Aibogaína tem potencial contra a dependência?
A ibogaína é o principal alcaloide do arbusto Tabernanthe iboga. Baixas doses são usadas por algumas tribos africanas equatoriais como estimulante para evitar fadiga, fome e sede na caça, e altas doses em rituais religiosos (Figura 7).
Entretanto, a ibogaína também tem efeitos colaterais negativos, como taquicardia, hipotensão, náusea, vômito e até mesmo a morte. Alguns autores sugerem que a noribogaína, o principal metabólito, pode estar por trás das fatalidades em humanos porque a ibogaína tem meia-vida de 4 a 7 horas e a morte ocorre ≥8 horas e 24 a 48 horas após a ingestão.
A ibogaína é o principal alcaloide do arbusto Tabernanthe iboga. Baixas doses são usadas por algumas tribos africanas equatoriais como estimulante para evitar fadiga, fome e sede na caça, e altas doses em rituais religiosos (Figura 7).
Entretanto, a ibogaína também tem efeitos colaterais negativos, como taquicardia, hipotensão, náusea, vômito e até mesmo a morte. Alguns autores sugerem que a noribogaína, o principal metabólito, pode estar por trás das fatalidades em humanos porque a ibogaína tem meia-vida de 4 a 7 horas e a morte ocorre ≥8 horas e 24 a 48 horas após a ingestão.
A Tabernanthe iboga foi levada para a França em meados do século XIX, e seu componente psicoativo foi isolado em 1901 da casca da raiz. Entre 1939 e 1970, a ibogaína foi comercializada como estimulante neuromuscular com o nome comercial de Lambarene, recomendado para o tratamento de fadiga, depressão e recuperação de doenças infecciosas. Grande parte da popularidade da ibogaína, entretanto, decorre dos efeitos antiviciantes da planta, que já eram conhecidos, mas ganharam popularidade especial graças a Howard Lotsoff.
O jovem, com um grupo de amigos na década de 1960, estudou os efeitos da ibogaína na psique - podemos presumir que, naquela época, essas reuniões com amigos não eram surpreendentes. Além disso, esses eventos ocorreram alguns anos antes de a ibogaína deixar de ser legal e a venda do Lambarene ser interrompida.
Entre os efeitos inesperados estava a falta de desejo de usar heroína, embora antes disso G. Lotsof fosse viciado em opioides. Durante a viagem, que durou cerca de um dia, ele foi visitado por visões e, no final, teve um insight: "Se antes eu via a heroína como uma droga que me dava uma sensação de conforto, agora essa visão mudou - a heroína era algo que trazia a morte. Apróxima coisa que eu soube foi: preferi a vida à morte".
Vinte anos depois de sua experiência psicodélica e trabalho intensivo, G. Lotsof fundou a Dora Weiner Foundation, uma organização sem fins lucrativos cujo objetivo era promover a terapia com ibogaína.
Durante o mesmo período, G. Lotsof recebeu uma patente para o uso da ibogaína como auxílio à abstinência. Posteriormente, foram obtidas patentes para o tratamento de cocaína, álcool, nicotina e polidependência, e uma patente francesa foi obtida pelo psiquiatra Claudio Naranjo para o uso psicoterápico da ibogaína. Em 1991, o National Institute on Abuse (NIDA) iniciou um projeto para avaliar toxicologicamente a ibogaína e criar um protocolo de pesquisa com voluntários. Embora tenham sido realizadas reuniões para desenvolver ensaios clínicos de Fase 1 e Fase 2, o NIDA encerrou o projeto devido a críticas de membros do setor farmacológico.
18-methoxycoronaridine
Como qualquer psicodélico conhecido atualmente, a ibogaína acabou sendo incluída na lista de drogas da Categoria 1 nos Estados Unidos e em vários outros países. Entretanto, Lotsof não desistiu de suas tentativas de usar a ibogaína como tratamento de dependência e convenceu o farmacologista Stanley Glick a testar a substância em ratos dependentes de morfina. O estudo piloto mostrou que a ibogaína reduziu a autoadministração de morfina (pelo menos no dia seguinte). Com a colaboração adicional de S. Glick, M. Kühne e J. Bandaraj, os pesquisadores sintetizaram o composto 18-metoxicoronaridina (Figura 9), que foi eficaz no tratamento da dependência de morfina e cocaína em ratos, sendo menos neurotóxico e não indutor de tremores, em comparação com a ibogaína.
O 18-MC está sendo testado atualmente em voluntários saudáveis para avaliação da segurança e, no futuro, para o tratamento da dependência de opioides. A maioria dos análogos sintetizados da 18-MC inibiu o receptor de acetilcolina α3β4 nictônico (localizado principalmente na via medular-medular), operando como um segundo sistema de recompensa - separado do mesolímbico. Supõe-se que eles estejam reciprocamente ligados e possam inibir a atividade um do outro. Glick et al. sugeriram que a 18-MC, enquanto estiver na via medular-cerebelar, pode atenuar a atividade mesolímbica, reduzindo assim a euforia causada pelo uso de drogas.
Perversões moleculares
Até o momento, não há uma compreensão clara de que a ibogaína tenha um "receptor favorito", pois ela se liga a muitos com afinidades diferentes. A ibogaína, a noribogaína e o 18-MC se ligam aos receptores μ-opioides (MOR) na faixa micromolar. Por si só, a ibogaína não apresenta o efeito clássico de analgesia mediada por MOR, mas o aumenta na presença de morfina. A noribogaína se liga mais aos receptores κ do que à MOP.
A ibogaína inibe a ligação da disocilpina marcada com radioligante (MK-801) em ratos, que é um antagonista não competitivo de NMDA. Os antagonistas de NMDA bloqueiam os efeitos da "recompensa" (em que os estímulos ambientais induzem o desejo de usar) e do reforço (em que determinados estímulos reforçam esse desejo) de drogas como a morfina e a cocaína. Pode-se presumir que a inibição do receptor NMDA desempenha um papel no tratamento da dependência.
Os antagonistas não competitivos são moléculas que se ligam irreversivelmente a um receptor com qualquer quantidade de um agonista (substância que causa uma resposta fisiológica quando se liga ao receptor).
O jovem, com um grupo de amigos na década de 1960, estudou os efeitos da ibogaína na psique - podemos presumir que, naquela época, essas reuniões com amigos não eram surpreendentes. Além disso, esses eventos ocorreram alguns anos antes de a ibogaína deixar de ser legal e a venda do Lambarene ser interrompida.
Entre os efeitos inesperados estava a falta de desejo de usar heroína, embora antes disso G. Lotsof fosse viciado em opioides. Durante a viagem, que durou cerca de um dia, ele foi visitado por visões e, no final, teve um insight: "Se antes eu via a heroína como uma droga que me dava uma sensação de conforto, agora essa visão mudou - a heroína era algo que trazia a morte. Apróxima coisa que eu soube foi: preferi a vida à morte".
Vinte anos depois de sua experiência psicodélica e trabalho intensivo, G. Lotsof fundou a Dora Weiner Foundation, uma organização sem fins lucrativos cujo objetivo era promover a terapia com ibogaína.
Durante o mesmo período, G. Lotsof recebeu uma patente para o uso da ibogaína como auxílio à abstinência. Posteriormente, foram obtidas patentes para o tratamento de cocaína, álcool, nicotina e polidependência, e uma patente francesa foi obtida pelo psiquiatra Claudio Naranjo para o uso psicoterápico da ibogaína. Em 1991, o National Institute on Abuse (NIDA) iniciou um projeto para avaliar toxicologicamente a ibogaína e criar um protocolo de pesquisa com voluntários. Embora tenham sido realizadas reuniões para desenvolver ensaios clínicos de Fase 1 e Fase 2, o NIDA encerrou o projeto devido a críticas de membros do setor farmacológico.
18-methoxycoronaridine
Como qualquer psicodélico conhecido atualmente, a ibogaína acabou sendo incluída na lista de drogas da Categoria 1 nos Estados Unidos e em vários outros países. Entretanto, Lotsof não desistiu de suas tentativas de usar a ibogaína como tratamento de dependência e convenceu o farmacologista Stanley Glick a testar a substância em ratos dependentes de morfina. O estudo piloto mostrou que a ibogaína reduziu a autoadministração de morfina (pelo menos no dia seguinte). Com a colaboração adicional de S. Glick, M. Kühne e J. Bandaraj, os pesquisadores sintetizaram o composto 18-metoxicoronaridina (Figura 9), que foi eficaz no tratamento da dependência de morfina e cocaína em ratos, sendo menos neurotóxico e não indutor de tremores, em comparação com a ibogaína.
O 18-MC está sendo testado atualmente em voluntários saudáveis para avaliação da segurança e, no futuro, para o tratamento da dependência de opioides. A maioria dos análogos sintetizados da 18-MC inibiu o receptor de acetilcolina α3β4 nictônico (localizado principalmente na via medular-medular), operando como um segundo sistema de recompensa - separado do mesolímbico. Supõe-se que eles estejam reciprocamente ligados e possam inibir a atividade um do outro. Glick et al. sugeriram que a 18-MC, enquanto estiver na via medular-cerebelar, pode atenuar a atividade mesolímbica, reduzindo assim a euforia causada pelo uso de drogas.
Perversões moleculares
Até o momento, não há uma compreensão clara de que a ibogaína tenha um "receptor favorito", pois ela se liga a muitos com afinidades diferentes. A ibogaína, a noribogaína e o 18-MC se ligam aos receptores μ-opioides (MOR) na faixa micromolar. Por si só, a ibogaína não apresenta o efeito clássico de analgesia mediada por MOR, mas o aumenta na presença de morfina. A noribogaína se liga mais aos receptores κ do que à MOP.
A ibogaína inibe a ligação da disocilpina marcada com radioligante (MK-801) em ratos, que é um antagonista não competitivo de NMDA. Os antagonistas de NMDA bloqueiam os efeitos da "recompensa" (em que os estímulos ambientais induzem o desejo de usar) e do reforço (em que determinados estímulos reforçam esse desejo) de drogas como a morfina e a cocaína. Pode-se presumir que a inibição do receptor NMDA desempenha um papel no tratamento da dependência.
Os antagonistas não competitivos são moléculas que se ligam irreversivelmente a um receptor com qualquer quantidade de um agonista (substância que causa uma resposta fisiológica quando se liga ao receptor).
A ibogaína estabiliza a conformação aberta para dentro dos transportadores de dopamina (DAT) e serotonina (SERT) in vitro, agindo de forma oposta às anfetaminas. Estas últimas, ao se ligarem ao DAT, fazem com que a dopamina flua da célula para a fenda sináptica, ao passo que a ibogaína, ao contrário, reduz a liberação de dopamina.
O bloqueio da recaptação da serotonina leva ao aumento de sua quantidade na fenda sináptica; seu efeito antidepressivo, assim como o efeito de muitos estimulantes, pode estar relacionado a isso. Em ratos, foi demonstrado que a ibogaína bloqueia o aumento da concentração extracelular de dopamina causado pela cocaína, morfina e nicotina, o que pode ser o mecanismo que inibe o uso.
A ibogaína e seus análogos também demonstram a propriedade incomum de servir como "farmacochaperonas" do DAT: quando adicionada a transportadores mutantes, a ibogaína transforma proteínas imaturas em maduras e as mutantes em funcionais novamente. Oquímico francês Robert Gutarel levantou a hipótese de que a terapia com ibogaína induz um estado funcionalmente semelhante à fase REM do sono. Durante essa fase, ocorre a reconsolidação das informações aprendidas: tudo o que aconteceu durante o dia é recomposto no cérebro e surgem novas associações. Gutarel sugeriu que isso corresponde a um período de maior plasticidade, durante o qual as conexões patológicas entre os principais estímulos associados, entre outras coisas, ao consumo, podem ser enfraquecidas.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Entretanto, qual é o mistério das propriedades farmacológicas da ibogaína?
Os pesquisadores do laboratóriode David Olson queriam entender qual farmacóforo era necessário para exibir propriedades psicoplásticas (Figura 12). Um análogo intermediário que não continha isoquinuclidina foi chamado de ibogainalog (doravante, IBG). Ele agia como a ibogaína, mas tinha uma estrutura química simplificada. A molécula escolhida também tinha menor lipofilicidade, o que significa (e foi demonstrado em testes in vitro) menor cardiotoxicidade. A variante final foi uma molécula chamada tabernanthalog (TBG). Ela foi sintetizada à semelhança da 6-MeO-DMT, um análogo do forte alucinógeno dimetiltriptamina, uma molécula supostamente desprovida de efeitos alucinógenos (de acordo com testes em animais, ela não causou sacudidelas na cabeça de ratos).
A resposta de sacudidelas na cabeça (HTR) é um padrão comportamental de ação alucinógena manifestado por movimentos rápidos da cabeça de um lado para o outro em camundongos e ratos após a ativação do receptor de serotonina 5-HT2A. Entretanto, alguns compostos (por exemplo, lisurida) não induzem a HTR, embora provavelmente se liguem aos mesmos receptores.
O bloqueio da recaptação da serotonina leva ao aumento de sua quantidade na fenda sináptica; seu efeito antidepressivo, assim como o efeito de muitos estimulantes, pode estar relacionado a isso. Em ratos, foi demonstrado que a ibogaína bloqueia o aumento da concentração extracelular de dopamina causado pela cocaína, morfina e nicotina, o que pode ser o mecanismo que inibe o uso.
A ibogaína e seus análogos também demonstram a propriedade incomum de servir como "farmacochaperonas" do DAT: quando adicionada a transportadores mutantes, a ibogaína transforma proteínas imaturas em maduras e as mutantes em funcionais novamente. Oquímico francês Robert Gutarel levantou a hipótese de que a terapia com ibogaína induz um estado funcionalmente semelhante à fase REM do sono. Durante essa fase, ocorre a reconsolidação das informações aprendidas: tudo o que aconteceu durante o dia é recomposto no cérebro e surgem novas associações. Gutarel sugeriu que isso corresponde a um período de maior plasticidade, durante o qual as conexões patológicas entre os principais estímulos associados, entre outras coisas, ao consumo, podem ser enfraquecidas.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Entretanto, qual é o mistério das propriedades farmacológicas da ibogaína?
Os pesquisadores do laboratóriode David Olson queriam entender qual farmacóforo era necessário para exibir propriedades psicoplásticas (Figura 12). Um análogo intermediário que não continha isoquinuclidina foi chamado de ibogainalog (doravante, IBG). Ele agia como a ibogaína, mas tinha uma estrutura química simplificada. A molécula escolhida também tinha menor lipofilicidade, o que significa (e foi demonstrado em testes in vitro) menor cardiotoxicidade. A variante final foi uma molécula chamada tabernanthalog (TBG). Ela foi sintetizada à semelhança da 6-MeO-DMT, um análogo do forte alucinógeno dimetiltriptamina, uma molécula supostamente desprovida de efeitos alucinógenos (de acordo com testes em animais, ela não causou sacudidelas na cabeça de ratos).
A resposta de sacudidelas na cabeça (HTR) é um padrão comportamental de ação alucinógena manifestado por movimentos rápidos da cabeça de um lado para o outro em camundongos e ratos após a ativação do receptor de serotonina 5-HT2A. Entretanto, alguns compostos (por exemplo, lisurida) não induzem a HTR, embora provavelmente se liguem aos mesmos receptores.
Esperança para o futuro
David Olson, um dos coautores do artigo discutido aqui, também é cofundador da Delix Therapeutics com o slogan inspirador - Rewiring the brain to heal the mind. Eles querem criar uma empresa de classe mundial com base no potencial terapêutico dos psicoplastogênicos. E consideram que sua missão é aumentar o acesso dos pacientes a medicamentos seguros, de ação rápida e de longa duração. Talvez tenham sucesso, pois contam com muitos investidores dispostos a dar dinheiro para pesquisas promissoras e revolucionárias.
O trabalho recente da Delix Therapeutics concentra-se no desenvolvimento de um biossensor para determinar os efeitos alucinógenos dos compostos. O PsychLight, um biossensor baseado em um receptor de serotonina quimérico, permite o registro de alterações conformacionais quando alucinógenos serotoninérgicos se ligam a ele. Essa tecnologia permitirá o desenvolvimento de agentes terapêuticos que têm como alvo os receptores 5-HT2A, mas não causam alucinações.
E o trabalho discutido neste capítulo foi publicado em 2020 com o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) e do Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos EUA (NIDA), bem como de várias outras fundações. E, em dezembro de 2021, a Delix Therapeutics anunciou uma parceria com esses institutos para testar um dos principais desenvolvimentos: um análogo não alucinógeno e não tóxico da ibogaína, o tabernanthalol.
Em estudos pré-clínicos para investigar um medicamento em potencial, precisamos determinar o quanto ele é seguro, o quanto é carcinogênico, como afeta a fertilidade e uma série de outros fatores relacionados à saúde. Este trabalho não se parece com um estudo pré-clínico completo (que pode estar chegando, dadas as parcerias com os Institutos Nacionais), mas empresta alguns elementos desse estudo.
Mecanismo do receptor
Como vimos anteriormente, a ibogaína e a noribogaína se ligam a muitos receptores diferentes. Estudamos a ligação de seus análogos IBG e TBG apenas aos receptores de serotonina e opioides e, embora quase não houvesse atividade no último, essas moléculas agiram muito bem nos receptores de serotonina 5-HT2A humanos e murinos. Com relação aos receptores 5-HT2B, a TBG e a IBG se comportam como antagonistas, o que reduz a probabilidade de insuficiência cardíaca.
Apesar dos resultados promissores, outra questão importante permanece: a TBG não causa dependência? Embora se saiba que as substâncias psicodélicas (aparentemente) não causam dependência, os autores realizaram um teste de seleção de lugar condicionalmente reflexivo. Esse teste pode ser usado para mostrar se um animal passa mais ou menos tempo no compartimento da gaiola em que a manipulação experimental (nesse caso, a administração de TBG) foi realizada em comparação com o outro compartimento. Em outras palavras, o quanto foi agradável ou desagradável e se causou dependência. Descobriu-se que, em doses baixas, o TBG não induziu uma preferência nos animais e, em doses altas, até levou a evitar esse compartimento. Nesse caso, isso ajudou a responder à pergunta: a tabernanthalina causa dependência?
A resposta é: não.
David Olson, um dos coautores do artigo discutido aqui, também é cofundador da Delix Therapeutics com o slogan inspirador - Rewiring the brain to heal the mind. Eles querem criar uma empresa de classe mundial com base no potencial terapêutico dos psicoplastogênicos. E consideram que sua missão é aumentar o acesso dos pacientes a medicamentos seguros, de ação rápida e de longa duração. Talvez tenham sucesso, pois contam com muitos investidores dispostos a dar dinheiro para pesquisas promissoras e revolucionárias.
O trabalho recente da Delix Therapeutics concentra-se no desenvolvimento de um biossensor para determinar os efeitos alucinógenos dos compostos. O PsychLight, um biossensor baseado em um receptor de serotonina quimérico, permite o registro de alterações conformacionais quando alucinógenos serotoninérgicos se ligam a ele. Essa tecnologia permitirá o desenvolvimento de agentes terapêuticos que têm como alvo os receptores 5-HT2A, mas não causam alucinações.
E o trabalho discutido neste capítulo foi publicado em 2020 com o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) e do Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos EUA (NIDA), bem como de várias outras fundações. E, em dezembro de 2021, a Delix Therapeutics anunciou uma parceria com esses institutos para testar um dos principais desenvolvimentos: um análogo não alucinógeno e não tóxico da ibogaína, o tabernanthalol.
Em estudos pré-clínicos para investigar um medicamento em potencial, precisamos determinar o quanto ele é seguro, o quanto é carcinogênico, como afeta a fertilidade e uma série de outros fatores relacionados à saúde. Este trabalho não se parece com um estudo pré-clínico completo (que pode estar chegando, dadas as parcerias com os Institutos Nacionais), mas empresta alguns elementos desse estudo.
Mecanismo do receptor
Como vimos anteriormente, a ibogaína e a noribogaína se ligam a muitos receptores diferentes. Estudamos a ligação de seus análogos IBG e TBG apenas aos receptores de serotonina e opioides e, embora quase não houvesse atividade no último, essas moléculas agiram muito bem nos receptores de serotonina 5-HT2A humanos e murinos. Com relação aos receptores 5-HT2B, a TBG e a IBG se comportam como antagonistas, o que reduz a probabilidade de insuficiência cardíaca.
Apesar dos resultados promissores, outra questão importante permanece: a TBG não causa dependência? Embora se saiba que as substâncias psicodélicas (aparentemente) não causam dependência, os autores realizaram um teste de seleção de lugar condicionalmente reflexivo. Esse teste pode ser usado para mostrar se um animal passa mais ou menos tempo no compartimento da gaiola em que a manipulação experimental (nesse caso, a administração de TBG) foi realizada em comparação com o outro compartimento. Em outras palavras, o quanto foi agradável ou desagradável e se causou dependência. Descobriu-se que, em doses baixas, o TBG não induziu uma preferência nos animais e, em doses altas, até levou a evitar esse compartimento. Nesse caso, isso ajudou a responder à pergunta: a tabernanthalina causa dependência?
A resposta é: não.
Avaliação da plasticidade neuronal
Conforme discutido acima, um dos sinais de neuroplasticidade é uma mudança na estrutura dos ramos dendríticos. A injeção de TBG em neurônios corticais de embriões de ratos aumentou a complexidade das ramificações dendríticas (Figura 14), mas o efeito foi bloqueado pelo agonista do receptor de serotonina cetansirina, indicando o envolvimento dos receptores 5-HT2A no processo. Além da complexidade da ramificação, observamos a densidade das espinhas dendríticas nas culturas corticais e ela aumentou na mesma proporção que quando os neurônios foram tratados com ibogaína. Essas alterações podem ser úteis no tratamento de doenças psiquiátricas porque estimulam a plasticidade, que pode reconectar os circuitos neurais que levam à doença de novas maneiras.
Conforme discutido acima, um dos sinais de neuroplasticidade é uma mudança na estrutura dos ramos dendríticos. A injeção de TBG em neurônios corticais de embriões de ratos aumentou a complexidade das ramificações dendríticas (Figura 14), mas o efeito foi bloqueado pelo agonista do receptor de serotonina cetansirina, indicando o envolvimento dos receptores 5-HT2A no processo. Além da complexidade da ramificação, observamos a densidade das espinhas dendríticas nas culturas corticais e ela aumentou na mesma proporção que quando os neurônios foram tratados com ibogaína. Essas alterações podem ser úteis no tratamento de doenças psiquiátricas porque estimulam a plasticidade, que pode reconectar os circuitos neurais que levam à doença de novas maneiras.
Como os leitores devem se lembrar, uma peculiaridade dos psicoplastogênicos é que as mudanças ocorridas persistem em vez de serem um efeito temporário. Isso foi confirmado pela imagem transcraniana de dois fótons, que mostrou que as espículas formadas não desapareceram por pelo menos 24 horas após a administração de IBG e DOI (Figura 15).
Teste de natação forçada de Porsolt
Supõe-se que o aumento da plasticidade estrutural nas regiões cerebrais anteriores (por exemplo, córtex pré-frontal) medeia os efeitos antidepressivos sustentados (>24 h) da cetamina em roedores, e a cetamina é um psicoplasticogênico. Com base em testes anteriores, podemos ver que a TBG também afeta as alterações de plasticidade, mas será que ela se manifesta em nível comportamental? Será que a TBG também tem um efeito antidepressivo?
A depressão dos camundongos é avaliada pelo tempo que eles passam tentando sair de um cilindro cheio de água. O efeito do TBH sobre o comportamento foi avaliado por imersão forçada após uma semana de estresse, durante a qual os camundongos não conseguiam prever a qual estressor seriam expostos hoje (Figura 16).
Supõe-se que o aumento da plasticidade estrutural nas regiões cerebrais anteriores (por exemplo, córtex pré-frontal) medeia os efeitos antidepressivos sustentados (>24 h) da cetamina em roedores, e a cetamina é um psicoplasticogênico. Com base em testes anteriores, podemos ver que a TBG também afeta as alterações de plasticidade, mas será que ela se manifesta em nível comportamental? Será que a TBG também tem um efeito antidepressivo?
A depressão dos camundongos é avaliada pelo tempo que eles passam tentando sair de um cilindro cheio de água. O efeito do TBH sobre o comportamento foi avaliado por imersão forçada após uma semana de estresse, durante a qual os camundongos não conseguiam prever a qual estressor seriam expostos hoje (Figura 16).
Como resultado dessa exposição (bastante desumana), o tempo em que os camundongos ficaram imóveis depois que pararam de tentar sair aumentou significativamente. E após uma dose de TBG, esse tempo diminuiu novamente, ou seja, os camundongos se esforçaram mais para se manter à tona! Talvez isso também indique o potencial antidepressivo do TBG.
Efeitos do TBH sobre a ingestão de álcool e heroína
Um experimento que simula a embriaguez em seres humanos foi realizado usando o "teste das duas garrafas": quando os camundongos têm acesso a bebedouros com álcool ou água (Figura 17). Os camundongos foram submetidos a ciclos repetidos de consumo excessivo de álcool e abstinência por 7 semanas, resultando em alta ingestão de etanol e níveis sanguíneos equivalentes aos de humanos que consomem álcool regularmente.
Efeitos do TBH sobre a ingestão de álcool e heroína
Um experimento que simula a embriaguez em seres humanos foi realizado usando o "teste das duas garrafas": quando os camundongos têm acesso a bebedouros com álcool ou água (Figura 17). Os camundongos foram submetidos a ciclos repetidos de consumo excessivo de álcool e abstinência por 7 semanas, resultando em alta ingestão de etanol e níveis sanguíneos equivalentes aos de humanos que consomem álcool regularmente.
Veremos uma redução na quantidade de álcool que consumimos se dermos injeções de TBG nos camundongos antes? Sim, veremos! A injeção de TBG três horas antes do acesso aos bebedores reduziu a ingestão de álcool nas primeiras quatro horas sem afetar a ingestão de água. Mais uma vez, a pergunta é: e se o TBG basicamente reduzir a ingestão de outra substância?
Acontece que não - nem as preferências por sacarose nem por água mudaram, indicando uma redução seletiva na ingestão de álcool.
Durante toda a sua vida, Lotsof quis que a terapia com ibogaína fosse reconhecida como um tratamento para a dependência de substâncias psicoativas e, é claro, de heroína. Graças à sua persistência e ao desejo da comunidade acadêmica de ajudar pessoas com dependência, os experimentos continuam: ratos foram treinados para associar luz e som a uma dose de heroína (Figura 18) para ver: A TBG ajudará dessa vez também?
Acontece que não - nem as preferências por sacarose nem por água mudaram, indicando uma redução seletiva na ingestão de álcool.
Durante toda a sua vida, Lotsof quis que a terapia com ibogaína fosse reconhecida como um tratamento para a dependência de substâncias psicoativas e, é claro, de heroína. Graças à sua persistência e ao desejo da comunidade acadêmica de ajudar pessoas com dependência, os experimentos continuam: ratos foram treinados para associar luz e som a uma dose de heroína (Figura 18) para ver: A TBG ajudará dessa vez também?
Em todas as três condições, a administração de TBG em comparação com os controles reduziu drasticamente o comportamento de busca de heroína. No entanto, a administração de TBG também reduziu drasticamente a autoadministração de sacarose em um experimento semelhante, sugerindo que a resposta operante em resposta à dose de TBG pode ser prejudicada de forma não seletiva.
Também foi demonstrado que a resposta ao estímulo condicionado na apresentação após a extinção foi menor nos grupos que receberam TBG previamente. Entretanto, a TBG não teve efeito sobre o comportamento de busca de sacarose. Assim, uma única administração de TBG induziu um efeito anti-vício que durou de 12 a 14 dias.
Também foi demonstrado que a resposta ao estímulo condicionado na apresentação após a extinção foi menor nos grupos que receberam TBG previamente. Entretanto, a TBG não teve efeito sobre o comportamento de busca de sacarose. Assim, uma única administração de TBG induziu um efeito anti-vício que durou de 12 a 14 dias.
Conclusão
Casos da prática clínica e estudos em humanos e animais mostram o potencial dos compostos psicoplásticos tanto no tratamento do uso problemático de substâncias quanto em doenças psiquiátricas. Sua principal vantagem é proporcionar um efeito terapêutico sustentado por meio da neuroplasticidade em um dia e após uma única administração, em comparação com os efeitos de longo prazo das farmacoterapias e psicoterapias.
A simplificação da estrutura da ibogaína para obter a TBG tornou o composto não apenas mais seguro, mas também sintetizável em uma única etapa, ao contrário da 18-MC, que requer 13 etapas para a síntese. Além disso, não se sabe se o 18-MC tem um efeito psicoplástico em comparação com o efeito demonstrado na neuroplasticidade do TBG.
Traçamosa incrível história que começa com o uso da planta africana Tabernanthe iboga pelo movimento religioso Bwiti, sua venda na França como cura para uma variedade de doenças, a obtenção de patentes, a proibição e o início de anos de pesquisa sobre a ibogaína por meio da incrível tenacidade do apaixonado Lotsof e de outros cientistas, e chegamos ao ponto em que essa pesquisa atingiu um novo patamar - os cientistas não estão mais interessados apenas na experiência fenomenológica, mas em como essa experiência pode ser desmontada e ver se funcionará.
Traçamosa incrível história que começa com o uso da planta africana Tabernanthe iboga pelo movimento religioso Bwiti, sua venda na França como cura para uma variedade de doenças, a obtenção de patentes, a proibição e o início de anos de pesquisa sobre a ibogaína por meio da incrível tenacidade do apaixonado Lotsof e de outros cientistas, e chegamos ao ponto em que essa pesquisa atingiu um novo patamar - os cientistas não estão mais interessados apenas na experiência fenomenológica, mas em como essa experiência pode ser desmontada e ver se funcionará.
E voltando às perguntas feitas no início do artigo, elas podem ser provisoriamente respondidas de forma positiva: sim, a estrutura dos psicodélicos pode ser alterada de modo a manter seu efeito terapêutico, mas remover o efeito alucinatório; sim, também é possível que os efeitos terapêuticos dos psicodélicos se devam ao seu efeito sobre a neuroplasticidade, e não a uma profunda experiência mística.
O trabalho associado à identificação de farmacóforos em compostos de experiência mística certamente aumenta, se não reverte, nossa compreensão de seus efeitos sobre a função cerebral. Hápouca dúvida de que outros compostos com potencial para tratar uma ampla gama de transtornos psiquiátricos virão em seguida e serão mais eficazes do que as terapias atualmente disponíveis.
O trabalho associado à identificação de farmacóforos em compostos de experiência mística certamente aumenta, se não reverte, nossa compreensão de seus efeitos sobre a função cerebral. Hápouca dúvida de que outros compostos com potencial para tratar uma ampla gama de transtornos psiquiátricos virão em seguida e serão mais eficazes do que as terapias atualmente disponíveis.
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