Os microdosadores de psilocibina demonstram maiores melhorias observadas no humor e na saúde mental em um mês em relação aos controles sem microdosagem

[ASheSChem]

Fonte: https: //www.nature.com/articles/s41...rgM-fPwO6Nyexx4DSgugk0ki8Kdlc3KmylHUUO0jEpFro

Resumo

A microdosagem de psilocibina envolve a autoadministração repetida de cogumelos contendo psilocibina em doses pequenas o suficiente para não afetar o funcionamento regular. As práticas de microdosagem são diversas e incluem a combinação de psilocibina com substâncias como cogumelos juba de leão (Hericium erinaceus; HE) e niacina (vitamina B3). A aceitação pública da microdosagem ultrapassou as evidências, exigindo mais pesquisas prospectivas. Usando um projeto naturalista e observacional, acompanhamos microdosadores de psilocibina(n= 953) e comparadores sem microdosagem(n= 180) por aproximadamente 30 dias e identificamos melhorias de pequeno a médio porte no humor e na saúde mental que, de modo geral, foram consistentes em relação ao gênero, à idade e à presença de preocupações com a saúde mental, bem como melhorias no desempenho psicomotor que eram específicas para adultos mais velhos. Análises suplementares indicaram que a combinação de psilocibina com HE e B3 não afetou as mudanças no humor e na saúde mental. Entretanto, entre os microdosadores mais velhos, a combinação de psilocibina, HE e B3 foi associada a melhorias psicomotoras em relação à psilocibina isolada e à psilocibina e HE. Nossas descobertas de melhorias no humor e na saúde mental associadas à microdosagem de psilocibina somam-se a estudos anteriores de microdosagem psicodélica usando um grupo de comparação e examinando a consistência dos efeitos em relação à idade, ao gênero e à saúde mental. As descobertas relacionadas à combinação de psilocibina, HE e B3 são novas e destacam a necessidade de mais pesquisas para confirmar e elucidar esses efeitos aparentes.

Introdução

O uso de fungos contendo psilocibina para melhorar a saúde e o bem-estar tem uma longa história em diversas culturas1. Após séculos de repressão colonial agressiva, manifestada mais recentemente na "guerra às drogas" liderada pelos EUA, a psilocibina ressurgiu fora de seus contextos indígenas tradicionais, como um agente terapêutico para tratar doenças mentais e melhorar o bem-estar. De fato, as discussões sobre as propriedades medicinais dos cogumelos psilocibinos proliferaram na cultura norte-americana e europeia nos últimos anos2,3. Esse interesse tem se concentrado predominantemente em doses suficientes para gerar alterações dramáticas na consciência; entretanto, o uso de "microdoses" menores também se tornou um tópico de grande interesse público e científico4,5.
A microdosagem envolve a autoadministração regular de substâncias psicodélicas em doses pequenas o suficiente para não prejudicar o funcionamento cognitivo normal6. As substâncias mais amplamente relatadas como usadas para microdosagem são os cogumelos psilocibinos e o LSD e, em menor grau, outras substâncias psicodélicas como a mescalina e o 2-CB7. Pesquisas sobre microdosagem de psilocibina identificaram diversas práticas, mas geralmente convergem para a autoadministração, de 3 a 5 vezes por semana, de 0,1 a 0,3 g de cogumelos secos7,8,9,10,11,12. Melhorias no humor, no bem-estar emocional e na cognição foram relatadas entre as principais motivações para a microdosagem13, e vários estudos transversais identificaram associações entre a microdosagem e melhorias percebidas no humor13,14,15,16,17 e no funcionamento cognitivo10,11,16, reduções no estresse7, depressão7,9,16 e ansiedade7,9,14,18.
Relativamente poucos estudos prospectivos avaliaram a microdosagem. O primeiro estudo longitudinal de microdosagem analisou avaliações diárias de 98 microdosadores durante 6 semanas e constatou melhorias agudas transitórias em amplos domínios do funcionamento psicológico nos dias de microdosagem e reduções no estresse, na depressão e na distratibilidade desde a linha de base até a conclusão do estudo. Além disso, embora as conclusões desse estudo sejam limitadas pela falta de um grupo de controle sem microdosagem, exames complementares concluíram que os efeitos observados não eram consistentes com o que poderia ser previsto com base em expectativas comuns relacionadas à microdosagem7. Um estudo prospectivo subsequente que acompanhou 81 microdosadores por quatro semanas também relatou melhorias em vários domínios do bem-estar psicológico, incluindo maior estabilidade emocional e diminuição da ansiedade e da depressão. No entanto, análises suplementares sugeriram que esses efeitos positivos podem ser atribuídos às expectativas e destacaram a necessidade de mais pesquisas com participantes de controle sem microdosagem para distinguir melhor os efeitos da microdosagem dos efeitos do placebo e de outros fatores de confusão longitudinais18.
O uso eficaz de placebo representou um desafio nos poucos estudos publicados que tentaram esse tipo de desenho no contexto da microdosagem psicodélica17,19,20. Especificamente, um estudo prospectivo de microdosagem que usou uma intervenção autocontrolada para aproximar o controle do placebo entre 191 participantes durante 4 semanas identificou melhorias no bem-estar emocional entre os microdosadores, mas observou que a identificação correta da condição foi relatada por 72% dos participantes, o que complicou a capacidade de estimar conclusivamente a influência dos efeitos do placebo nas mudanças observadas. Da mesma forma, um estudo cruzado duplo-cego de controle com placebo com 30 entrevistados acompanhados por oito semanas identificou níveis mais altos de pavor autorrelatado em resposta a experiências estéticas entre os microdosadores em relação aos controles. No entanto, os autores reconheceram os possíveis efeitos de confusão do fato de se deixar cego, já que dois terços dos participantes adivinharam com precisão sua condição19. Uma análise posterior do mesmo grupo de participantes não identificou diferenças nos sintomas de ansiedade e depressão entre os microdosadores em relação ao placebo20. No entanto, o estudo observou que a experiência anterior dos participantes com psicodélicos, além de baixos níveis de depressão e ansiedade, pode ter resultado em efeitos atenuados da microdosagem. Além disso, uma proporção significativa de participantes adivinhou corretamente sua condição em metade dos blocos de teste, mas os efeitos nulos aparentes no estudo podem tornar a possível influência do placebo menos pertinente.
A quebra de cegueira e a categoria mais ampla de expectativa ou efeitos de placebo são desafios identificados para a interpretação de estudos de doses regulares de psicodélicos21 e também podem complicar a interpretação da pesquisa de microdosagem. Por exemplo, o estudo longitudinal que tentou ajustar as expectativas controlando as pontuações em uma medida modificada de expectativas de microdosagem18 observou que mais de 80% dos participantes relataram experiência anterior com o uso de psicodélicos, o que torna provável que as pontuações na medida de expectativas tenham sido influenciadas por experiências anteriores de efeitos diretos da droga. As diferenças individuais na resposta às drogas devido ao metabolismo e a vários outros fatores fazem com que os efeitos farmacológicos passados das drogas provavelmente estejam fortemente correlacionados com os efeitos farmacológicos diretos subsequentes e, como tal, a parcialização (ou seja, o controle) das expectativas pode subestimar os efeitos farmacológicos diretos22,23. Em suma, os estudos longitudinais existentes observaram efeitos positivos associados à microdosagem, mas não foram capazes de estimar com segurança as contribuições farmacológicas diretas para esses efeitos. De forma mais ampla, a análise dos efeitos diretos dos psicodélicos a partir de fatores indiretos, como cenário, ambiente, diferenças individuais e expectativas, apresenta desafios epistemológicos e práticos, e o estudo dos psicodélicos pode ser melhor servido se for além de uma ênfase potencialmente procrusteniana em cegamento e outras abordagens para maximizar o controle24. Por exemplo, o exame naturalista de grandes coortes oferece oportunidades poderosas para examinar a consistência dos efeitos entre subgrupos, e o uso de um grupo de comparação sem a premissa de cegamento, mas com características demográficas semelhantes e níveis aproximadamente equivalentes de atividades relacionadas ao estudo, permite a avaliação do impacto da microdosagem como algo distinto dos efeitos indiretos, como o envolvimento no estudo, efeitos da prática, regressão à média e outros possíveis artefatos comuns à pesquisa prospectiva.
Ao mesmo tempo em que aumenta o interesse na microdosagem de cogumelos contendo psilocibina, há uma aceleração do interesse em outros fungos supostamente terapêuticos. Em particular, a juba de leão (Hericium erinaceus; HE) despertou grande interesse pela proposta de tratamento da depressão25 e do comprometimento cognitivo leve26 e pela evidência pré-clínica de facilitação da neurogênese com implicações para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos27,28. Evidências recentes sugerem que alguns microdosadores combinam psilocibina com HE em um processo conhecido como stacking8. Uma pesquisa transversal com mais de 4.000 microdosadores, que utilizou uma amostra que se sobrepõe parcialmente à do presente estudo, constatou que mais de 50% dos microdosadores de psilocibina combinavam psilocibina com diversas substâncias e que a HE era a adição mais prevalente, seguida por uma combinação de niacina (vitamina B3) e HE8. Como este é o único estudo a relatar o empilhamento, a generalização desses resultados é desconhecida. A combinação de HE, B3 e psilocibina foi popularizada em redes informais de informações sobre microdosagem com base na conjectura de que a B3 pode facilitar a biodisponibilidade da psilocibina e da HE por meio da vasodilatação29. Foi proposto que os efeitos salutares da psilocibina e da EH operam por meio de processos relacionados ao BDNF, levantando a possibilidade de efeitos superaditivos30,31. No entanto, os possíveis efeitos da psilocibina e da EH - com e sem B3 - ainda não foram formalmente investigados, e a popularidade do empilhamento provavelmente deriva da autoexperimentação e de relatos anedóticos.
Em suma, apesar dos resultados sugestivos e do crescente interesse do público, a literatura empírica permanece equívoca quanto às consequências da microdosagem. São necessárias mais pesquisas com grupos de controle e amostras grandes que permitam o exame de possíveis moderadores, como estado de saúde mental, idade e sexo, para avaliar melhor as consequências desse fenômeno emergente para a saúde. No presente estudo, pretendemos ampliar essa literatura examinando as mudanças prospectivas associadas à psilocibina microdosada em comparação com um grupo de controle sem microdosagem em domínios de saúde mental, humor e funcionamento cognitivo e psicomotor. Até onde sabemos, este é o maior estudo prospectivo realizado até o momento sobre a psilocibina em microdoses, o primeiro a distinguir entre misturas de microdoses (ou seja, empilhamento) e um dos poucos estudos prospectivos a desagregar sistematicamente as análises de acordo com a idade e as preocupações com a saúde mental.

Métodos

Projeto e participantes

Coletamos dados longitudinais entre novembro de 2019 e maio de 2021 de entrevistados autosselecionados (Tabela 1) extraídos de um estudo maior sobre microdosagem psicodélica. A amostra se sobrepõe parcialmente a uma amostra muito maior descrita em um estudo transversal anterior8; mas acrescenta participantes recrutados após essa análise e exclui participantes que não concluíram a avaliação de acompanhamento em um mês e cuja microdosagem não incluía psilocibina. Os materiais do estudo foram integrados em um aplicativo disponível para usuários do Apple iOS32 que atendiam aos critérios de inclusão de ter 18 anos de idade ou mais, saber ler em inglês e ter acesso a um dispositivo iOS. Tanto os microdosadores quanto os indivíduos que não estavam envolvidos em uma prática de microdose eram elegíveis para participar do estudo e foram recrutados simultaneamente por meio da mídia relacionada ao uso psicodélico e por meio de apresentações em eventos de pesquisa e educação psicodélica.
Tabela 1 Características dos participantes.
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O estudo consistiu em uma avaliação de linha de base concluída no início do estudo e uma avaliação de acompanhamento concluída 22 a 35 dias depois; os cronogramas de avaliação foram equivalentes para microdosadores e não microdosadores. As avaliações questionavam as práticas psicodélicas, o humor e a saúde mental do mês anterior e apresentavam tarefas que testavam o processamento cognitivo e psicomotor. Cada avaliação levou de 20 a 30 minutos para ser concluída, com variabilidade devido à ramificação, de modo que muitos itens só foram apresentados a um subconjunto de participantes. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes, o estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa da University of British Columbia (H19-03051) e todos os métodos foram executados de acordo com suas diretrizes e regulamentos. As hipóteses e os resultados não foram pré-registrados.
Os dados descritivos estão na Tabela 1. A idade foi avaliada categoricamente e dicotomizada em 55 anos ou mais e menos de 55 anos para avaliar possíveis diferenças de grupo e, ao mesmo tempo, considerar o tamanho dos grupos para manter o poder estatístico. A presença de preocupações com a saúde mental foi questionada com o item "Você atualmente tem alguma preocupação psicológica, de saúde mental ou de dependência?" O humor foi avaliado com o Positive And Negative Affect Schedule (PANAS)33, uma medida de autorrelato de 20 itens com subescalas de 10 itens que avaliam o afeto positivo e negativo. Devido a um erro técnico, um item da subescala negativa foi excluído; para resolver esse problema, as pontuações foram convertidas em porcentagens. A depressão, a ansiedade e o estresse foram medidos com a Depression Anxiety Stress Scale-21 (DASS-21)34, que tem três subescalas com 7 itens pontuados em uma escala de 4 pontos. As tarefas cognitivas e psicomotoras foram adaptadas do Apple Research Kit, que foi usado e validado em vários estudos de grande porte35,36. A capacidade psicomotora foi medida usando uma versão adaptada da tarefa de toque com o dedo37 em que os participantes tocaram dois círculos adjacentes na tela de um dispositivo iOS em um padrão alternado por 10 s usando o dedo indicador e o dedo médio da mão dominante. Protocolos semelhantes de toque de dedo em smartphone demonstraram boa validade preditiva e discriminante para distúrbios neurodegenerativos37,38. A amplitude da memória espacial foi avaliada com uma versão adaptada da tarefa Corsi Block-Tapping39, na qual os participantes se lembraram da colocação de estímulos em uma grade quadrada em uma série de rodadas com tempo limitado e dificuldade crescente40,41. O critério usado neste estudo foi o número de respostas corretas. A velocidade de processamento foi avaliada com um Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT)adaptado42,43, que envolve a soma iterativa de números inteiros alternados; o critério foi o total de respostas corretas.

Análises estatísticas

Foram gerados modelos de efeitos lineares mistos em 8 resultados: Depressão DASS, ansiedade DASS, estresse DASS, PANAS positivo, PANAS negativo, número de toques no teste de toque com o dedo, pontuação de amplitude espacial e pontuação PASAT. A modelagem multinível foi selecionada para análise por sua capacidade de testar simultaneamente diferenças entre grupos e dentro de grupos, incorporar observações com espaçamento desigual entre os participantes, como foi comum no presente estudo, e por sua robustez à inflação de erros do Tipo I resultante de testes múltiplos44. Todos os modelos incluíram o efeito contínuo do Tempo (dias desde a resposta da linha de base) e o fator dicotômico do grupo de microdose(não microdosadores codificados como 0, microdosadores codificados como 1). Para criar modelos parcimoniosos e manter subgrupos de tamanho adequado, apenas um moderador adicional foi incluído nos modelos. A idade foi examinada como moderador para testes de funcionamento cognitivo e humor, ao passo que, dada sua relevância para os domínios DASS de depressão, ansiedade e estresse, a presença de preocupações com a saúde mental foi examinada em vez da idade como moderador nos três modelos que examinaram as pontuações DASS. Especificamente, a idade foi inserida como uma variável dicotômica entre pessoas em modelos com PANAS; testes de toque com os dedos, PASAT e span espacial, e preocupações com a saúde mental foram incluídas em modelos com domínios DASS.
Os modelos foram construídos de forma que as variáveis fossem mantidas se previssem o resultado do modelo ou fossem um componente de uma interação significativa de nível superior. Para os resultados em que foi identificada uma interação Microdose*Tempo, foram criados modelos fatoriais completos, incluindo a interação de três vias de Microdose*Tempo*Gênero e Microdose*Tempo*Idade ou Microdose*Tempo*Preocupações com a saúde mental e todos os efeitos de interação principal e de duas vias de nível inferior. As análises suplementares removeram as respostas discrepantes que excederam dois desvios padrão da média de seu respectivo grupo. Um segundo conjunto de análises suplementares excluiu os participantes que relataram microdosagem antes do início do estudo para controlar os possíveis efeitos de transferência associados ao histórico de microdosagem. Especificamente, os participantes que relataram uma prática ativa de microdosagem na avaliação de linha de base foram removidos; assim, comparamos os microdosadores que iniciaram sua prática após a avaliação de linha de base e de acompanhamento com aqueles que não fizeram microdosagem durante esse período. Para avaliar o empilhamento, acompanhamos essas análises com até três conjuntos de análises suplementares no grupo de microdosadores. Essas análises suplementares foram limitadas a resultados que evidenciaram um efeito de Microdose*Tempo para evitar a inflação do erro do Tipo I devido a testes múltiplos. Na primeira dessas análises,os microdosadores de psilocibina+HE foram comparados aos microdosadores somente de psilocibina. Um segundo conjunto de análises comparouos micro dosadores de Psilocibina+HE+B3 com os microdosadores somente de Psilocibina. Como nas análises primárias, também examinamos os efeitos moderadores da idade ou das preocupações com a saúde mental. Nos casos em que qualquer uma dessas duas análises suplementares observou efeitos significativos de interação de duas ou três vias, elas foram seguidas por uma análise suplementar final que comparouos microdosadores de Psilocibina + HE com os microdosadores de Psilocibina+HE+B3. As análises de qui-quadrado avaliaram a equivalência dos subgrupos em relação à idade, dias de microdose no último mês e dosagem de microdose; as diferenças nesses fatores foram controladas pelo corte aleatório de participantes do subgrupo que era desproporcionalmente alto até que as proporções do grupo fossem consideradas estatisticamente equivalentes45. O d de Cohen foi calculado para os efeitos a fim de facilitar a interpretação e permitir a comparação dos tamanhos dos efeitos entre os grupos e com pesquisas anteriores (Tabela 2).
Tabela 2 Microdosadores versus não microdosadores em um mês.
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Resultados

Os microdosadores tinham maior probabilidade do que os não microdosadores de serem mais velhos(x2(2, N = 1133) = 22,13, p< 0,01), de etnia branca(x2(1, N = 1133) = 4,62, p= 0.03) e relatar emprego em tempo integral(x2(3, N = 1122) = 11,83, p< 0,01); os grupos foram equivalentes em todos os outros domínios demográficos (todos os x2's< 6,03, todos os p's> 0,05; consulte a Tabela 1). As comparações entre microdosadores de dosagem e dias de microdose do último mês não encontraram diferenças entre Idade (dias: x2(2, N = 953) = 3,37, p= 0,19; dose: x2(2, N = 953) = 3,31, p= 0,19) e Preocupações com a Saúde Mental (dias: x2(2, N = 931) = 0,71, p= 0,70; dose: x2(2, N = 931) = 0,21, p= 0,90).
As análises preliminares identificaram as diferenças esperadas de acordo com a idade; o grupo com menos de 55 anos demonstrou desempenho superior ao grupo com mais de 55 anos em todas as tarefas cognitivas; para o Teste de Tap (Média = 70,48 (33,18) versus 52,60 (29.99); t (1, 863) = 5,05, p< 0,01); para o PASAT (Média = 33,67 (14,21) versus 30,37 (12,92); t (1, 772) = 2,08, p< 0,05) e para o Spatial Span (Média = 236,25 (51,02) versus 176,88 (58,80); t (1, 943) = 11,00, p< 0,01). Foram identificadas diferenças de linha de base por idade para o humor negativo (média = 46,89 (16,13) versus 40,64 (16,06); t (1, 1048) = 3,96, p< 0,01), mas não para o humor positivo (média = 55% (16) versus 55,03% (15,01); t (1, 1048) = - 0,018, p= 0,99). Como esperado, os participantes que relataram preocupações com a saúde mental apresentaram pontuações mais altas em todas as três subescalas do DASS: Depressão (média = 10,44 (9,72) versus 18,92 (12); t (1, 1010) = - 11,81, p< 0,01); Ansiedade (média = 6,38 (6,36) versus 11.38 (8,74); t (1, 1010) = 10,09, p< 0,01) e Estresse (média = 13,84 (9,1) versus 20,04 (9,8); t (1, 1010) = 9,61, p< 0,01). A análise de gênero não revelou nenhum efeito principal do gênero ao longo do tempo em nenhum dos domínios do DASS (todos os F < 1,6, p> 0,20).

Depressão, ansiedade, estresse

As comparações entre microdosadores e não microdosadores na mudança da linha de base para o mês 1(Microdose*tempo) indicaram melhorias maiores entre os microdosadores nos domínios DASS de Depressão(F (1, 1019) = 17.91, b= 0,12, p< 0,01), Ansiedade(F (1, 1017) = 18,33, b= 0,08, p< 0,01) e Estresse(F (1, 1016) = 15,60, b= 0,08, p< 0,01) (Fig. 1; Tabela 2). Esses efeitos permaneceram consistentes após a remoção de 124, 82 e 75 outliers nos domínios Depressão, Ansiedade e Estresse, respectivamente, para pontuações superiores a 2 desvios-padrão da média(todos os Microdose*time F > 7,99 p< 0,01) e em análises paralelas restritas aos 594 participantes que não relataram microdosagem antes da linha de base(todos os Microdose*time F > 4,17, p< 0,05). Identificamos uma interação Microdose*Gênero*Tempo, de modo que o efeito da microdosagem ao longo do tempo foi moderado pelo gênero na depressão DASS . Especificamente, as reduções da depressão relacionadas à microdose foram mais fortes entre as mulheres do que entre os homens(F (1, 1016) = 6,61, b= 0,17, p= 0,01). Nenhuma interação Microdose*Gênero*Tempo foi identificada para a ansiedade DASS(F (1, 1024) = 1,14, b= 0,46, p= 0,29) ou estresse DASS(F (1, 1023) = 0,90, b= 0,05, p= 0,34).
Figura 1

Microdosagem e saúde mental. Os valores da "linha de base" refletem a média das respostas dos participantes coletadas 0-7 dias após o início do estudo. Os valores do "Mês 1" refletem a média das respostas dos participantes coletadas 22 a 35 dias após o início do estudo.
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As interações entre os grupos de Preocupações com a Saúde Mental e Microdose não foram significativas para nenhum dos domínios(todos os Fsde Microdose*Preocupações com a Saúde Mental*Tempo < 1,16; p> 0,10), indicando que os principais efeitos da microdosagem foram consistentes entre os entrevistados com e sem problemas de saúde mental. Entre os microdosadores com problemas de saúde mental, as pontuações de depressão mudaram de 18,85 (12,03) na linha de base para 11,73 (9,85) no Mês-1; as de ansiedade, de 11,04 (8,48) na linha de base para 7,46 (6,68) no Mês-1; e as de estresse, de 19,93 (9,71) na linha de base para 13,91 (9,02) no Mês-1. Entre os entrevistados sem histórico de problemas de saúde mental, as pontuações sobre depressão mudaram de 10,40 (9,78) na linha de base para 6,65 (7,60) no Mês-1; para ansiedade, 6,53 (6,50) na linha de base para 4,81 (5,57) no Mês-1; e para estresse, 13,96 (9,12) na linha de base para 9,78 (7,50) no Mês-1. Análises suplementares compararam as condições de empilhamento nas mudanças nas pontuações de depressão, ansiedade e estresse do DASS desde a linha de base até o mês-1. Não foram observadas diferenças entre os microdosadores somente de psilocibina eos microdosadores de psilocibina+HE (todos F < 0,70; p> 0,10). Da mesma forma, não foram identificadas diferenças entre os microdosadores somente de psilocibina eos microdosadores de psilocibina+HE+B3 ( todos F < 0,77; p> 0,10).

Humor

Os achados em ambas as subescalas do PANAS refletiram os do DASS. Em relação aos não microdosadores, os microdosadores apresentaram maiores aumentos no humor positivo desde a linha de base até o mês 1 (F (1, 1058) = 59,98, b= - 0,32, p< 0,01) e maiores reduções no humor negativo durante a duração do estudo (F (1, 1059) = 33,76, b= 0,23, p< 0,01). Esses efeitos permaneceram consistentes após a remoção de 75 e 76 respostas discrepantes nos domínios do humor positivo e negativo, respectivamente, para pontuações que excederam dois desvios-padrão acima ou abaixo da média(todos os valores de Microdose*time F > 26,32; p< 0,01) e entre os 479 participantes que estavam fazendo microdoses no momento do início do estudo(todos os valores de Microdose*time F > 22,05; p< 0,01). Além disso, as análises do moderador indicaram que esses efeitos permaneceram estáveis em relação ao gênero(todos os valores de Microdose*Gênero*Tempo F < 1,94; p> 0,05).
A interação entre idade, status da microdose e tempo não foi significativa para humor positivo(F (1, 1058) = 0,21, b= - 0,05, p= 0,65) ou humor negativo(F (1, 1059) = 1,38, b= 0,13 , p= 0,24), indicando equivalência dos efeitos do humor em todas as idades. As análises de acompanhamento não identificaram diferenças significativas nas mudanças de humor positivo ou negativo ao longo do tempo entre os microdosadores somente de psilocibina e osmicrodosadores de psilocibina+HE (todos F < 0,52, p> 0,47) ou osmicrodosadores de psilocibina+HE+B3 (todos F < 2,44, p> 0,12).

Desempenho psicomotor e cognição

As análises do teste de toque do dedo identificaram um efeito principal para a microdosagem, de modo que os microdosadores demonstraram uma mudança mais positiva no desempenho do que os não microdosadores (F (1, 886) = 9,09, b= - 0,24, p= 0,03; Tabela 2). As análises suplementares não revelaram uma interação significativa de três vias entre microdose, gênero e tempo, indicando que os efeitos da microdosagem foram consistentes entre os gêneros(F= 0,26, b= 0,94, p= 0,61). O efeito da microdosagem na pontuação do tap ao longo do tempo foi robusto com a remoção de 16 respostas discrepantes com pontuações a 2 desvios-padrão da média(Microdose*Tempo F= 7,23, b= - 0,21, p= 0,07), e os efeitos do tratamento permaneceram consistentes quando a amostra do estudo foi limitada aos 515 participantes que não estavam fazendo microdosagem na linha de base(Microdose*Tempo F= 5,07, b= 0,22, p= 0,03). Por fim, a interação entre Microdose*Tempo*Idade não foi significativa(F= 3,41, b= 0,43, p= 0,06), indicando que o efeito da microdosagem foi consistente em todas as idades.
As análises de empilhamento entre os microdosadores (Fig. 2) não encontraram nenhuma interação entre Psilocibina somente versus Psilocibina+HE*Tempo, sugerindo que a adição de HE não afetou o efeito da psilocibina no toque do dedo (F (1, 524) = 0,284, b= 0,12, p= 0,67). Por outro lado, a interação somente psilocibina vs. psilocibina+HE+B3*Tempo indicou uma melhora relativamente maior nas pontuações de toque com a adição de HE e B3 à psilocibina (F (1, 732) = 3,93, b= - 0,51, p< 0,05). Esse achado foi seguido pelo exame do efeito moderador da idade, que identificou uma interação entre Psilocibina somente vs. psilocibina+HE+B3 * Tempo * Idade (F (1, 732) = 8,4, b= 0,6, p= 0,04), o que refletiu que a adição de HE e B3 teve impacto entre os entrevistados mais velhos, mas não entre os mais jovens. Análises suplementares de psilocibina+HE vs. psilocibina+HE+B3 * Tempo revelaram uma tendência à significância (F (1, 427) = 3,26, b= - 0,56, p= 0,07), e a interação de três vias de psilocibina+ HEvs. psilocibina+HE+B3 *Tempo*Idade foi identificada (F (1, 427) = 6,71, b= 0,66, p= 0,01), indicando que os efeitos foram mais pronunciados entre os entrevistados mais velhos. Análises complementares de acompanhamento indicaram que esses resultados foram robustos após o controle das diferenças de subgrupo em idade, frequência de microdose e dosagem de microdose (todos os Fs de interação de 3 vias > 6,20, p< 0,05).
Figura 2

Pontuações da microdosagem e do teste Finger tap. Os valores de "linha de base" refletem a média das respostas dos participantes coletadas 0-7 dias após o início do estudo. Os valores do "Mês 1" refletem a média das respostas dos participantes coletadas 22 a 35 dias após o início do estudo. PS refere-se a participantes que fizeram microdosagem com psilocibina na ausência de Lion's Mane (HE). PS + HE refere-se aos participantes que fizeram microdoses com psilocibina e HE na ausência de niacina (B3). Os microdosadores PS + HE + B3 referem-se aos participantes que fazem microdoses de psilocibina com HE e B3. As diferenças nas inclinações das condições do grupo foram objeto de análises de interação Microdose*Tempo.
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As comparações entre microdoseadores e não microdoseadores na mudança da linha de base para o mês 1 não indicaram diferenças para a tarefa de amplitude espacial (F (1, 944) = 0,24, b= - 0,07, p= 0,63) ou para o PASAT (F (1, 775) = 0,21, b= 0,02, p= 0,65). Em vista dessa ausência de efeitos principais, não foram realizadas análises de acompanhamento.

Discussão

Os resultados deste estudo contribuem para a crescente literatura sobre microdosagem de várias maneiras. Em primeiro lugar, embora o desenho do nosso estudo seja substancialmente diferente dos desenhos dos relativamente poucos estudos longitudinais anteriores sobre microdosagem de psicodélicos - especialmente no que diz respeito às tentativas de levar em conta a possível influência das expectativas - nossos achados de melhora do humor e redução dos sintomas de depressão, ansiedade e estresse são, no entanto, geralmente semelhantes em direção e tamanho aos efeitos positivos pequenos a médios não ajustados relatados nessas pesquisas7,17,18. Até onde sabemos, este é o maior estudo longitudinal realizado até o momento sobre a psilocibina em microdoses e um dos poucos estudos a envolver um grupo de controle17,18,19,20. À luz desses pontos fortes metodológicos, a comparabilidade de nossos resultados com os de pesquisas anteriores de diversos locais e com diferentes metodologias sugere uma associação relativamente consistente entre a microdosagem e a melhoria da saúde mental. Notavelmente, o subgrupo de entrevistados que relatou preocupações com a saúde mental no momento da avaliação inicial exibiu uma redução média nos sintomas depressivos que resultou em uma mudança de depressão moderada para leve após aproximadamente 30 dias de microdosagem de psicodélicos46. Considerando os enormes custos de saúde e a onipresença da depressão, bem como a proporção considerável de pacientes que não respondem aos tratamentos existentes, o potencial de outra abordagem para tratar esse distúrbio mortal merece consideração substancial. A possibilidade de que a microdosagem de psilocibina possa proporcionar um meio de melhorar a depressão e a ansiedade aponta claramente para a necessidade de mais pesquisas para estabelecer com mais firmeza a natureza da relação entre a microdosagem, o humor e a saúde mental, e até que ponto esses efeitos são diretamente atribuíveis à psilocibina.
Uma possível contribuição de pesquisas futuras com projetos controlados por placebo seria a capacidade de desagregar as contribuições das expectativas positivas e dos efeitos do placebo. Embora o uso de um grupo sem microdosagem equivalente ao de microdosadores em relação à demografia e ao envolvimento com os procedimentos do estudo seja um ponto forte, tanto os microdosadores quanto os não microdosadores em nosso estudo estavam cientes de seu status desde o início do estudo, o que torna impossível descartar as contribuições de maiores expectativas entre o grupo com microdosagem e o grupo sem microdosagem. No entanto, considerando os desafios associados à realização de ECRs no atual ambiente regulatório restritivo e reconhecendo os desafios mais amplos para o cegamento eficaz de um medicamento de pesquisa com efeitos psicoativos bem conhecidos e distintos, incentivamos a pesquisa a adotar uma perspectiva ampla sobre os possíveis efeitos do placebo24. Especificamente, a reconsideração clínica e o estudo dos psicodélicos apresentam uma oportunidade de reavaliar a extensão em que as expectativas e os efeitos psicoativos podem se combinar para influenciar o bem-estar subjetivo de maneiras potencialmente significativas19.
O impacto da microdosagem nos testes de funcionamento cognitivo e psicomotor foi misto e limitado ao desempenho psicomotor, sem impacto aparente na memória espacial ou na velocidade de processamento. Além disso, a magnitude desses efeitos pareceu depender da idade e da combinação da psilocibina com HE e B3. Essa especificidade do desempenho psicomotor e a dependência da combinação de constituintes justificam uma interpretação cautelosa, já que a literatura sobre microdosagem e desempenho cognitivo é escassa18 e nenhum estudo anterior enfocou a combinação de psilocibina com outras substâncias supostamente ativas. De fato, embora nossa grande amostra tenha permitido um novo nível de granularidade em nosso exame de práticas distintas entre subgrupos de microdosadores relacionados à idade, esses grupos eram relativamente pequenos, o que aumenta a possibilidade de que nossos achados de facilitação do teste de sapateado entre indivíduos com mais de 55 anos que microdosam a combinação de psilocibina, HE e B3 possam ser anômalos. Além disso, devido ao pequeno número de participantes que tomaram B3 sem psilocibina ou HE, não tivemos poder para investigar até que ponto essas descobertas foram impulsionadas pela combinação de psilocibina, B3 e HE, em oposição à B3 isolada. Além disso, a idade foi coletada de forma categórica e a idade de corte de 55 anos foi selecionada por conveniência com base no poder, o que nos impossibilitou de determinar até que ponto os efeitos observados seriam mantidos se fossem usadas outras pontuações de corte para a idade. Dessa forma, a replicação é necessária antes de estimar as possíveis implicações clínicas. No entanto, se esses achados se mostrarem robustos em diversas amostras e pesquisadores, os presentes resultados podem representar uma primeira etapa importante no desenvolvimento de novos tratamentos para distúrbios neurológicos prevalentes e refratários. Por fim, embora esses achados possam ser melhor descritos como sugestivos, eles acrescentam credibilidade preliminar a relatos anedóticos de benefícios da combinação específica de psilocibina, HE e B330.
Além das pequenas amostras em subgrupos, do projeto observacional e de uma abordagem geralmente exploratória, a interpretação é ainda mais limitada pelo possível viés de resposta relacionado à autosseleção dos participantes e ao recrutamento por meio de locais favoráveis ao uso psicodélico, o que pode ter resultado em uma representação excessiva em nossa amostra de indivíduos que respondem favoravelmente à microdosagem. Além disso, a indisponibilidade de uma versão do aplicativo para o sistema operacional Android no momento do estudo limitou a participação àqueles com acesso a dispositivos Apple. Este estudo também não investigou a influência da dose e das práticas de dosagem nos resultados. Estudos futuros com projetos que permitam a avaliação cuidadosa da potência, composição e quantidade de materiais microdosados serão necessários para refinar nossa compreensão da influência desses fatores-chave. Da mesma forma, os efeitos adversos e as interações com antidepressivos e ansiolíticos típicos não foram avaliados; esses dados serão necessários para informar nossa compreensão da segurança e aceitabilidade da microdosagem. À luz dessas limitações, incentivamos pesquisas futuras que empreguem uma abordagem de recrutamento mais sistemática e projetos que avaliem a dosagem ideal, as melhores práticas e os efeitos adversos associados à microdosagem psicodélica.

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Referências para download

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer a Jim Fadiman por suas consultas sobre este projeto e seu trabalho pioneiro sobre microdosagem de forma mais ampla. Também gostaríamos de agradecer o suporte técnico que recebemos de toda a equipe da Quantified Citizen, especialmente os esforços de Delano Mandelbaum. Além disso, agradecemos a consultoria de projeto de Renee Davis, Zolton Bair e Chase Beathard da Fungi Perfecti. Por fim, gostaríamos de agradecer o apoio financeiro do autor principal, Joseph Rootman, por meio de um subsídio co-contribuído pela Mitacs e pela Quantified Citizen

Informações sobre os autores

Autores e afiliações

1. Departamento de Psicologia, University of British Columbia, Kelowna, BC, Canadá
   Joseph M. Rootman e Zach Walsh
2. Quantified Citizen Technologies Inc., Vancouver, BC, Canadá
   Maggie Kiraga, Kalin Harvey e Eesmyal Santos-Brault
3. Department of Family Medicine, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canadá
   Pamela Kryskow
4. Fungi Perfecti, LLC, MycoMedica Life Sciences, Olympia, WA, EUA
   Paul Stamets
5. Department of Neuropsychology and Psychopharmacology, Faculty of Psychology and Neuroscience, Maastricht University, Maastricht, Holanda
   Maggie Kiraga e Kim P. C. Kuypers

Contribuições

J.R. elaborou o estudo, analisou os dados, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito, criou referências e editou o manuscrito. M.K. prestou consultoria na análise de dados, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. P.K. elaborou o estudo, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. K.H. projetou o estudo, orquestrou a coleta de dados, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e o editou. P.S. elaborou o estudo, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. E.S.B. projetou o estudo, orquestrou a coleta de dados, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito. K.P.C.K. escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e o editou. Z.W. elaborou o estudo, escreveu parcialmente a primeira versão do manuscrito e editou o manuscrito.

Autor correspondente

Correspondência para Joseph M. Rootman.

Declarações de ética

Interesses competitivos

Joseph Rootman recebeu financiamento de pesquisa da Quantified Citizen Technologies, uma empresa que produz software para pesquisa móvel descentralizada que forneceu a plataforma de coleta de dados para este estudo. Maggie Kiraga é funcionária da Quantified Citizen. Kalin Harvey é cofundador e CTO da Quantified Citizen, cofundador do Psychedelic Data Project, cofundador e diretor da Ketamine Assisted Therapy Association of Canada e também é investidor da MycoMedica Life Sciences. Pamela Kryskow é membro do conselho consultivo clínico da Numinus Wellness, uma empresa que presta serviços de psicoterapia psicodélica. Pamela Kryskow é remunerada por essa função com ações da Numinus. Ela é consultora voluntária da Nectara. É co-fundadora da MycoMedica Life Sciences e faz parte do Conselho Consultivo Científico e Médico. Paul Stamets é investidor da Quantified Citizen, MycoMedica Life Sciences, PBC e proprietário da Fungi Perfecti, LLC, que vende suplementos Lion Mane. Ele é solicitante de patentes pendentes que combinam cogumelos psilocibinos, cogumelos Lion Mane e niacina. Eesmyal Santos-Brault é cofundador e CEO da Quantified Citizen, cofundador do Psychedelic Data Project e investidor da MycoMedica Life Sciences. Kim PC Kuypers é pesquisadora principal em projetos de pesquisa, o presente estudo não está incluído, patrocinados pela Mindmed e Silopharma, empresas que estão desenvolvendo medicamentos psicodélicos, e é membro remunerado do conselho consultivo científico da Clerkenwell Health. Zach Walsh tem um relacionamento de consultoria remunerada com a Numinus Wellness e a Entheotech BioMedical em relação ao desenvolvimento médico de psicodélicos e é membro do Conselho Consultivo da Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) Canada e da MycoMedica Life Sciences.

Informações adicionais

Nota do editor

A Springer Nature permanece neutra com relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

Direitos e permissões

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