Copiado do Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Método I
Esse método fornece cerca de 50% de rendimento para o THC e cerca de 90% para o análogo 1',1'- dimetilpentílico. Olivetol 4,74 g (ou quantidade equimolar de análogo), 4,03 g (+) cis ou trans p-metadien (2,8)-ol-1 (o composto racêmico pode ser usado, mas o rendimento será a metade), 0,8 g de ácido p-toluenossulfônico em 250 ml de benzeno; refluxo de duas horas (ou use 0,004 Moles de ácido trifluoracético e refluxo de cinco horas). Deixe esfriar, adicione éter, lave com NaHCO3 e seque, evapore a vácuo para obter cerca de 9 g de mistura (pode ser cromatografado em 350 g de sílica gel; o benzeno elui o THC; o benzeno:éter 98:2 elui um produto inativo; em seguida, o benzeno:éter 1:1 elui o olivetol que não reagiu; evapore a vácuo para recuperar o olivetol).
Método 2
Dissolva o olivetol ou o análogo e o p-mentadienol ou p-metatrieno (1,5,8) em 8 ml de SO2 líquido em uma bomba e deixe em fusão por 70 horas em temperatura ambiente. Proceda como acima para obter cerca de 20% de rendimento. L (-)-delta-1(6)- THC. Converta (-) alfa-pineno em (-) verbenol. Adicione 1M(-) verbenol (o verbenol racêmico produzirá metade do rendimento), 1M olivetol ou análogo com cloreto de metileno como solvente. Adicione eterato de BF3 e deixe repousar em temperatura ambiente por meia hora para obter aproximadamente 35% de rendimento depois de evaporar a vácuo ou purificar como acima para recuperar o olivetol que não reagiu. O solvente e o catalisador usados no Método 1 acima provavelmente também funcionarão. O verbenol cis ou trans pode ser usado. O artigo da JCS adiciona 1 g de BF3-etherate a uma solução de 1 g de olivetol e 1,1 g de verbenol em 200 ml de cloreto de metileno e deixa repousar por duas horas em temperatura ambiente. O JACS 94.6164 (1972) recomenda duas horas a -10 °C, depois meia hora em temperatura ambiente e o uso de cis em vez de trans verbenol (o último se decompõe gradualmente em temperatura ambiente). A reação também é realizada sob nitrogênio, usando duas vezes mais verbenol do que olivetol, 0,85 ml de eterato de BF3 e 85 ml de cloreto de metileno/g de verbenol (ambos recém-destilados sobre hidreto de cálcio) para obter cerca de 50% de rendimento. 50% de rendimento. Consulte também JACS 94.6159 (1972) para o uso de citral e Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) para o uso de p-TSA. Na síntese de THC com verbenol, o isômero cis é preferível ao trans, pois este último se decompõe à temperatura ambiente. O pineno ou a cawona produzem THCs ativos.
Método 3
L(-)-delta-1 e delta-1(6) THC. 1M de óxido de (+)-trans-2-careno (2-epoxicareno), 1M de olivetol ou análogo, 0,05 M de ácido p-toluenossulfônico em 10L de benzeno; refluxo por duas horas e evaporação a vácuo (ou pode separar o olivetol não reagido como acima) para obter cerca de 30% de rendimento de THC. O olivetol também pode ser separado conforme descrito abaixo. Para a síntese do 2-epoxicareno (óxido de delta-4-careno) a partir do delta-4-careno (preparação fornecida posteriormente), consulte a preparação do p-metadienool (Método 2). O óxido de 3-careno fornece 20% de rendimento de delta-1(6) THC.
Métodos para THC racêmico
Delta-3 THC
1M de pulegona, 1M de olivetol ou análogo, 0,3 M de POCl3, refluxo por quatro horas em 1 L de benzeno e evaporação a vácuo ou despeje em excesso de NaHCO3 saturado e extraia com NaOH diluído para recuperar o olivetol que não reagiu. Seque e evapore no vácuo a camada de benzeno para obter o THC.
Delta-1(6) THC a partir do canabidiol
Refluxo de 1 g de canabidiol, 60 mg de ácido p-toluenossulfônico (ou ácido trifluoroacético 0,003 M) em 50 ml de benzeno por uma hora e meia. Evapore a vácuo para obter cerca de 0,7 g de THC. Como alternativa, adicione 1,8 g de canabidiol a 100 ml de HCl 0,005N e reflua por quatro horas. Proceda como acima para obter cerca de 0,5 g de THC.
Análogos de nitrogênio do Delta-3 THC
5,4 g de olivetol ou análogo 0,03M, 5,8 g de cloridrato de 4-carbetoxi-N-benzil-3- piperidona ou análogo 0,03M fornecem uma síntese antiga e desajeitada, e Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), parte 3, caps. IX-XII (1962) fornece informações sobre compostos relacionados) em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. O ácido sulfúrico concentrado deve ser adicionado gota a gota, com resfriamento. Adicione 3 ml de POCl3 e agite em temperatura ambiente por 24 horas. Neutralize com NaHCO3 para precipitar 2,3 g (I). Filtre; lave o precipitado com NaHCO3 e recristalize-o com acetonitrila. Dissolva 4,3 g (I) em 30 ml de anisol e adicione 0,1 M de metil MgI em 50 ml de anisol. Agite por 12 horas e evapore a vácuo ou acidifique com ácido sulfúrico, neutralize com NaHCO3 e filtre; lave para obter 2,4 g de N-benzil análogo do THC. Recupere o olivetol que não reagiu como de costume.
Os análogos de 5-aza fornecidos na referência JOC parecem ser ativos, mas usam o intermediário de pirona de determinadas rotas de síntese de THC como precursor.
Delta-1(6) THC
Essa rota sintética permite proceder a partir do éter dimetílico de alquilresorcinol sem usar um composto do tipo verbenol ou ciclohexanona.
Síntese do aldeído olivetol
A uma solução agitada de fenilítio (1,6 g de bromobenzeno e 0,16 g de Li) em 50 ml de éter, adicione 0,01 M de éter dimetílico de olivetol (ou análogo - consulte outro local aqui para obter informações sobre a preparação) em 5 ml de éter e reflua por 4 horas. Adicione 5 ml de N-metilformanilida, reflua por 1 hora e lave com 2 x 50 ml de ácido sulfúrico diluído, 50 ml de água, 25 ml de NaCl saturado e seque, evapore o éter a vácuo (pode dissolver em benzeno e filtrar por 100 g de alumina) para obter 60% de rendimento do aldeído dimetilolivetol (I) (recristalize a partir de éter-pentano). É possível recuperar o material de partida que não reagiu refluxando o destilado a vácuo por 3 horas com excesso de HCl a 10%, removendo a camada orgânica e extraindo a camada aquosa com éter: lave e seque, evapore a vácuo as camadas de éter combinadas. Em um balão de fundo redondo de 200 ml e 3 gargalos, com um agitador, um condensador de refluxo, um funil de gotejamento e um tubo de entrada de nitrogênio, introduza um fluxo rápido de nitrogênio e, no fluxo que sai do gargalo central, corte 1,5 g de lítio em cerca de 70 pedaços e deixe cair no balão contendo cerca de 25 ml de éter seco. Coloque os acessórios em posição, diminua o fluxo de nitrogênio e adicione 1/2 da solução de 9,2 g de cloreto de n-butila em 25 ml de éter seco. Inicie a agitação e adicione o restante do cloreto de n-butila em uma taxa que proporcione um refluxo suave. Continue agitando e reflua por 2 horas e adicione 15 ml de éter dimetílico de olivetol em 25 ml de éter seco. Reflua por 2 horas e adicione, gota a gota, uma solução de 15 ml de N-metilformanilida em 25 ml de éter seco, com agitação em uma velocidade suficiente para produzir refluxo. Continue agitando por 1 hora, trate com ácido sulfúrico a 3% e, em seguida, despeje o excesso desse ácido. Remova a camada superior e extraia a camada aquosa duas vezes com éter. Lave as camadas de éter combinadas com NaHCO3 aquoso diluído e água e seque, evapore o éter no vácuo (pode destilar 148-52/0,3) para obter 78% (I). JACS 65.361(1943). Uma mistura de 6,5 g de (I) (ou análogo), 20 ml de piridina, 1 ml de piperidina e 9 g de ácido malônico é aquecida em um banho de vapor por 1 hora. Adicione mais 1 g de ácido malônico e aqueça por mais meia hora. Refluxo por 1/2 hora e despeje em HCl 10% gelado em excesso, mexendo ocasionalmente por 2 horas. Filtre e seque para obter 6 g de ácido 2,6-dimetoxi-4-n-amicinâmico (II) (recristalize com etanol). 10 g (II), 40 ml de isopreno 80% e 40 ml de xileno seco ou tolueno são aquecidos em uma autoclave a 185 ºC por 15 horas. Deixe esfriar, dilua com 160 ml de éter de petróleo e agite com 100 ml de Na2CO3 aq. saturado. Deixe repousar e separe a camada intermediária. Lave a camada intermediária com uma mistura de éter de petróleo e Na2CO3 aq. diluído, separe novamente a camada intermediária e trate com 75 ml de HCl 10% e 75 ml de éter. Agite, separe a camada aquosa e lave o éter 3 vezes com água. Seque e evapore o éter no vácuo e dissolva o resíduo em éter de petróleo. O sólido que se desprende após cerca de 10 minutos é inalterado (II). Filtre e deixe em repouso na geladeira durante a noite, seque e evapore a vácuo para precipitar cerca de 7 g do 1-metil-5 (2,6- dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciclohexeno-4-COOH (III) (recristalizar do éter de petróleo). 1 g (III) em 5 ml de éter seco é adicionado a 10 ml de 3M MeMgI (de 0,21 g de Mg e 1,2 g de iodeto de metila) em éter, aquecido a 130 °C para evaporar o solvente e o óleo mantido em uma temperatura de banho de 165 °C por 1/2 hora. Resfrie em um banho de gelo seco e acetona e adicione cuidadosamente uma mistura de cloreto de amônio e água gelada para decompor o excesso de reagente de Grignard. Acidifique com HCl diluído e extraia com éter. Lave com NaCl, K2CO3 diluído, NaCl e seque, evapore no vácuo para obter o derivado de dimetil (IV). Reflua (IV) em 25 ml de benzeno com 100 mg de ácido p-toluenossulfônico por 1 hora com uma armadilha Dean-Stark e seque, evapore a vácuo (ou lave com NaHCO3, NaCl primeiro) para obter o THC ou análogo. A hidrólise de benzopironas (para síntese, veja em outro lugar aqui) produzirá compostos do tipo (III) que funcionarão nessa síntese. A hidrólise ocorre da seguinte forma (JCS 926(1927)): Adicione 10 g de benzopirona a 20 g de NaOH 30%, resfrie e agite por 1 hora com 19 ml de metilsulfato. Extraia o óleo com éter e seque, evapore no vácuo para obter o éster. Acidifique a solução aquosa e filtre, lave, dissolva o ppt. em carbonato de sódio, acidifique e filtre para obter o ácido livre. Tanto o ácido quanto o éster funcionarão nessa síntese.
Análogos de Delta-3 THC
11,6 g de 5-(1,2-dimetil))-heptil resorcinol ou quantidade equimolar de olivetol ou outro análogo, 9,2 g de 2-carbetoxi-5-metil ciclohexanona (4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona), 5 g de POCl3, 70 ml de benzeno seco (proteger da umidade com tubo de CaCl2). Ferva por 5 minutos (evolução do HCl) e deixe descansar em temperatura ambiente por 20 horas. Despeje em NaHCO3 a 10%, separe a camada de benzeno e lave com 3x50 ml de NaHCO3 a 10%. Seque e evapore o benzeno no vácuo e recristalize-o em 50 ml de acetato de etila para obter 6,6 g da pirona (I). 4,5 g (I), 150 ml de benzeno; adicione gota a gota a uma solução preparada com 7,8 g de Mg, 18 ml de iodeto de metila e 90 ml de éter. Refluxo por 20 horas e adição de 45 ml de NH4Cl saturado. Separe a camada orgânica e extraia a fase aquosa com benzeno. Combine a camada orgânica e o benzeno, seque e evapore no vácuo para obter o análogo do THC.
Análogos do Delta-3 THC a partir do resorcinol
22 g de resorcinol, 36 g de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona, 20 g de ácido polifosfórico; aqueça a 105 ºC e, quando a reação exotérmica que ocorre diminuir, aqueça a 140 ºC por meia hora. Despeje em água gelada; filtre; lave com água e recristalize em etanol para obter 34 g da pirona (I). 6,4 g (I), 8 ml de caproil-Cl ou análogo (para preparação, consulte a referência acima, página 84); aqueça em banho de óleo (pode usar óleo mineral) a 120 °C até que a reação exotérmica diminua (evolução de HCl). Deixe esfriar e despeje em etanol. Filtre para obter 8 g de precipitado (II). 3,2 g (II), 4,4 g de AlCl3 seco; aqueça em banho de óleo a 170 ºC por uma hora. Deixe esfriar e adicione HCl; filtre e dissolva o precipitado em 7 ml de NaOH 2N. Filtre e acidifique com HCl para precipitar 1,4 g (III) (recristalizar em etanol). Teste essa atividade. Use benzoil-Cl ou anidrido benzoico para esterificar o grupo OH (isso pode não ser necessário), metil MgBr ou metil MgI para metilar o grupo ceto e ácido sulfúrico para desidratar e hidrogenar, conforme descrito em outro lugar aqui, para obter o análogo do THC. Como o análogo do THC resultante tem a cadeia lateral na posição 6', ele pode não ser ativo. Esse documento também apresenta uma síntese de análogos do THC com a cadeia lateral na posição 4', mas, novamente, sua atividade no homem é desconhecida. O verbenol, etc., deve funcionar nessa síntese, evitando assim a necessidade da etapa de metilação.
Delta-1(6) THC
1 M de olivetol ou análogo, 1 M de citral em eterato de BF3 a 10% em benzeno por cerca de oito horas a 5-10 °C. Extraia o olivetol que não reagiu com NaOH diluído e evapore o éter no vácuo para obter cerca de 20% de rendimento do THC trans e 20% do THC cis, que pode ser convertido no isômero trans ativo reagindo com BBr3 em cloreto de metileno a -20 °C por uma hora e meia. Como alternativa, a reação pode ser realizada em 1% de eterato de BF3 em cloreto de metileno para obter 20% de Delta-1 THC.
Análogos de Delta-3 THC
7,6 g de 5-n-heptil resorcinol ou análogo em quantidade equimolar, 6,6 g (0,037 M) de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona ou análogo, 5,8 g de POCl3 em 60 ml de benzeno. Reflua por 5 horas, resfrie e despeje em NaHCO3 para obter cerca de 6 g de análogo de THC e mais 1 g concentrando o licor-mãe, ou proceda conforme descrito em outro lugar aqui para recuperar o resorcinol que não reagiu. A 3-carbetoxi-1-metil-2 ou 4-ciclohexanona, a 2-carbetoxi-ciclohexanona etc. provavelmente também produzirão análogos ativos do THC.
Análogos de THC delta-3
1,75 g de ácido 2-Br-4-metilbenzóico, 1,5 g de olivetol ou análogo, 10 ml de Na OH 1N e aqueça até a ebulição; adicione 0,5 ml de CuSO4. Filtre; lave com etanol e recristalize com etanol para obter (I). 10 g (I) em 150 ml de benzeno; adicione ao metil-MgI preparado com 47,5 g de iodeto de metila, 8 g de Mg e 120 ml de éter. Reflua por quinze horas, resfrie e coloque no gelo. Adicione NH4Cl saturado e separe o éter. Lave duas vezes com água, seque e evapore o éter no vácuo para obter o THC.
Precursores para a síntese de THC
(-)Verbenol
O alfa-pineno racêmico produzirá verbenol racêmico, que dará metade do rendimento de (-)verbenol.
27 g de (-)alfa-pineno em 500 ml de benzeno seco; aqueça e mantenha a temperatura entre 60 e 65 ºC durante todo o processo. Adicione, com agitação, durante 20 minutos, 84 g de tetra-acetato de chumbo seco (seco sobre P2O5). Mexa por meia hora; esfrie, filtre e adicione o filtrado à água. Filtre e evapore no vácuo a camada de benzeno (pode destilar 96-7/9) para obter 21,2 g de cis-2-acetoxi-pin-3-eno(I). 5 g (I) em 25 ml de ácido acético glacial; mantenha a 20°C por meia hora, adicione água e extraia com éter. Lave o extrato com Na2CO3 aquoso e evapore o éter no vácuo (pode destilar 97-8/9) para obter 4,3 g de acetato de transverbenila (II). Hidrolise (II) com NaOH para obter o (-) cis e trans verbenol.
Os compostos I-III podem ser capazes de produzir análogos ativos do THC se usados no lugar do olivetol para a síntese.
45 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanona(I) ou análogo (para preparação, consulte os métodos a seguir) em 400 ml de éter e 0,3 M de metil-MgI em 150 ml de éter reagem para dar 49 g de 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol(II). Aqueça 49 g (II) com 1 ml de ácido sulfúrico a 20% a 105-125øC/30mm por 1 1/2 hora para obter 34 g do composto 2-hepteno (III). 33 g (III) em 100 ml de etanol, 6 g de Raney-Ni, 1500 PSI de hidrogênio, 150 ºC para obter 26 g do 2-heptano (IV). 26 g (IV), 118 ml de iodeto de hidrogênio a 57%; adicione 156 ml de anidrido acético e aqueça a 155o C por duas horas para obter 22 g de resorcinol.
Olivetol
Reduza o ácido 3,5-dimetoxibenzóico com hidreto de lítio e alumínio a álcool 3,5-dimetoxibenzílico (I). A 10,5 g (I) em 100 ml de cloreto de metileno a 0°C, adicione 15 g de PBr3; aqueça até a temperatura ambiente e agite por uma hora. Adicione um pouco de água gelada e, em seguida, mais cloreto de metileno. Separe e, em seguida, seque e evapore o cloreto de metileno no vácuo. Adicione éter de petróleo para precipitar cerca de 11,5 g de brometo de benzila (II). A 9,25 g (II), 15 g de CuI, 800 ml de éter a 0 °C, adicione butil (ou outro alquil) -Li (16% em hexano) e agite por quatro horas a 0 °C. Adicione NH4Cl saturado e extraia com éter. Seque e evapore o éter no vácuo (pode destilar 100/0,001) para obter cerca de 4,5 g de éter dimetílico de olivetol (III) ou análogo. Destile água de uma mistura de 90 ml de piridina e 100 ml de HCl concentrado até a temperatura de 21 °C. Resfrie a 140 ºC e adicione 4,4 g (III); reflua por duas horas sob N2. Deixe esfriar e despeje em água. Extraia com éter e lave com NaHCO3. Obtenha pH 7 e seque, evapore a vácuo para obter 3,8 g de olivetol, que pode ser cromatografado em 200 g de sílica gel (eluir com CHCl3) ou destilado (130/0,001) para purificação.
Olivetol
Dissolva 100 g de ácido malônico em 360 g de piridina seca e aqueça a 48-52 °C por quarenta horas com 100 g de n-hexaldeído (n-capronaldeído) ou homólogo. Resfrie em banho de gelo e, com boa agitação, adicione gota a gota 150 ml de ácido sulfúrico concentrado gelado (mantenha a temperatura abaixo de 5 ºC). Após a adição, adicione água para dissolver o precipitado e extraia com éter duas vezes. Seque, evapore o éter no vácuo e destile (70/0,7 ou 102/5) para obter cerca de 98 g de ácido 2-octenóico (I). 95 g de ácido 2-octenóico (I) em 300 ml de éter; resfrie a -5°C e adicione lentamente uma solução de excesso de diazometano em éter seco sobre KOH e deixe reagir por cerca de uma hora. Deixe em repouso por 12 horas, evapore a vácuo e destile (91/17) para obter cerca de 94 g de 2-octenoato de metila claro (II). A 16,3 g de Na em 210 ml de etanol, adicione 93 g de acetoacetato de etila (etil-3-oxo-butanoato), aqueça até ferver e adicione gota a gota 92 g (II) durante 20 minutos. Filtre, lave com etanol e dissolva o precipitado em 800 ml de água. Resfrie a 0 °C e adicione lentamente 80 ml de HCl concentrado gelado ao precipitado. Filtre, lave com água e ligue para obter cerca de 108 g de 6-carbetoxi-4,5-di-hidro-olivetol (III) (recristalizar a partir de éter de petróleo). A 104 g (III) em 260 ml de ácido acético glacial em temperatura ambiente com boa agitação, adicione gota a gota durante uma hora 69 ml de bromo. Aqueça por quatro a cinco horas a 60o C, resfrie e adicione 300 ml de água e deixe descansar por doze horas. O óleo se separa e precipita com agitação e fricção. Filtre, lave com água até ficar incolor (recristalize com ligroína, recristalize com ácido acético glacial e precipite com água) para obter cerca de 86 g de 6-carbetoxi-2,4-dibromo-olivetol (IV). 0,035 g de catalisador de paládio-carbono em um frasco de hidrogenação de 25 ml. Sature com H2 (pressão - 2,8 kg/cm2) e adicione 0,33 g (IV) em 5 ml de ácido acético glacial, que consome 39,5 cm3 de H2 à pressão atmosférica durante 1 1/2 hora a 60-70 °C. Filtre e acidifique a 0 ºC com HCl 6N gelado. Extraia com éter e seque, evaporando a vácuo. Recristalize o óleo a partir de ligroína e, em seguida, a partir de ácido acético glacial, adicionando água para obter cerca de 0,2 g de 6-carbetoxiolivetol (V). (IV) também pode ser hidrogenado em temperatura ambiente e pressão atmosférica sobre 1/2 g de catalisador de paládio-carbono dissolvendo 70 g em 500 ml de NaOH 1 N. Aqueça 35 g de (V) com 45 g de NaOH em 170 ml de água por duas horas ou até que não haja mais emissão de CO2. Deixe esfriar, acidifique com HCl 6N e ferva por 3 minutos. Extraia o óleo com éter e seque, evapore o éter no vácuo (pode destilar na coluna Vigreux 123/0,01, banho de óleo a 160o C) e deixe o óleo na geladeira até ficar cristalino para obter cerca de 21 g de olivetol.
Olivetol
Prepare o ácido 3,5-dimetoxibenzóico conforme descrito em outro lugar aqui e, a uma solução de 18,2 g em 250 ml de tetrahidrofurano seco sob N2, adicione 1 g de LiH 85%, mexa por quatorze horas e, em seguida, reflua por meia hora. Adicione uma solução de aproximadamente 1,3 M de butilítio em éter com agitação e resfriamento com gelo até que a mistura de reação apresente um teste de Gilman positivo. Em seguida, adicione 500 ml de água gelada, extraia com éter e seque, evapore no vácuo a fase orgânica para obter um óleo amarelo que é dissolvido em uma quantidade igual de etanol absoluto; deixe na geladeira por 12 horas para precipitar. Filtre e evapore o etanol a vácuo até a metade do volume para obter mais precipitado, totalizando 18 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) em 200 ml de metanol; 0,66 g de Pd(OH)2 a 20% sobre carbono e hidrogenar em temperatura ambiente e pressão atmosférica durante duas a três horas (ou usar outro método de redução conforme descrito aqui). 4,88 g (II), 40 ml de HI (densidade 1,7, descolorido com fósforo vermelho) e agite por três horas a 115-125 °C sob N. Seque e evapore a vácuo ou despeje em 100 ml de água gelada e extraia com cloreto de metileno; lave o cloreto de metileno com água e seque, evapore a vácuo (pode destilar 160-170/3-4) para obter 3,5 g de olivetol.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Método I
Esse método fornece cerca de 50% de rendimento para o THC e cerca de 90% para o análogo 1',1'- dimetilpentílico. Olivetol 4,74 g (ou quantidade equimolar de análogo), 4,03 g (+) cis ou trans p-metadien (2,8)-ol-1 (o composto racêmico pode ser usado, mas o rendimento será a metade), 0,8 g de ácido p-toluenossulfônico em 250 ml de benzeno; refluxo de duas horas (ou use 0,004 Moles de ácido trifluoracético e refluxo de cinco horas). Deixe esfriar, adicione éter, lave com NaHCO3 e seque, evapore a vácuo para obter cerca de 9 g de mistura (pode ser cromatografado em 350 g de sílica gel; o benzeno elui o THC; o benzeno:éter 98:2 elui um produto inativo; em seguida, o benzeno:éter 1:1 elui o olivetol que não reagiu; evapore a vácuo para recuperar o olivetol).
Método 2
Dissolva o olivetol ou o análogo e o p-mentadienol ou p-metatrieno (1,5,8) em 8 ml de SO2 líquido em uma bomba e deixe em fusão por 70 horas em temperatura ambiente. Proceda como acima para obter cerca de 20% de rendimento. L (-)-delta-1(6)- THC. Converta (-) alfa-pineno em (-) verbenol. Adicione 1M(-) verbenol (o verbenol racêmico produzirá metade do rendimento), 1M olivetol ou análogo com cloreto de metileno como solvente. Adicione eterato de BF3 e deixe repousar em temperatura ambiente por meia hora para obter aproximadamente 35% de rendimento depois de evaporar a vácuo ou purificar como acima para recuperar o olivetol que não reagiu. O solvente e o catalisador usados no Método 1 acima provavelmente também funcionarão. O verbenol cis ou trans pode ser usado. O artigo da JCS adiciona 1 g de BF3-etherate a uma solução de 1 g de olivetol e 1,1 g de verbenol em 200 ml de cloreto de metileno e deixa repousar por duas horas em temperatura ambiente. O JACS 94.6164 (1972) recomenda duas horas a -10 °C, depois meia hora em temperatura ambiente e o uso de cis em vez de trans verbenol (o último se decompõe gradualmente em temperatura ambiente). A reação também é realizada sob nitrogênio, usando duas vezes mais verbenol do que olivetol, 0,85 ml de eterato de BF3 e 85 ml de cloreto de metileno/g de verbenol (ambos recém-destilados sobre hidreto de cálcio) para obter cerca de 50% de rendimento. 50% de rendimento. Consulte também JACS 94.6159 (1972) para o uso de citral e Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) para o uso de p-TSA. Na síntese de THC com verbenol, o isômero cis é preferível ao trans, pois este último se decompõe à temperatura ambiente. O pineno ou a cawona produzem THCs ativos.
Método 3
L(-)-delta-1 e delta-1(6) THC. 1M de óxido de (+)-trans-2-careno (2-epoxicareno), 1M de olivetol ou análogo, 0,05 M de ácido p-toluenossulfônico em 10L de benzeno; refluxo por duas horas e evaporação a vácuo (ou pode separar o olivetol não reagido como acima) para obter cerca de 30% de rendimento de THC. O olivetol também pode ser separado conforme descrito abaixo. Para a síntese do 2-epoxicareno (óxido de delta-4-careno) a partir do delta-4-careno (preparação fornecida posteriormente), consulte a preparação do p-metadienool (Método 2). O óxido de 3-careno fornece 20% de rendimento de delta-1(6) THC.
Métodos para THC racêmico
Delta-3 THC
1M de pulegona, 1M de olivetol ou análogo, 0,3 M de POCl3, refluxo por quatro horas em 1 L de benzeno e evaporação a vácuo ou despeje em excesso de NaHCO3 saturado e extraia com NaOH diluído para recuperar o olivetol que não reagiu. Seque e evapore no vácuo a camada de benzeno para obter o THC.
Delta-1(6) THC a partir do canabidiol
Refluxo de 1 g de canabidiol, 60 mg de ácido p-toluenossulfônico (ou ácido trifluoroacético 0,003 M) em 50 ml de benzeno por uma hora e meia. Evapore a vácuo para obter cerca de 0,7 g de THC. Como alternativa, adicione 1,8 g de canabidiol a 100 ml de HCl 0,005N e reflua por quatro horas. Proceda como acima para obter cerca de 0,5 g de THC.
Análogos de nitrogênio do Delta-3 THC
5,4 g de olivetol ou análogo 0,03M, 5,8 g de cloridrato de 4-carbetoxi-N-benzil-3- piperidona ou análogo 0,03M fornecem uma síntese antiga e desajeitada, e Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), parte 3, caps. IX-XII (1962) fornece informações sobre compostos relacionados) em 10 ml de ácido sulfúrico concentrado. O ácido sulfúrico concentrado deve ser adicionado gota a gota, com resfriamento. Adicione 3 ml de POCl3 e agite em temperatura ambiente por 24 horas. Neutralize com NaHCO3 para precipitar 2,3 g (I). Filtre; lave o precipitado com NaHCO3 e recristalize-o com acetonitrila. Dissolva 4,3 g (I) em 30 ml de anisol e adicione 0,1 M de metil MgI em 50 ml de anisol. Agite por 12 horas e evapore a vácuo ou acidifique com ácido sulfúrico, neutralize com NaHCO3 e filtre; lave para obter 2,4 g de N-benzil análogo do THC. Recupere o olivetol que não reagiu como de costume.
Os análogos de 5-aza fornecidos na referência JOC parecem ser ativos, mas usam o intermediário de pirona de determinadas rotas de síntese de THC como precursor.
Delta-1(6) THC
Essa rota sintética permite proceder a partir do éter dimetílico de alquilresorcinol sem usar um composto do tipo verbenol ou ciclohexanona.
Síntese do aldeído olivetol
A uma solução agitada de fenilítio (1,6 g de bromobenzeno e 0,16 g de Li) em 50 ml de éter, adicione 0,01 M de éter dimetílico de olivetol (ou análogo - consulte outro local aqui para obter informações sobre a preparação) em 5 ml de éter e reflua por 4 horas. Adicione 5 ml de N-metilformanilida, reflua por 1 hora e lave com 2 x 50 ml de ácido sulfúrico diluído, 50 ml de água, 25 ml de NaCl saturado e seque, evapore o éter a vácuo (pode dissolver em benzeno e filtrar por 100 g de alumina) para obter 60% de rendimento do aldeído dimetilolivetol (I) (recristalize a partir de éter-pentano). É possível recuperar o material de partida que não reagiu refluxando o destilado a vácuo por 3 horas com excesso de HCl a 10%, removendo a camada orgânica e extraindo a camada aquosa com éter: lave e seque, evapore a vácuo as camadas de éter combinadas. Em um balão de fundo redondo de 200 ml e 3 gargalos, com um agitador, um condensador de refluxo, um funil de gotejamento e um tubo de entrada de nitrogênio, introduza um fluxo rápido de nitrogênio e, no fluxo que sai do gargalo central, corte 1,5 g de lítio em cerca de 70 pedaços e deixe cair no balão contendo cerca de 25 ml de éter seco. Coloque os acessórios em posição, diminua o fluxo de nitrogênio e adicione 1/2 da solução de 9,2 g de cloreto de n-butila em 25 ml de éter seco. Inicie a agitação e adicione o restante do cloreto de n-butila em uma taxa que proporcione um refluxo suave. Continue agitando e reflua por 2 horas e adicione 15 ml de éter dimetílico de olivetol em 25 ml de éter seco. Reflua por 2 horas e adicione, gota a gota, uma solução de 15 ml de N-metilformanilida em 25 ml de éter seco, com agitação em uma velocidade suficiente para produzir refluxo. Continue agitando por 1 hora, trate com ácido sulfúrico a 3% e, em seguida, despeje o excesso desse ácido. Remova a camada superior e extraia a camada aquosa duas vezes com éter. Lave as camadas de éter combinadas com NaHCO3 aquoso diluído e água e seque, evapore o éter no vácuo (pode destilar 148-52/0,3) para obter 78% (I). JACS 65.361(1943). Uma mistura de 6,5 g de (I) (ou análogo), 20 ml de piridina, 1 ml de piperidina e 9 g de ácido malônico é aquecida em um banho de vapor por 1 hora. Adicione mais 1 g de ácido malônico e aqueça por mais meia hora. Refluxo por 1/2 hora e despeje em HCl 10% gelado em excesso, mexendo ocasionalmente por 2 horas. Filtre e seque para obter 6 g de ácido 2,6-dimetoxi-4-n-amicinâmico (II) (recristalize com etanol). 10 g (II), 40 ml de isopreno 80% e 40 ml de xileno seco ou tolueno são aquecidos em uma autoclave a 185 ºC por 15 horas. Deixe esfriar, dilua com 160 ml de éter de petróleo e agite com 100 ml de Na2CO3 aq. saturado. Deixe repousar e separe a camada intermediária. Lave a camada intermediária com uma mistura de éter de petróleo e Na2CO3 aq. diluído, separe novamente a camada intermediária e trate com 75 ml de HCl 10% e 75 ml de éter. Agite, separe a camada aquosa e lave o éter 3 vezes com água. Seque e evapore o éter no vácuo e dissolva o resíduo em éter de petróleo. O sólido que se desprende após cerca de 10 minutos é inalterado (II). Filtre e deixe em repouso na geladeira durante a noite, seque e evapore a vácuo para precipitar cerca de 7 g do 1-metil-5 (2,6- dimetoxi-4-n-amilfenil)-1-ciclohexeno-4-COOH (III) (recristalizar do éter de petróleo). 1 g (III) em 5 ml de éter seco é adicionado a 10 ml de 3M MeMgI (de 0,21 g de Mg e 1,2 g de iodeto de metila) em éter, aquecido a 130 °C para evaporar o solvente e o óleo mantido em uma temperatura de banho de 165 °C por 1/2 hora. Resfrie em um banho de gelo seco e acetona e adicione cuidadosamente uma mistura de cloreto de amônio e água gelada para decompor o excesso de reagente de Grignard. Acidifique com HCl diluído e extraia com éter. Lave com NaCl, K2CO3 diluído, NaCl e seque, evapore no vácuo para obter o derivado de dimetil (IV). Reflua (IV) em 25 ml de benzeno com 100 mg de ácido p-toluenossulfônico por 1 hora com uma armadilha Dean-Stark e seque, evapore a vácuo (ou lave com NaHCO3, NaCl primeiro) para obter o THC ou análogo. A hidrólise de benzopironas (para síntese, veja em outro lugar aqui) produzirá compostos do tipo (III) que funcionarão nessa síntese. A hidrólise ocorre da seguinte forma (JCS 926(1927)): Adicione 10 g de benzopirona a 20 g de NaOH 30%, resfrie e agite por 1 hora com 19 ml de metilsulfato. Extraia o óleo com éter e seque, evapore no vácuo para obter o éster. Acidifique a solução aquosa e filtre, lave, dissolva o ppt. em carbonato de sódio, acidifique e filtre para obter o ácido livre. Tanto o ácido quanto o éster funcionarão nessa síntese.
Análogos de Delta-3 THC
11,6 g de 5-(1,2-dimetil))-heptil resorcinol ou quantidade equimolar de olivetol ou outro análogo, 9,2 g de 2-carbetoxi-5-metil ciclohexanona (4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona), 5 g de POCl3, 70 ml de benzeno seco (proteger da umidade com tubo de CaCl2). Ferva por 5 minutos (evolução do HCl) e deixe descansar em temperatura ambiente por 20 horas. Despeje em NaHCO3 a 10%, separe a camada de benzeno e lave com 3x50 ml de NaHCO3 a 10%. Seque e evapore o benzeno no vácuo e recristalize-o em 50 ml de acetato de etila para obter 6,6 g da pirona (I). 4,5 g (I), 150 ml de benzeno; adicione gota a gota a uma solução preparada com 7,8 g de Mg, 18 ml de iodeto de metila e 90 ml de éter. Refluxo por 20 horas e adição de 45 ml de NH4Cl saturado. Separe a camada orgânica e extraia a fase aquosa com benzeno. Combine a camada orgânica e o benzeno, seque e evapore no vácuo para obter o análogo do THC.
Análogos do Delta-3 THC a partir do resorcinol
22 g de resorcinol, 36 g de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona, 20 g de ácido polifosfórico; aqueça a 105 ºC e, quando a reação exotérmica que ocorre diminuir, aqueça a 140 ºC por meia hora. Despeje em água gelada; filtre; lave com água e recristalize em etanol para obter 34 g da pirona (I). 6,4 g (I), 8 ml de caproil-Cl ou análogo (para preparação, consulte a referência acima, página 84); aqueça em banho de óleo (pode usar óleo mineral) a 120 °C até que a reação exotérmica diminua (evolução de HCl). Deixe esfriar e despeje em etanol. Filtre para obter 8 g de precipitado (II). 3,2 g (II), 4,4 g de AlCl3 seco; aqueça em banho de óleo a 170 ºC por uma hora. Deixe esfriar e adicione HCl; filtre e dissolva o precipitado em 7 ml de NaOH 2N. Filtre e acidifique com HCl para precipitar 1,4 g (III) (recristalizar em etanol). Teste essa atividade. Use benzoil-Cl ou anidrido benzoico para esterificar o grupo OH (isso pode não ser necessário), metil MgBr ou metil MgI para metilar o grupo ceto e ácido sulfúrico para desidratar e hidrogenar, conforme descrito em outro lugar aqui, para obter o análogo do THC. Como o análogo do THC resultante tem a cadeia lateral na posição 6', ele pode não ser ativo. Esse documento também apresenta uma síntese de análogos do THC com a cadeia lateral na posição 4', mas, novamente, sua atividade no homem é desconhecida. O verbenol, etc., deve funcionar nessa síntese, evitando assim a necessidade da etapa de metilação.
Delta-1(6) THC
1 M de olivetol ou análogo, 1 M de citral em eterato de BF3 a 10% em benzeno por cerca de oito horas a 5-10 °C. Extraia o olivetol que não reagiu com NaOH diluído e evapore o éter no vácuo para obter cerca de 20% de rendimento do THC trans e 20% do THC cis, que pode ser convertido no isômero trans ativo reagindo com BBr3 em cloreto de metileno a -20 °C por uma hora e meia. Como alternativa, a reação pode ser realizada em 1% de eterato de BF3 em cloreto de metileno para obter 20% de Delta-1 THC.
Análogos de Delta-3 THC
7,6 g de 5-n-heptil resorcinol ou análogo em quantidade equimolar, 6,6 g (0,037 M) de 4-carbetoxi-1-metil-3-ciclohexanona ou análogo, 5,8 g de POCl3 em 60 ml de benzeno. Reflua por 5 horas, resfrie e despeje em NaHCO3 para obter cerca de 6 g de análogo de THC e mais 1 g concentrando o licor-mãe, ou proceda conforme descrito em outro lugar aqui para recuperar o resorcinol que não reagiu. A 3-carbetoxi-1-metil-2 ou 4-ciclohexanona, a 2-carbetoxi-ciclohexanona etc. provavelmente também produzirão análogos ativos do THC.
Análogos de THC delta-3
1,75 g de ácido 2-Br-4-metilbenzóico, 1,5 g de olivetol ou análogo, 10 ml de Na OH 1N e aqueça até a ebulição; adicione 0,5 ml de CuSO4. Filtre; lave com etanol e recristalize com etanol para obter (I). 10 g (I) em 150 ml de benzeno; adicione ao metil-MgI preparado com 47,5 g de iodeto de metila, 8 g de Mg e 120 ml de éter. Reflua por quinze horas, resfrie e coloque no gelo. Adicione NH4Cl saturado e separe o éter. Lave duas vezes com água, seque e evapore o éter no vácuo para obter o THC.
Precursores para a síntese de THC
(-)Verbenol
O alfa-pineno racêmico produzirá verbenol racêmico, que dará metade do rendimento de (-)verbenol.
27 g de (-)alfa-pineno em 500 ml de benzeno seco; aqueça e mantenha a temperatura entre 60 e 65 ºC durante todo o processo. Adicione, com agitação, durante 20 minutos, 84 g de tetra-acetato de chumbo seco (seco sobre P2O5). Mexa por meia hora; esfrie, filtre e adicione o filtrado à água. Filtre e evapore no vácuo a camada de benzeno (pode destilar 96-7/9) para obter 21,2 g de cis-2-acetoxi-pin-3-eno(I). 5 g (I) em 25 ml de ácido acético glacial; mantenha a 20°C por meia hora, adicione água e extraia com éter. Lave o extrato com Na2CO3 aquoso e evapore o éter no vácuo (pode destilar 97-8/9) para obter 4,3 g de acetato de transverbenila (II). Hidrolise (II) com NaOH para obter o (-) cis e trans verbenol.
Os compostos I-III podem ser capazes de produzir análogos ativos do THC se usados no lugar do olivetol para a síntese.
45 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1-hexanona(I) ou análogo (para preparação, consulte os métodos a seguir) em 400 ml de éter e 0,3 M de metil-MgI em 150 ml de éter reagem para dar 49 g de 2-(3,5-dimetoxifenil)-2-heptanol(II). Aqueça 49 g (II) com 1 ml de ácido sulfúrico a 20% a 105-125øC/30mm por 1 1/2 hora para obter 34 g do composto 2-hepteno (III). 33 g (III) em 100 ml de etanol, 6 g de Raney-Ni, 1500 PSI de hidrogênio, 150 ºC para obter 26 g do 2-heptano (IV). 26 g (IV), 118 ml de iodeto de hidrogênio a 57%; adicione 156 ml de anidrido acético e aqueça a 155o C por duas horas para obter 22 g de resorcinol.
Olivetol
Reduza o ácido 3,5-dimetoxibenzóico com hidreto de lítio e alumínio a álcool 3,5-dimetoxibenzílico (I). A 10,5 g (I) em 100 ml de cloreto de metileno a 0°C, adicione 15 g de PBr3; aqueça até a temperatura ambiente e agite por uma hora. Adicione um pouco de água gelada e, em seguida, mais cloreto de metileno. Separe e, em seguida, seque e evapore o cloreto de metileno no vácuo. Adicione éter de petróleo para precipitar cerca de 11,5 g de brometo de benzila (II). A 9,25 g (II), 15 g de CuI, 800 ml de éter a 0 °C, adicione butil (ou outro alquil) -Li (16% em hexano) e agite por quatro horas a 0 °C. Adicione NH4Cl saturado e extraia com éter. Seque e evapore o éter no vácuo (pode destilar 100/0,001) para obter cerca de 4,5 g de éter dimetílico de olivetol (III) ou análogo. Destile água de uma mistura de 90 ml de piridina e 100 ml de HCl concentrado até a temperatura de 21 °C. Resfrie a 140 ºC e adicione 4,4 g (III); reflua por duas horas sob N2. Deixe esfriar e despeje em água. Extraia com éter e lave com NaHCO3. Obtenha pH 7 e seque, evapore a vácuo para obter 3,8 g de olivetol, que pode ser cromatografado em 200 g de sílica gel (eluir com CHCl3) ou destilado (130/0,001) para purificação.
Olivetol
Dissolva 100 g de ácido malônico em 360 g de piridina seca e aqueça a 48-52 °C por quarenta horas com 100 g de n-hexaldeído (n-capronaldeído) ou homólogo. Resfrie em banho de gelo e, com boa agitação, adicione gota a gota 150 ml de ácido sulfúrico concentrado gelado (mantenha a temperatura abaixo de 5 ºC). Após a adição, adicione água para dissolver o precipitado e extraia com éter duas vezes. Seque, evapore o éter no vácuo e destile (70/0,7 ou 102/5) para obter cerca de 98 g de ácido 2-octenóico (I). 95 g de ácido 2-octenóico (I) em 300 ml de éter; resfrie a -5°C e adicione lentamente uma solução de excesso de diazometano em éter seco sobre KOH e deixe reagir por cerca de uma hora. Deixe em repouso por 12 horas, evapore a vácuo e destile (91/17) para obter cerca de 94 g de 2-octenoato de metila claro (II). A 16,3 g de Na em 210 ml de etanol, adicione 93 g de acetoacetato de etila (etil-3-oxo-butanoato), aqueça até ferver e adicione gota a gota 92 g (II) durante 20 minutos. Filtre, lave com etanol e dissolva o precipitado em 800 ml de água. Resfrie a 0 °C e adicione lentamente 80 ml de HCl concentrado gelado ao precipitado. Filtre, lave com água e ligue para obter cerca de 108 g de 6-carbetoxi-4,5-di-hidro-olivetol (III) (recristalizar a partir de éter de petróleo). A 104 g (III) em 260 ml de ácido acético glacial em temperatura ambiente com boa agitação, adicione gota a gota durante uma hora 69 ml de bromo. Aqueça por quatro a cinco horas a 60o C, resfrie e adicione 300 ml de água e deixe descansar por doze horas. O óleo se separa e precipita com agitação e fricção. Filtre, lave com água até ficar incolor (recristalize com ligroína, recristalize com ácido acético glacial e precipite com água) para obter cerca de 86 g de 6-carbetoxi-2,4-dibromo-olivetol (IV). 0,035 g de catalisador de paládio-carbono em um frasco de hidrogenação de 25 ml. Sature com H2 (pressão - 2,8 kg/cm2) e adicione 0,33 g (IV) em 5 ml de ácido acético glacial, que consome 39,5 cm3 de H2 à pressão atmosférica durante 1 1/2 hora a 60-70 °C. Filtre e acidifique a 0 ºC com HCl 6N gelado. Extraia com éter e seque, evaporando a vácuo. Recristalize o óleo a partir de ligroína e, em seguida, a partir de ácido acético glacial, adicionando água para obter cerca de 0,2 g de 6-carbetoxiolivetol (V). (IV) também pode ser hidrogenado em temperatura ambiente e pressão atmosférica sobre 1/2 g de catalisador de paládio-carbono dissolvendo 70 g em 500 ml de NaOH 1 N. Aqueça 35 g de (V) com 45 g de NaOH em 170 ml de água por duas horas ou até que não haja mais emissão de CO2. Deixe esfriar, acidifique com HCl 6N e ferva por 3 minutos. Extraia o óleo com éter e seque, evapore o éter no vácuo (pode destilar na coluna Vigreux 123/0,01, banho de óleo a 160o C) e deixe o óleo na geladeira até ficar cristalino para obter cerca de 21 g de olivetol.
Olivetol
Prepare o ácido 3,5-dimetoxibenzóico conforme descrito em outro lugar aqui e, a uma solução de 18,2 g em 250 ml de tetrahidrofurano seco sob N2, adicione 1 g de LiH 85%, mexa por quatorze horas e, em seguida, reflua por meia hora. Adicione uma solução de aproximadamente 1,3 M de butilítio em éter com agitação e resfriamento com gelo até que a mistura de reação apresente um teste de Gilman positivo. Em seguida, adicione 500 ml de água gelada, extraia com éter e seque, evapore no vácuo a fase orgânica para obter um óleo amarelo que é dissolvido em uma quantidade igual de etanol absoluto; deixe na geladeira por 12 horas para precipitar. Filtre e evapore o etanol a vácuo até a metade do volume para obter mais precipitado, totalizando 18 g de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) em 200 ml de metanol; 0,66 g de Pd(OH)2 a 20% sobre carbono e hidrogenar em temperatura ambiente e pressão atmosférica durante duas a três horas (ou usar outro método de redução conforme descrito aqui). 4,88 g (II), 40 ml de HI (densidade 1,7, descolorido com fósforo vermelho) e agite por três horas a 115-125 °C sob N. Seque e evapore a vácuo ou despeje em 100 ml de água gelada e extraia com cloreto de metileno; lave o cloreto de metileno com água e seque, evapore a vácuo (pode destilar 160-170/3-4) para obter 3,5 g de olivetol.