Gostaria de chamar sua atenção para uma análise curiosa da síntese de anfetaminas, que infelizmente não tem muita aplicação prática, enquanto todos os benefícios são expressos em interesse de pesquisa. Os químicos iniciantes podem ver claramente a diversidade de variações para a síntese de anfetaminas. Ao mesmo tempo, os químicos mais experientes podem adotar sínteses enzimáticas ou seletivas de quiralidade modernas, contando com um grande número de referências de patentes.
A molécula de anfetamina é bastante simples e há várias maneiras de produzi-la. Muitos especialistas em química inventaram diferentes abordagens de síntese desde 1900 até os dias atuais. Antigamente, as sínteses simples de anfetamina eram comuns em laboratórios clandestinos e caseiros, e atualmente também. Os precursores para esses métodos são principalmente o 1-fenil-2-nitropropeno (P2NP) e a fenilacetona (P2P). Com o desenvolvimento da química, as técnicas se tornaram mais elaboradas, primeiramente para produzir a dextroanfetamina mais essencial, uma molécula na qual a atividade farmacológica é mais potente. Em suma, as modernas biotransformações enzimáticas de precursores são de interesse mais científico do que pragmático.
A molécula de anfetamina é bastante simples e há várias maneiras de produzi-la. Muitos especialistas em química inventaram diferentes abordagens de síntese desde 1900 até os dias atuais. Antigamente, as sínteses simples de anfetamina eram comuns em laboratórios clandestinos e caseiros, e atualmente também. Os precursores para esses métodos são principalmente o 1-fenil-2-nitropropeno (P2NP) e a fenilacetona (P2P). Com o desenvolvimento da química, as técnicas se tornaram mais elaboradas, primeiramente para produzir a dextroanfetamina mais essencial, uma molécula na qual a atividade farmacológica é mais potente. Em suma, as modernas biotransformações enzimáticas de precursores são de interesse mais científico do que pragmático.
Transformação orgânica típica no início dos anos 1900-1950.
A síntese inicial de anfetamina referente à literatura dos anos 1900 foi dominada por transformações orgânicas clássicas (Esquema 5). As seguintes reações, como a reação de Friedel-Crafts [105,], reação de Ritter [102], reação de aminação redutiva de Leuckart [106, 97, 76, 71], reação de desidratação de nitro-aldol, também chamada de reação de Henry [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] e reações de rearranjo que vieram a ser conhecidas como rearranjo de Hofmann [105, 116], rearranjo de Curtius [118, 110, 80], rearranjo de Schmidt [80], rearranjo de Lossen [118], rearranjo de Beckmann [111] e rearranjo de Wolff [109], foram caminhos eficazes para a síntese da anfetamina. O composto livre de amina, o ácido a-metilbenzilacético, foi construído com a formação de ligações С-С por meio de um enolato de carbânion condensado com um alquilhaleto adequado. Essas condensações, que eram tradicionalmente chamadas de síntese de éster acetoacético [105, 118] e síntese de éster malônico [91], mais tarde começaram a ser chamadas de casos de condensação de Claisen. No caso da fenilacetonitrila (benzilnitrila) [107], a acidez dos hidrogênios de metileno centrais entre a nitrila e o anel aromático é usada para eliminação e produção de ânions de carbono antes da reação de alquilhaleto.
Transformação orgânica no início da década de 1950-1985.
Descendo ainda mais na linha do tempo, a partir da época em que predominavam as transformações orgânicas tradicionais (1900-1950), entramos em um período de síntese de anfetaminas que viu um interesse maior nas reduções de metais dissolvidos e nas primeiras formações quirais. Nesse intervalo de tempo (1950-1985), destacaram-se as reduções catalíticas, as reduções de metais dissolvidos e as reduções de hidreto metálico para a anfetamina. Foi nesse período que o complemento quiral da reação de Friedel-Crafts foi envolvido na síntese de anfetamina [55]. A aminação de ligações duplas foi aprimorada com o uso de fosforamidato de dietila [58] e mercuração de acetonitrila [69], que levaram à anfetamina. A síntese de anfetamina quiral foi alcançada pela aminação redutiva com (R)-1-feniletanamina na base de Schiff da fenil-2-propanona, seguida pela separação diasteroisomérica [64]. Posteriormente, duas sínteses quirais de anfetamina foram publicadas a partir da D-fenilalanina [84a, 84b] (1977, 1978).
Resumo.
Os autores resumiram da melhor forma possível as transformações sintéticas publicadas no período de 1900 a 2009, com destaque para 1985 a 2009. O gráfico completo de precursores/referências para a roda de pinos da anfetamina está ilustrado no Esquema 6 e foi criado para o cientista forense como um mapa completo das formas e da literatura sobre anfetamina. Essas reações individuais são divididas, ampliadas e ilustradas com nomenclatura adicional no material suplementar.
Consideração de sínteses não quirais de anfetamina 1985-2009.
As sínteses não quirais de anfetamina (Esquema 3, rotas 3A-N) surgiram na literatura entre 1985 e 2009. Esses tipos são mostrados no Esquema 3 e representam 25 citações individuais. No que diz respeito às rotas quirais descritas acima, a química do tipo reação de Mitsunobu foi operada de três maneiras diferentes não quirais, cada uma delas partindo do 1-fenilpropano-2-ol racêmico [13, 17, 28; rota 3A e 3D]. As reduções acirais de nitroestireno para anfetamina foram os métodos mais procurados nesse período [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; rota 3B]. Essas citações são as primeiras durante a criação de análogos farmacêuticos/pesquisa. As reações organo-metálicas (alquilação de Grignard ou lítio) foram usadas em uma diversidade de reações de alquilação da anfetamina [15, 31, 52; rota 3C, 3G e 3N]. Esses métodos compreendem a abertura do anel de Grignard de uma aziridina fosforilada (abertura nucleofílica do anel de aziridinas N-fosforiladas) [31; rota 3G], reação com uma oxima deficiente em elétrons (aminação eletrofílica do reagente de Grignard) [15; rota 3C] e alquilação de lítio de uma reação equivalente a um a-amino carbânion [52; rota 3N]. Uma reação de hidroaminação catalisada por base afeta a aminação de alilbenzeno [27; rota 3E]. Essa reação é semelhante em precursor e produto, mas tem mecanismo diferente da fosforamidomercuração-demercuração de 1982 do alilbenzeno para anfetamina [58; rota 6U]. Uma aminação de a-aminodifenilmetano disponível comercialmente, que funciona como um equivalente de amônia, foi usada para a hidroaminação de 1-fenil-1-propano em anfetamina [26; rota 3F]. Várias citações surgiram na literatura para a aminação redutiva de P2P para anfetamina [32, 22, 40; rota 3H]. A síntese típica do éster malônico foi usada para produzir o ácido 2-metil-3-fenil propanoico [37, rota 3I], que foi então transformado em anfetamina por meio de um rearranjo/hidrólise de Curtius [37]. Uma reação correspondente, a de uma condensação de Claisen/Dieckmann, utilizando um análogo de benzilnitrila, foi usada para criar um complemento P2P [45; rota 3K]. Esse análogo foi transformado em oxima, seguido de redução e dessulfuração com sódio/etanol para obter anfetamina [45; rota 3K]. Além disso, a O-metoxi-oxima de P2P foi reduzida com Red-Al® para produzir anfetamina com menor rendimento [48; rota 3M].
Discussão sobre Manipulação enzimática, fotoinduzida e química de isômeros de anfetamina: 1985-2009.
Houve um aumento do interesse em biotransformações, provas de conceito e pedidos de patente de 1985 a 2009. No Esquema 4, estão ilustradas as citações desse tópico sobre os isômeros de anfetamina. Tanto a fenil-2-propanona [14, 43; rota 4A] quanto o nitroestireno, (E)-1-(2-nitroprop-1-enil)benzeno [39,48; rota 4C] foram usados como linhas de partida para a síntese enzimática da anfetamina. Por outro lado, foram anunciadas ou patenteadas biotransformações racêmicas de anfetamina que levaram à exclusão ou ao aprimoramento de um isômero (ee aprimorado) [3, 10, 22, 24, 29, 43; rota 4B]. Vice-versa, uma citação [2; rota 4D] descreve a racemização mediada por radicais induzidos fotoquimicamente do isômero único de anfetamina para a mistura racêmica. Os métodos típicos de separação quiral com base em sais orgânicos quirais foram apresentados no período de 1900 a 2009, com o uso do ácido D-(-)-tartárico [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], ácido benzoil-d-tartárico [38], ácido di-p-toloil-d-tartárico [38], ácido (S)-2-naftilglicólico [66], a-aminoácidos [78] e cloreto de 10-camforsulfonil óptico [37].
Discussão das sínteses estereosseletivas de anfetamina de 1985 a 2009.
As rotas ilustradas 2A-2Q no Esquema 2 apresentam a multiplicidade de abordagens estéreo-seletivas da anfetamina publicadas de 1985 a 2009. Organizamos as referências em ordem cronológica inversa - no sentido horário [#s] dentro desse cata-vento de rotas de reação ilustradas. Para o início de nossa discussão, consideramos a base de Schiff (1-fenilpropano-2-imina, rota 2A) como uma abordagem quiral para a anfetamina [1, 36, 51, 54]. Essa abordagem foi facilitada pelos aprimoramentos de ligantes organometálicos quirais com metais de transição com o objetivo de efetuar reduções catalíticas quirais [1, 36, 51, 54, rota 2A]. Da mesma forma, a redução de nitrostyrenes [(E)-(2-nitroprop-1-enil)benzeno] foi obtida de forma estereosseletiva com a ajuda de ligantes organometálicos quirais com rutênio e ródio [18, 20, 41; rota 2F]. Uma abordagem totalmente diferente foi adotada por Talluri, S. et al. [rotas 2B-E], em que eles iniciaram a rota da anfetamina a partir do 1-fenilpropanal [5, rota 2E].
Começando com esse aldeído estendido de um carbono em vez do clássico 2-fenilacetaldeído [17, 49; rota 2K] ou benzaldeído [47, 80, 89, 92, 95, 110; rota 5Z, também implícito em 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; rota 5A] precursor, esses químicos realizaram uma oxi-alquilação quiral com nitrosobenzeno para (R)-3-fenilpropano-1,2-diol [5, rota 2C-2D]. O fechamento do anel assistido por cloreto de tosila levou ao epóxido, 2-benziloxirano [5, rota 2B]. A abertura do anel redutor do epóxido produziu o álcool, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [veja a estrutura na rota 2I]. Em seguida, trocou-se a porção de álcool por azida. A última etapa foi a redução catalítica (PtO2) para anfetamina [5]. Embora seja um processo demorado para a anfetamina, sua importância potencial para os químicos forenses está no fato de que cada intermediário é um precursor inicial em potencial para uma síntese de anfetamina quiral. Intimamente ligadas à troca álcool-azida na rota anterior estão as variações alcançadas pelas trocas do tipo reação Mitusnobu de (R)-1-fenilpropan-2-ol para (S)-1-fenilpropan-2-NX, em que a inversão de configuração é completa para o complemento de amina [8, 14, 19, 5, 34; rota 2I e rota 2P]. Antecessores quirais como a fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; rota 2H] e a fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; rota 2O e rota 2G] têm sido alvos fáceis para precursores da síntese estéreo-seletiva de anfetamina. Os caminhos a partir da fenilalanina são variedades do artigo original de J.W. Wilson de 1977 [84; rota 6BB] usando outros reagentes para a redução do ácido carboxílico, álcool para troca de haleto, redução do haleto de alquila e desproteção de BOC. No caso da aplicação de fenilpropanolamina como precursor, a literatura anterior [40,53, rota 6P] utiliza o intermediário de cloro-pseudonorefedrina, como mais comumente visto em laboratórios clandestinos; no entanto, dados mais recentes [11, 23, rota 6P] fazem uso de anidrido acético para produzir o éster para eliminação redutora catalítica do grupo OH para anfetamina. O esqueleto quiral criativo foi usado para introduzir a seletividade estéreo no início da síntese de anfetamina [17, 49, 21; rotas 2M, 2N e 2K]. Essas abordagens distintas começam com os precursores aquirais não listados, benzilbrometo [21, rota 1N] ou 2-fenilacetaldeído [17, 49, rota 2K]. A seletividade estéreo é introduzida e controlada por diretores quirais mais simples disponíveis comercialmente. A seletividade estéreo é estabelecida e controlada por substâncias quirais mais simples disponíveis no mercado. É notável que o rearranjo de Hofmann, que mantém a seletividade estéreo, tenha sido usado no final da rota 2M [21] com os modernos usos de iodo hipervalente [21]. Um aprimoramento diferente e mais antigo - "síntese clássica" - foi descrito na alquilação de Friedel-Crafts do benzeno por meio do uso de cloreto de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoil quiral [55, rota 2Q].
Começando com esse aldeído estendido de um carbono em vez do clássico 2-fenilacetaldeído [17, 49; rota 2K] ou benzaldeído [47, 80, 89, 92, 95, 110; rota 5Z, também implícito em 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; rota 5A] precursor, esses químicos realizaram uma oxi-alquilação quiral com nitrosobenzeno para (R)-3-fenilpropano-1,2-diol [5, rota 2C-2D]. O fechamento do anel assistido por cloreto de tosila levou ao epóxido, 2-benziloxirano [5, rota 2B]. A abertura do anel redutor do epóxido produziu o álcool, (S)-1-fenilpropan-2-ol; [veja a estrutura na rota 2I]. Em seguida, trocou-se a porção de álcool por azida. A última etapa foi a redução catalítica (PtO2) para anfetamina [5]. Embora seja um processo demorado para a anfetamina, sua importância potencial para os químicos forenses está no fato de que cada intermediário é um precursor inicial em potencial para uma síntese de anfetamina quiral. Intimamente ligadas à troca álcool-azida na rota anterior estão as variações alcançadas pelas trocas do tipo reação Mitusnobu de (R)-1-fenilpropan-2-ol para (S)-1-fenilpropan-2-NX, em que a inversão de configuração é completa para o complemento de amina [8, 14, 19, 5, 34; rota 2I e rota 2P]. Antecessores quirais como a fenilpropanolamina [11, 23, 29, 40, 53; rota 2H] e a fenilalanina [33, 25, 6, 9, 44; rota 2O e rota 2G] têm sido alvos fáceis para precursores da síntese estéreo-seletiva de anfetamina. Os caminhos a partir da fenilalanina são variedades do artigo original de J.W. Wilson de 1977 [84; rota 6BB] usando outros reagentes para a redução do ácido carboxílico, álcool para troca de haleto, redução do haleto de alquila e desproteção de BOC. No caso da aplicação de fenilpropanolamina como precursor, a literatura anterior [40,53, rota 6P] utiliza o intermediário de cloro-pseudonorefedrina, como mais comumente visto em laboratórios clandestinos; no entanto, dados mais recentes [11, 23, rota 6P] fazem uso de anidrido acético para produzir o éster para eliminação redutora catalítica do grupo OH para anfetamina. O esqueleto quiral criativo foi usado para introduzir a seletividade estéreo no início da síntese de anfetamina [17, 49, 21; rotas 2M, 2N e 2K]. Essas abordagens distintas começam com os precursores aquirais não listados, benzilbrometo [21, rota 1N] ou 2-fenilacetaldeído [17, 49, rota 2K]. A seletividade estéreo é introduzida e controlada por diretores quirais mais simples disponíveis comercialmente. A seletividade estéreo é estabelecida e controlada por substâncias quirais mais simples disponíveis no mercado. É notável que o rearranjo de Hofmann, que mantém a seletividade estéreo, tenha sido usado no final da rota 2M [21] com os modernos usos de iodo hipervalente [21]. Um aprimoramento diferente e mais antigo - "síntese clássica" - foi descrito na alquilação de Friedel-Crafts do benzeno por meio do uso de cloreto de (s)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoil quiral [55, rota 2Q].
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