrogenase com a consequente oxidação para ácido 4-hidroxiindol-3-acético, 4-hidroxiindol-3-acetaldeído e 4-hidroxitriptofol. As enzimas que participam desse processo ainda não foram identificadas. É por isso que os inibidores da MAO podem aumentar os efeitos alucinógenos da psilocibina, assim como o etanol pode aumentar a viagem, pois seu metabólito primário, o acetaldeído, reage in vivo com aminas endógenas, resultando na formação de tetrahidroisoquinolinas e β-carbolinas inibidoras da MAO. Como a psilocibina induz a inibição competitiva da MAO (que metaboliza a serotonina), o nível de serotonina no cérebro aumenta e, simultaneamente, a concentração de 5-HIAA diminui. Além disso, há uma via metabólica insignificante em termos de efeitos clínicos, que envolve a oxidação resultando na formação de um produto azul escuro, que tem a estrutura de o-quinona ou iminoquinona. Essa via é catalisada por oxidases de hidroxiindol (ceruloplasmina, a oxidase contendo cobre do plasma de mamíferos, e citocromo oxidase). Os metabólitos acima demonstram atividade fisiológica insignificante. Quando a psilocibina é administrada por via parenteral, as fosfatases teciduais têm o mesmo papel, e as dos rins estão entre as mais ativas. Considerando que o bloqueio competitivo da desfosforilação bloqueia a ação psicotrópica da psilocibina, fica claro que a psilocina é o principal metabólito ativo da psilocibina. Dentro de 5 horas após a administração oral da psilocibina, até 80% da psilocina está presente no sangue como um conjugado O-glucuronídeo e é excretada na urina sem alterações. A glucuronidação do grupo hidroxila para psilocinaO-glucuronídeo é um estágio importante da desintoxicação, por isso a hidrólise enzimática aumenta o tempo de detecção em amostras de urina. Embora a psilocina sofra extensa glucoronidação por UDP-glucuronosiltransferases (UGT)1A10 no intestino delgado, a UGT1A9 faz a principal contribuição para a glucoronidação após sua absorção pelo sangue. Nesse caso, a N-glucuronidação não ocorre em todo o metabolismo. Além da via mencionada acima, a própria psilocina também é submetida ao metabolismo oxidativo. A desmetilação e desaminação do 4-hidroxiindol-3-il-acetaldeído (4-HIA) com oxidação subsequente (presumivelmente pela aldeído desidrogenase hepática e monoamina oxidase) resulta na formação de ácido 4-hidroxiindol-3-acético (4-HIAA) e 4-hidroxitriptofol (4-HT). Esses metabólitos insignificantes (cerca de 4% se desintegram da maneira descrita acima) podem ser detectados no plasma sanguíneo humano. A terceira forma de metabolismo da psilocina envolve a oxidação por oxidases de hidroxiindol, como foi dito acima. A psilocina é distribuída para todos os tecidos, inclusive o cérebro, e é eliminada em 24 horas. A maior parte é eliminada nas primeiras 8 horas (cerca de 65% na urina e de 15 a 20% na bile e nas fezes). Ela pode ser detectada na urina durante 2 semanas. As concentrações mais altas de psilocina estão no neocórtex, hipocampo, sistema motor extrapiramidal e formação reticular. Em humanos, a psilocibina e a psilocina podem ser detectadas no plasma sanguíneo após 20 a 40 minutos da administração oral. As concentrações máximas são atingidas em 80-100 minutos e podem ser detectadas em seis horas. O período de meia-vida da psilocina no plasma sanguíneo é de cerca de 2/5 horas após a administração oral e 1,23 horas após a administração parenteral. Como já foi mencionado, cerca de 80% da psilocina no plasma está na forma conjugada. A psilocina (90-97%) e a psilocibina (3-10%) podem ser detectadas na urina inalteradas ou conjugadas com ácido glucorônico. A meia-vida de eliminação é de cerca de 50 minutos e a constante de eliminação é de 0,307/h. A maior parte da substância é eliminada nas primeiras três horas após a administração oral e é completamente excretada na urina em 24 horas. A via metabólica completa da psilocibina foi muito pouco estudada e ainda há muitas informações que precisam ser reunidas para determinar os mecanismos exatos envolvidos em seu metabolismo.
A farmacologia da psilocibina é muito complexa e não foi suficientemente estudada. Presume-se que a psilocibina possa ter sua própria atividade insignificante; entretanto, ela atua principalmente como um pró-fármaco da psilocina. Esta última atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e exerce seu efeito psicoativo ali. Os principais locais de ligação estão resumidos na tabela acima. A psilocina tem a ligação mais forte com os receptores de serotonina: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), e também tem um potencial de ligação moderado aos locais de receptores de serotonina (5-HT1A, 1B, 2A). Além dos receptores de serotonina, a psilocina tem certa afinidade com os receptores de histamina do primeiro tipo (H1), com os receptores alfa-2A e -2B e com os receptores de dopamina do terceiro tipo (D3). Nos neurônios que expressam o receptor 5HT2A, mas não nos nocautes 5HT2A, a psilocibina aumenta a expressão de genes precoces (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N-10, I-κBα) e reduz a expressão de sty-kinase. Não é preciso dizer que a via de sinalização precisa que leva do receptor à ativação dos genes iniciais ainda não é conhecida. Considerando que uma lisurida não alucinógena também ativa o c-fos, é provável que a expressão do c-fos reflita apenas o aumento da atividade neuronal, enquanto a expressão do egr-1/egr-2 é específica para o efeito alucinógeno. Gonzales-Meaeso explicou essa seletividade com o "tráfico agonista da teoria da sinalização do receptor", em que os alucinógenos ativam o heterocomplexo do receptor 5HT2A/mGlu2 e diferentes proteínas G em comparação com os agonistas 5-HT2A não halucinógenos. Essa hipótese é apoiada em um estudo em que camundongos com o gene de nocaute para o receptor mGlu2 não apresentam nenhum comportamento de contração da cabeça. Foi comprovado que a psilocilina inibe o transportador de serotonina dependente de sódio (SERT), o que leva a um aumento na concentração de serotonina. A serotonina permanece na fenda sináptica após sua liberação, o que, no final, leva à ativação repetida dos neurônios serotoninérgicos pós-ganglionares. Quanto à avaliação da afinidade de ligação aos receptores, eles são ordenados da seguinte forma: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. A ligação aos receptores de imidazolina do primeiro tipo também foi comprovada. É interessante observar que a afinidade da psilocibina aos receptores 5-НТ2А humanos é 15 vezes maior do que a dos ratos. O agonismo dos receptores 5НТ2А e a ativação de um número excessivo desses receptores e subtipos de receptores são responsáveis pelos efeitos psicodélicos únicos e intensos causados pela psilocibina. Anteriormente, houve muitas discussões sobre se os receptores 5-НТ2А ou 5-НТ2С são responsáveis por alucinações isoladas após a ingestão de cogumelos contendo psilocibina. Os estudos mostraram que os antagonistas de 5-НТ2А suprimem as alucinações, enquanto os antagonistas de 5-НТ2С não potencializam as alucinações nem as nivelam. Assim, o agonismo dos receptores 5-НТ2А está associado à excitação geral dos neurônios, à melhora da memória e do aprendizado, às contrações do tecido muscular liso vascular, do trato gastrointestinal e dos brônquios, a certa atividade anti-inflamatória, ao aumento da produção de prolactina e ocitocina, do hormônio adrenocorticotrópico e da renina na ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Quanto à ativação da 5-НТ2С pela psilocina, ocorre a ativação da proopiomelanocortina (o precursor do hormônio estimulador de α-, β- e γ-melanócitos e do hormônio adrenocorticotrópico) e a liberação de cortisol. Esses hormônios aumentam o apetite, a sensibilidade à insulina, o metabolismo da glicose e a estabilização a estímulos ansiogênicos e estressantes. A psilocina atua como agonista parcial dos receptores 5-НТ1А, que são expressos principalmente no núcleo da rafe (DRN) e no núcleo mediano da rafe (MRN), localizados perto da linha média do tronco cerebral ao longo de toda a sua extensão rostro-caudal, como autorreceptores somatodendríticos. O MRN promove a ativação dos processos de consolidação da memória e se projeta para o hipocampo, enquanto o VRN é um dos maiores núcleos serotoninérgicos do cérebro humano, que fornece uma quantidade significativa de inervação serotoninérgica do prosencéfalo; além disso, o MRN tem fibras de projeção na amígdala e no hipotálamo, o que está associado à regulação do ritmo circadiano e de vários tipos de células que produzem catecolamina e substância-P. O DRN e o MRN são ricos em receptores 5-НТ1А pré-sinápticos, e a psilocina tem um efeito várias vezes (5 a 6 vezes) mais forte particularmente em seus locais pré-sinápticos em comparação com os pós-sinápticos. Essa preferência é explicada por uma alta densidade de receptores 5-НТ1А, localizados nessas áreas. Esse tipo específico de receptores, localizado nos corpos das células serotoninérgicas da zona da rafe, não é encontrado, por exemplo, nas membranas pós-sinápticas. Em estudos por fMRI, foi revelado que a psilocibina diminui significativamente o fluxo sanguíneo e a oxigenação venosa no cérebro. Esse fato se correlaciona com seu efeito subjetivo e reduz significativamente a conexão positiva entre dois nós estruturais importantes (mPFC и PCC). Está comprovado que a psilocibina aumenta o metabolismo da glicose no cérebro. Além disso, alguns experimentos comprovaram que a DMN também é essencial para manter a integração cognitiva e as limitações em condições normais. Após a ligação da psilocibina aos receptores pré-sinápticos 5-НТ1А da área DRN, ela suprime os efeitos dessa área, enquanto as células subjacentes permanecem intactas e aumentam a atividade simpática associada ao locus coeruleus. Outras localizações de receptores 5-НТ2А demonstram uma rápida diminuição na atividade desse receptor e uma diminuição em sua densidade na ativação pela psilocina. Portanto, a psilocibina não tem tolerância à ação inibidora da DRN. É importante observar que os agonistas seletivos dos receptores 5-НТ1а não são alucinógenos em sua essência; no entanto, eles têm um papel na influência dos efeitos inibitórios, que são identificados na DRN.
Embora o receptor de dopamina do segundo tipo desempenhe um papel significativo nas alucinações que se formam em várias doenças mentais, presume-se que ele não tenha nenhuma relação ativa e indireta com a ação da psilocina. Essa hipótese foi comprovada pela primeira vez por Vollenweider et al. quando descobriram que a administração de galoperidol (agonista de D2R) não enfraquece os efeitos psicoativos da psilocina. Embora os efeitos dopaminérgicos da psilocina sejam considerados mínimos, ela tem uma capacidade de ligação relativamente alta ao receptor D3, em comparação com outros subtipos de receptores de dopamina. Apesar de os efeitos mediados pelo D3R terem sido pouco estudados, presume-se que ele contribua para as propriedades psicoativas características da psilocibina e sua capacidade de causar dependência. O precursor químico da psilocibina, a 4-acetoxi-N,N-dimetiltriptamina, tem o grupo fosforiloxi substituído por um grupo acetoxi. Ele é metabolizado da mesma forma que o grupo fosforiloxi, e essa modificação permite contornar alguns processos metabólicos da primeira fase. Apesar de a psilacetina ser uma substituição farmacológica idêntica à psilocibina, muitos usuários relatam que há uma diferença insignificante, mas distinguível, entre elas. A psilacetina é frequentemente descrita como uma substância com início de ação mais rápido, que não envolve ansiedade e náusea (que estão associadas ao uso da psilocibina devido à falta de quitina, normalmente contida nos cogumelos) e tem duração mais curta. Sabe-se que a dose letal média em ratos é de cerca de 293 mg/kg, o que indica uma enorme janela terapêutica da psilocibina. A taquifilaxia, rápida dessensibilização a uma substância, levando a uma diminuição do efeito fisiológico, é um fenômeno associado ao uso de muitos alucinógenos. A tolerância à psilocibina começa a se desenvolver logo após o primeiro uso único. O mecanismo envolve a resposta fisiológica à estimulação excessiva dos receptores 5-НТ2А por meio da rápida redução dos locais receptores e da diminuição da densidade dos receptores na célula. Em geral, acredita-se que esses locais receptores retornem a cinquenta por cento do nível original em 3 a 7 dias após o uso inicial. Eles retornam à quantidade original em quatro semanas, dependendo da dose e da duração do uso repetido. Além disso, há tolerância cruzada entre as classes de alucinógenos indolealquilamina e fenilalquilamina.
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