Os psicodélicos são uma revolução no mundo das drogas

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Drogas "triplas" podem abrir mais possibilidades para a psiquiatria. Só não os chame de psicodélicos.

O renascimento psicodélico atual prospera com uma lista de drogas que pode ser contada nos dedos de uma mão. O MDMA, a psilocibina, o LSD e o DMT estão revolucionando a psiquiatria e a medicina do vício, abrindo novos horizontes na exploração da consciência. Se adicionarmos a cetamina e a ibogaína às drogas mencionadas anteriormente, há mistérios suficientes nesse pequeno grupo de substâncias para manter os pesquisadores ocupados por décadas.

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Mas e se houver centenas ou milhares mais? As drogas são como pequenos construtores de LEGO que podem ser reorganizados de muitas maneiras diferentes. Os químicos mal começaram a descobrir todas as infinitas formas moleculares contidas na arena psicodélica. Na década de 1960, o bioquímico Alexander Shulgin, que apresentou o MDMA ao mundo, inventou cerca de 200 substâncias psicodélicas (a maioria em seu laboratório no quintal, onde usava chapas de metal para impedir a entrada de proteínas). Quando o presidente Richard Nixon proibiu os psicodélicos em 1970, a descoberta de drogas foi paralisada.

Quase duas décadas após o ressurgimento da pesquisa com psicodélicos, as portas da descoberta de drogas estão novamente abertas e os desenvolvimentos recentes agitaram os psicodélicos, expondo as falhas que dividiram o campo em dois.


Pergunta: podemos mexer na estrutura molecular dos compostos psicodélicos o suficiente para manter seus benefícios terapêuticos, mas desistir da viagem? E será que devemos fazer isso? Para muitos, a viagem é o ponto principal. Muitos pesquisadores acreditam que, além do fluxo de experiênciasincomuns e profundas, o conhecimento que as pessoas adquirem em suas viagens é necessário para proporcionar benefícios de longo prazo que podem variar desde experiências pessoalmente significativas até o tratamento de doenças como depressão ou dependência.

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Em 2020, um grupo de pesquisadores liderado pelo cofundador e químico da Delix
, David Olson, publicou um artigo sugerindo que os psicodélicos triplos são possíveis. Nesse caso, uma forma modernizada de ibogaína - uma substância psicoativa com propriedades dissociativas encontrada em um arbusto da África Ocidental, tradicionalmente usada pela religião Bwiti no Gabão, e que agora está sendo estudada por seu potencial antivício - ainda mostrava efeitos terapêuticos sem levar em conta a distorção da consciência, pelo menos em camundongos.

Com o passar dos anos, surgiram mais artigos demonstrando que os psicodélicos modernizados, como o LSD, podem manter os efeitos terapêuticos sem perder a viagem - mas, novamente, todos em camundongos.

Agora, essas drogas psicodélicas de ação tripla estão sendo testadas em humanos pela primeira vez. Em junho, a Delix Therapeutics anunciou a primeira dosagem bem-sucedida do teste clínico de fase I do DLX-001, uma versão "não alucinógena" do MDMA. Se os resultados se repetirem em seres humanos, as consequências poderão ser significativas.

Se não fosse pela viagem, essas drogas poderiam se mostrar seguras e terapeuticamente eficazes para serem tomadas em casa, dispensando a necessidade (e o custo) de várias sessões presenciais e recrutamento. Mas mesmo que essas drogas se mostrem eficazes no alívio de condições como depressão, ansiedade ou dependência, de acordo com outros profissionais da área, você estará perdendo exatamente o que torna os psicodélicos tão confiáveis para mudar sua vida.

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Por que você precisa de psicodélicos sem efeitos de trip?
Apesar de toda a conversa sobre o renascimento dos psicodélicos, é fácil ter uma ideia errada. De acordo com uma pesquisa recente da YouGov, 68% dos americanos nunca experimentaram psicodélicos. Uma pesquisa com usuários de serviços de saúde mental revelou que 20% ainda consideram os psicodélicos inseguros, mesmo sob supervisão médica, citando preocupações com os efeitos colaterais (entre outros temores, como falta de conhecimento e ilegalidade). Os principais pesquisadores já estão se preparando para o "estouro da bolha da propaganda psicodélica".

No entanto, a grande maioria das viagens psicodélicas clínicas é de natureza positiva. Os usuários sempre as citam como um dos eventos mais significativos de suas vidas, assim como o nascimento de seu primeiro filho. E a lista de aplicações terapêuticas promissoras está crescendo. Embora raras, as viagens ruins e os efeitos colaterais negativosocorrem, e os efeitos podem perdurar por semanas ou até anos.

Depois de tomar mescalina (um psicodélico semelhante ao LSD encontrado em várias espécies de cactos), o filósofo existencialista francês Jean-Paul Sartre viu um conjunto alucinatório de crustáceos que o assombrou por semanas. "Depois que tomei mescalina, comecei a ver caranguejos ao meu redor o tempo todo. Quero dizer, eles me seguiam do lado de fora, até a sala de aula" -
lembra ele. Hoje, chamaríamos esse episódio de transtorno de percepção alucinógenapersistente , um efeito colateral extremamente raro e uma das razões pelas quais os ensaios clínicos testam participantes com predisposição a transtornos psicóticos.

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Independentemente do novo paradigma de saúde mental que os psicodélicos possam catalisar, entre aqueles com condições que aumentam o risco de viagens e aqueles que simplesmente preferem evitá-las, haverá muitas pessoas que poderiam se beneficiar de uma variedade de opções de tratamento.

Se os cientistas puderem eliminar os psicodélicos e, ao mesmo tempo, manter alguns benefícios terapêuticos, os pacientes poderão tomar esses medicamentos em casa por uma fração do custo e do tempo necessários para a terapia psicodélica, expandindo a gama de opções de tratamento para atender aos mais de
50 milhões de americanos que relatam algum tipo de doença mental em 2020.

Não chame isso de psicodélicos
Olson cunhou o termo "psicoplastogênio", definindo uma classe de drogas que pode aumentar rapidamente a neuroplasticidade após uma única dose. Isso os diferencia dos tratamentos de depressão dos SSRIs, como o Prozac, que só aumentam a neuroplasticidade com a administração de longo prazo. Mas tanto os psicodélicos clássicos quanto seus parentes triplos mais recentes se enquadram na definição de psicoplastôgenos. Para rotular a variedade tripla, você encontrará o termo desagradável "psicoplastogênio não alucinógeno", que não representa ameaça de disseminação além dos círculos científicos. Em vez disso, alguns passaram a chamá-los de psicodélicos de segunda geração ou "psicodélicos não alucinógenos", o que contradiz o próprio significado da palavra "psicodélico".

Etimologicamente, a palavra "psicodélico" vem da palavra grega antiga para "manifestação da mente", que se refere diretamente ao que os cientistas hoje chamam de "experiências subjetivas agudas". O psiquiatra Humphrey Osmond cunhou o nome em uma conversa com o filósofo e escritor Aldous Huxley na década de 1950, escrevendo: "To comprehend hell or soar angelically / Just take a pinch of psychedelics". Um psicodélico não alucinógeno, que subjetivamente não mostra nada de incomum, é um oximoro.

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Tudo bem para Russ e Olson. Eles estão no negócio de psicoplastogênicos, não de psicodélicos. O que importa é o potencial terapêutico inexplorado de explosões rápidas de neuroplasticidade, e não como suas novas drogas se comparam e contrastam com os psicodélicos tradicionais.

Quanto ao nome, "neuroplastógeno" está começando a ser usado como termo para descrever a categoria tripla de psicoplastógenos. Ainda poderíamos usar uma intervenção literária no espírito de Huxley e Osmand para chegar a algo mais suave, mas até lá é uma melhoria.

O que os pesquisadores fizeram?
Embora o cérebro ainda esteja envolto em muitos mistérios, sabe-se que os psicodélicos clássicos - cogumelos psilocibinos, DMT, LSD e mescalina - se ligam ao mesmo receptor de serotonina 2A, que se acredita ser um dos principais mecanismos subjacentes às mudanças na atividade dos principais circuitos cerebrais associados à experiência consciente.

Uma abordagem para separar a viagem da terapia, publicada no ano passado por uma equipe de bioquímicos do Instituto de Bioquímica e Biologia Celular de Xangai, foi ampliar uma camada mais profunda. Em vez de se limitarem a observar a qual receptor os medicamentos se ligam, eles observaram como as moléculas realmente se encaixam na curvatura do receptor. O encaixe não é exatamente apertado, portanto, usando uma técnica conhecida como cristalografia de raios X, eles conseguiram ver onde estão os pontos de contato.

Ao passar raios X por uma cópia cristalizada de um composto e com base em como os raios se torcem e passam pelo cristal, é possível determinar como todos os átomos estão dispostos, criando uma espécie de mapa atômico. O coautor Sheng Wang aplicou esse método pela primeira vez em um estudo de 2017, para ver como o LSD se encaixa no receptor de serotonina 2B relacionado, e descobriu que ele se insere em uma cavidade conhecida como bolsa de ligação ortostérica (OBP).
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Na publicação de 2022, Wang e seus colegas criaram seis novas cópias cristalinas de drogas, dessa vez ligadas ao receptor 2A. Eles descobriram que, além do OBP, alguns dos compostos, mas não todos, também residem em uma segunda cavidade vizinha, o bolso de ligação estendido (EBP).

Em seguida, injetaram cada um dos medicamentos nos camundongos. Nos camundongos, a sacudida da cabeça é considerada um sinal de viagem, enquanto o aumento do tempo que eles tentam permanecer flutuando em um cilindro de água antes de se deixarem afogar é um sinal de efeito antidepressivo (conhecido como teste de natação forçada) e devemos parar de fazê-lo. Wang et al. descobriram que as drogas que se enquadram no EBP têm efeitos alucinógenos, enquanto as drogas que se enquadram apenas no OBP, como a serotonina, apresentam apenas efeitos antidepressivos.


Munidos dessa percepção, eles criaram novas variantes de LSD projetadas para se afastar do EBP e se concentrar no OBP. Como resultado, pelo menos em camundongos, os dois parentes do LSD obtiveram o resultado esperado: nenhuma contração da cabeça, mas mais tempo flutuando no tanque da depressão; em outras palavras, como uma variante do Delix MDMA, um novo neuroplastogênio em potencial.


Quanto da terapia as pessoas perderão sem a viagem?
Apesar dos avanços recentes, passar de uma experiência de tremores na cabeça e andar sobre a água em camundongos para experiências psicodélicas durante o tratamento da depressão em humanos é um grande salto." Parece-me incrível que você possa ver os benefícios completos e duradouros dos psicodélicos sem os efeitos subjetivos agudos (da viagem) " - David Yaden, professor assistente da Universidade Johns Hopkins que trabalha no Centro de Estudos Psicodélicos e da Consciência.

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Em um artigo de 2021, Yaden e seu colega Roland Griffiths argumentam que é necessário viajar para obter todos os efeitos benéficos dos psicodélicos. Até mesmo Olson, cofundador da Delix, que publicou um contraponto no mesmo dia, concorda. A viagem pode ser "crucial para maximizar a eficácia terapêutica " - escreve ele. No entanto, Olson argumenta que quaisquer benefícios deixados de fora da viagem ainda podem ser valiosos, especialmente porque podem atingir populações mais amplas de pacientes.

A quantidade de benefícios restantes depende de uma questão não resolvida no mundo da terapia psicodélica: O aumento rápido da neuroplasticidade é, por si só, um bom tratamento? Olson acredita que sim e há alguns estudos pré-clínicos de drogas como a cetamina, MDMA e ibogaína que corroboram essa opinião. No entanto, um estudo de pré-impressão muito recente mostrou que a cetamina foi administrada a indivíduos sob anestesia ( excluindo quaisquer viagens associadas) e não encontrou nenhuma diferença em relação ao placebo, sugerindo que algo sobre a experiência é importante.

Na Universidade de Wisconsin-Madison, o professor de anestesiologia Matthew Banks pondera sobre algo entre desistir de uma viagem sozinho e a anestesia: e se você permitir que as pessoas tenham a experiência psicodélica completa, mas depois apagar completamente a memória da viagem?Você precisa se lembrar da viagem para que os benefícios persistam?

Em um estudo piloto com oito pessoas no Centro Transdisciplinar de Pesquisa de Substâncias Psicoativas da universidade, os participantes receberam psilocibina e midazolam, uma droga indutora de amnésia que deixa a experiência consciente intacta, mas apaga as lembranças (geralmente é usada para ajudar pacientes). "É como se você fosse um daqueles zumbis filosóficos. Você está consciente e falando, mas no dia seguinte não se lembra de nada " - disse Banks.

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Ele explicou que encontrar a dosagem certa é difícil porque a psilocibina parece formar memórias duradouras, o que Banks acredita ser devido ao aumento da neuroplasticidade. Quando os pesquisadores aumentaram a dose o suficiente para apagar da memória a maior parte da viagem, o benefício também pareceu desaparecer. " Parece haver algo acontecendo quando eliminamos alguns dos efeitos comportamentais de longo prazo da droga " - disse Banks.

Em parte, isso provavelmente ocorreu porque os participantes eram voluntários saudáveis e não pacientes que sofriam de doenças como depressão resistente ao tratamento. Como os neuroplastógenos são considerados agentes terapêuticos, a pesquisa sobre amnésia nos diz pouco sobre sua função no tratamento de doenças mentais.

Embora Banks tenha reconhecido que os estudos pré-clínicos bem-sucedidos em camundongos "abrem a possibilidade de que todos os alucinógenos sejam irrelevantes" para os resultados terapêuticos, ele acredita que
"o que realmente importa é o que você realmente faz com toda essa plasticidade".

Se os neuroplastogênicos se tornarem pílulas que podem ser tomadas em casa, eles acabarão com as duas partes da terapia psicodélica: a experiência psicodélica e a terapia em si. Robin Carhart-Harris, professor de neurociência da Universidade da Califórnia, em São Francisco, observou em uma entrevista ao New York Times no ano passado que a plasticidade é simplesmente uma maior capacidade de mudar de forma. Para melhor ou pior, pode depender do que acontece depois que você toma o medicamento.

A combinação de viagem com terapia ajuda a direcionar a plasticidade para resultados favoráveis. Sem a viagem, disse Carhart-Harris ao Times, o resultado poderia ter sido esmagador: um medicamento que cria "um pouco de plasticidade, mas não transforma de fato".

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Entretanto, o fato de os neuroplastógenos serem completamente diferentes da terapia psicodélica não significa que eles não possam oferecer seus próprios benefícios. Em vez de usar a plasticidade para reprogramar um hábito específico , e muito menos para mudar uma visãometafísica do universo, Roos descreveu como eles podem ajudar a reparar o desgaste dos neurônios associado a tudo, desde o estresse crônico até doenças neurodegenerativas como o Alzheimer .

O estresse contínuo pode destruir neurônios e afetar a conectividade do cérebro, especialmente em áreas importantes como o
córtex pré-frontal. O simples aumento da neuroplasticidade pode ajudar a reparar os neurônios desgastados e fazer com que as redes de comunicação enfraquecidas voltem a funcionar.

"Esses novos psicoplastôgenos são realmente bons em fazer crescer rapidamente os picos [que conectam os neurônios] e restaurar as conexões no nível do circuito. O grau em que a conectividade restaurada leva às mudanças comportamentais ou aos sentimentos que uma pessoa está buscando será demonstrado com o tempo e os dados " - disse Roos.

Ninguém acredita que a geração atual de antidepressivos -
SSRIs como o Prozac e o Lexapro - seja o auge do tratamento da depressão. Entre o Prozac e a terapia psicodélica, há muito espaço para tratamentos medíocres que melhoram o que temos agora, mas ficam aquém das jornadas transformadoras que poderiam ser feitas ao tomar psicodélicos.

Os testes em humanos mostrarão se os neuroplastógenos podem encontrar um lugar no armário de remédios culturais. Mas essa é apenas uma categoria entre centenas de milhares de possíveis novas drogas psicodélicas que aguardam descoberta agora que a pesquisa recomeçou. Nossa lista de um único dígito de compostos psicoativos já está mudando mentes e setores. À medida que essa lista se expande, podemos descobrir que os psicodélicos com os quais estamos familiarizados foram apenas um modesto começo do que está por vir.
 
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