A LSZ é uma das drogas projetadas de lisergamida com grupo amida substituído. As propriedades estereoisoméricas da dimetilazetidina afetam a potência da LSZ, sendo o isômero trans(S,S) o mais potente.
A síntese estereosseletiva da dimetilazetidina requer moléculas mediadoras da reação quiral e um catalisador de metal precioso. Portanto, descreverei apenas a síntese da forma trans (R+S) da dimetilazetidina.
Síntese da trans-dimetilazetidina.
Parte 1, 4-aminopentan-2-ol (mistura cis-trans)
1, Reflua a solução de 10 g de 3,5-dimetilisoxazol em 250 ml de 1-pentanol. Adicione 24 g de pedaços de metal de sódio durante 6 horas.
2, Adicione 150 ml de água e a camada orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com 4*15ml de clorofórmio para retirar o álcool e os produtos restantes.
3, a camada combinada de clorofórmio é destilada e o resíduo é adicionado à camada alcoólica separada. O produto é extraído do álcool com 75 ml de ácido clorídrico 6 N e lavado duas vezes com porções de 10 ml de éter.
4. A solução ácida é fortemente alcalina com pastilhas de KOH e extraída com 10*10 ml de clorofórmio.
5, o clorofórmio combinado é destilado e a fração a 72-75'C a 20~25mmHg é coletada com rendimento de 40%
Parte 2, 4-(p-toluenossulfonamido)-2-pentil p-toluenossulfonato. e semi-resolução do mesmo.
1, 18,5 g de cloreto de p-toluenossulfonila são adicionados a uma solução gelada de 4-aminopentan-2-ol em 100 ml de piridina seca e a solução é mantida a -15'C por 4 dias.
2, a mistura é despejada em 400 g de gelo e o óleo vermelho separado é lavado com ácido clorídrico diluído. O óleo é dissolvido em clorofórmio e seco com NaSO4 com tratamento com carvão ativado.
3, Após a filtragem, a adição de éter de petróleo resulta em um óleo bronzeado de produto ditosilado que se solidifica lentamente. Rendimento de aproximadamente 63%.
Resolução
1, 140 g do produto acima são dissolvidos em 300 ml de metanol quente e refrigerados a -20°C por 20 horas. O cristal precipitado é a forma cis do produto.
2, a forma trans do produto não é obtida na forma pura, mas como material enriquecido do licor-mãe. É possível repetir o procedimento de cristalização e obter um isômero trans mais enriquecido.
Parte 3, trans-2,4-dimetil-p-toluenossulfonazetide.
1, A uma solução refluxante de 2,5 g de etóxido de sódio em 500 ml de etanol, adiciona-se uma solução de 11,5 g de trans-4-(p-toluenossulfonamido)-2-pentil-p-toluenossulfonato em 300 ml de etanol durante 40 horas.
2, A solução é aquecida por mais 10 horas e concentrada até o volume de 200 ml. A solução quente é despejada em 600 g de gelo para precipitar o produto. Rendimento de 75%
Parte 4, trans-2,4-dimetilazetide.
1, A uma solução refluxante de 10,4 g de trans-2,4-dimetil-p-toluenossulfonazetide em 300 ml de 1-pentanol, 23 g de sódio metálico foram adicionados durante 6 horas.
2, 150 ml de água foram adicionados à solução resfriada e a camada aquosa foi destilada em uma fração. O destilado a 100°C é coletado e adicionado à fase alcoólica.
3, a amina é extraída com ácido clorídrico, lavada com éter, tornada fortemente básica e destilada em uma fração. Pellets de KOH são adicionados aos primeiros 20 ml de destilado e o óleo resultante é redestilado para obter o produto (bp 84~86). Rendimento de aproximadamente 89%.
A amina resultante é instável e higroscópica. É aconselhável armazená-la na forma de sal clorídrico ou ácido acético.
Síntese de LSZ - do artigo original.
Todo o procedimento deve ser feito sob luz vermelha ou em um ambiente escuro.
1, 220 mg de ácido lisérgico monoidratado, 426 mg de PyBOP e 109 mg de 2,4-dimetilazetide são suspensos em 20 ml de DCM. Adiciona-se 193 mg de diisopropiletilamina e agita-se por 3 horas.
2, a mistura é extinta pela adição de 20 ml de solução de hidróxido de amônio 7,5M. A camada de DCM é separada e a camada aquosa é extraída com 10 ml de DCM.
3, a camada orgânica combinada é lavada com 2*30 ml de água, 15 ml de salmoura e seca com MgSO4.
4, a solução filtrada é seca sob vácuo para formar o produto. Ele pode ser purificado ainda mais por cromatografia em coluna sob atmosfera de N2.
As lisergamidas em sua forma de base livre são instáveis e altamente sensíveis à luz. É aconselhável armazená-la em sal de tartarato ou maleato/fumarato
A síntese estereosseletiva da dimetilazetidina requer moléculas mediadoras da reação quiral e um catalisador de metal precioso. Portanto, descreverei apenas a síntese da forma trans (R+S) da dimetilazetidina.
Síntese da trans-dimetilazetidina.
Parte 1, 4-aminopentan-2-ol (mistura cis-trans)
1, Reflua a solução de 10 g de 3,5-dimetilisoxazol em 250 ml de 1-pentanol. Adicione 24 g de pedaços de metal de sódio durante 6 horas.
2, Adicione 150 ml de água e a camada orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com 4*15ml de clorofórmio para retirar o álcool e os produtos restantes.
3, a camada combinada de clorofórmio é destilada e o resíduo é adicionado à camada alcoólica separada. O produto é extraído do álcool com 75 ml de ácido clorídrico 6 N e lavado duas vezes com porções de 10 ml de éter.
4. A solução ácida é fortemente alcalina com pastilhas de KOH e extraída com 10*10 ml de clorofórmio.
5, o clorofórmio combinado é destilado e a fração a 72-75'C a 20~25mmHg é coletada com rendimento de 40%
Parte 2, 4-(p-toluenossulfonamido)-2-pentil p-toluenossulfonato. e semi-resolução do mesmo.
1, 18,5 g de cloreto de p-toluenossulfonila são adicionados a uma solução gelada de 4-aminopentan-2-ol em 100 ml de piridina seca e a solução é mantida a -15'C por 4 dias.
2, a mistura é despejada em 400 g de gelo e o óleo vermelho separado é lavado com ácido clorídrico diluído. O óleo é dissolvido em clorofórmio e seco com NaSO4 com tratamento com carvão ativado.
3, Após a filtragem, a adição de éter de petróleo resulta em um óleo bronzeado de produto ditosilado que se solidifica lentamente. Rendimento de aproximadamente 63%.
Resolução
1, 140 g do produto acima são dissolvidos em 300 ml de metanol quente e refrigerados a -20°C por 20 horas. O cristal precipitado é a forma cis do produto.
2, a forma trans do produto não é obtida na forma pura, mas como material enriquecido do licor-mãe. É possível repetir o procedimento de cristalização e obter um isômero trans mais enriquecido.
Parte 3, trans-2,4-dimetil-p-toluenossulfonazetide.
1, A uma solução refluxante de 2,5 g de etóxido de sódio em 500 ml de etanol, adiciona-se uma solução de 11,5 g de trans-4-(p-toluenossulfonamido)-2-pentil-p-toluenossulfonato em 300 ml de etanol durante 40 horas.
2, A solução é aquecida por mais 10 horas e concentrada até o volume de 200 ml. A solução quente é despejada em 600 g de gelo para precipitar o produto. Rendimento de 75%
Parte 4, trans-2,4-dimetilazetide.
1, A uma solução refluxante de 10,4 g de trans-2,4-dimetil-p-toluenossulfonazetide em 300 ml de 1-pentanol, 23 g de sódio metálico foram adicionados durante 6 horas.
2, 150 ml de água foram adicionados à solução resfriada e a camada aquosa foi destilada em uma fração. O destilado a 100°C é coletado e adicionado à fase alcoólica.
3, a amina é extraída com ácido clorídrico, lavada com éter, tornada fortemente básica e destilada em uma fração. Pellets de KOH são adicionados aos primeiros 20 ml de destilado e o óleo resultante é redestilado para obter o produto (bp 84~86). Rendimento de aproximadamente 89%.
A amina resultante é instável e higroscópica. É aconselhável armazená-la na forma de sal clorídrico ou ácido acético.
Síntese de LSZ - do artigo original.
Todo o procedimento deve ser feito sob luz vermelha ou em um ambiente escuro.
1, 220 mg de ácido lisérgico monoidratado, 426 mg de PyBOP e 109 mg de 2,4-dimetilazetide são suspensos em 20 ml de DCM. Adiciona-se 193 mg de diisopropiletilamina e agita-se por 3 horas.
2, a mistura é extinta pela adição de 20 ml de solução de hidróxido de amônio 7,5M. A camada de DCM é separada e a camada aquosa é extraída com 10 ml de DCM.
3, a camada orgânica combinada é lavada com 2*30 ml de água, 15 ml de salmoura e seca com MgSO4.
4, a solução filtrada é seca sob vácuo para formar o produto. Ele pode ser purificado ainda mais por cromatografia em coluna sob atmosfera de N2.
As lisergamidas em sua forma de base livre são instáveis e altamente sensíveis à luz. É aconselhável armazená-la em sal de tartarato ou maleato/fumarato