O fentanil "seguro"

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Os analgésicos atuais podem tratar praticamente qualquer tipo de dor, desde a banal dor de dente até as sensações excruciantes que acompanham o câncer. A questão hoje não é tanto como se livrar da dor, mas quanto o paciente e o prescritor estão dispostos a pagar por isso. Quanto mais potente for o medicamento, mais perigosos serão os efeitos colaterais.

Contarei como os farmacologistas planejam acabar com a crise dos opioides "domando" os analgésicos perigosos e se é possível se livrar da dor sem usar medicamentos.

Por que precisamos de novos analgésicos?
Para a maioria das pessoas, a familiaridade direta com analgésicos se limita aos medicamentos de venda livre, como os remédios para dor de cabeça. Nem todo mundo escolheria esses medicamentos com cuidado: às vezes pegamos analgésicos emprestados de conhecidos ou pedimos na farmácia "algo para a cabeça", e os remédios ainda funcionam. Então, por que investir grandes somas no desenvolvimento de mais e mais analgésicos?

Um dos motivos pelos quais o mundo inteiro está falando sobre a necessidade de novos analgésicos é a crise americana de opioides. Ela começou a ganhar impulso na década de 1990 e agora atingiu a escala de "uma emergência que o país nunca enfrentou antes" (como Donald Trump descreveu a situação em 2017).
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Dezenas de milhares de americanos morrem todos os anos de overdose: de acordo com estimativas do Centro Nacional de Estatísticas de Saúde, em 2016 as drogas causaram a morte de quase 64.000 cidadãos americanos, em 2017 foram vítimas de pelo menos 70.000 residentes e, em 2021, esse número subiu acentuadamente para 106.000 cidadãos americanos. Neste momento, as estatísticas mais recentes de alguns meses de 2023 já colocam as mortes por overdose em cerca de 60.000 (com mais 6 meses pela frente) e o número está em uma rápida tendência de aumento).

Cientistas da Universidade de Pittsburgh descobriram recentemente que o número de mortes por overdose nos Estados Unidos está
crescendo exponencialmente: o número de mortes dobra a cada nove anos. Como os cientistas esperavam, as substâncias mais perigosas eram vários opioides.

Os opioides sintéticos, com exceção da metadona, encabeçaram a lista de drogas assassinas. A heroína ficou em segundo lugar em termos de mortes. Aterceira posição ficou com os opioides prescritos, ou seja, os analgésicos usados na medicina.

Esses medicamentos têm muitos efeitos colaterais, sendo o mais perigoso deles os problemas respiratórios, que são, na maioria das vezes, a causa da morte.

Muitos especialistas acreditam que, nos Estados Unidos, esses medicamentos são frequentemente prescritos em casos em que seria possível passar sem um medicamento prescrito. Entretanto, os médicos que tomam essas decisões não podem ser acusados de falta de profissionalismo - às vezes, eles simplesmente não têm outra opção.

Muitos planos de seguro comuns permitem que certos tipos de dor sejam tratados apenas com comprimidos, mesmo que outros métodos sejam mais eficazes para o paciente em questão, como a fisioterapia. Se o paciente não puder pagar pelos procedimentos ou esperar muito tempo pela aprovação do seguro, o médico terá de escolher o mal menor: uma prescrição de analgésicos.
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Outro motivo é a propaganda de medicamentos "sérios" na televisão: os EUA continuam sendo um dos poucos países do mundo onde isso é permitido. De qualquer forma, a crise dos opioides é uma realidade, e novas soluções para o problema são necessárias "para ontem".

Em outros países do mundo, há problemas opostos com analgésicos. Tanto a obtenção quanto a prescrição da medicação correta são muito difíceis: o procedimento exige muita burocracia, e os médicos muitas vezes têm medo de serem responsabilizados criminalmente até mesmo por pequenos erros no manuseio de analgésicos opioides - por exemplo, por perder acidentalmente uma ampola do medicamento.

O corpo contra a dor: receptores opioides
Como os analgésicos opioides funcionam? Para começar, vamos lembrar que nosso corpo tem seus próprios mecanismos bem estabelecidos para lidar com a dor - eles são chamados de sistema antinociceptivo.

Para se proteger de um possível choque de dor, o corpo secreta vários compostos, incluindo peptídeos opioides endógenos: as famosas endorfinas e as menos conhecidas encefalinas. Essas substâncias se ligam aos receptores opioides e acionam os processos de inibição pré e pós-sináptica, "acalmando" as fibras nervosas que transmitem sinais de dor.

Os mesmos receptores também são manipulados por opioides vegetais ou sintéticos. As propriedades analgésicas dos derivados da papoula do ópio eram conhecidas muito antes da descoberta das endorfinas e encefalinas: de fato, é por isso que os receptores envolvidos na regulação da dor receberam esse nome.
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Atualmente, distinguem-se pelo menos quatro tipos de receptores opioides: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) e receptores de nociceptina. Os três primeiros tipos estão incluídos na supressão da dor. Diversos opioides podem se ligar a todos os tipos, mas são os receptores μ-opioides que, na maioria das vezes, são o foco da atenção dos farmacologistas: são esses receptores que, por exemplo, são "atingidos" pela morfina.

Infelizmente, os receptores desse sistema não apenas aliviam o corpo de sensações desagradáveis - eles estão envolvidos nos processos que causam euforia e dependência física da substância.

Os medicamentos à base de opioides são muito eficazes e podem domar as piores dores, mas têm um preço alto, devido ao risco de dependência, asfixia e outros efeitos colaterais.

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Como "domar" a droga: Opioides sem dependência
A maioria dos cientistas concorda que os opioides podem ser extremamente perigosos, mas não há como passar sem eles, pelo menos não nos próximos anos. Para alguns pacientes, a dor é tão insuportável que outros remédios simplesmente não funcionam.

É por isso que os pesquisadores que trabalham com novos analgésicos geralmente tentam "domar" os opioides de diferentes maneiras. Seu objetivo é remover os componentes das substâncias que podem causar dependência e outros efeitos colaterais, deixando apenas os componentes analgésicos.

Esses medicamentos, como os analgésicos narcóticos modernos, têm como alvo os receptores opioides de nossas células, na maioria das vezes os pertencentes ao grupo μ. Ele inclui três subtipos de receptores: um deles proporciona alívio da dor, o segundo deprime a respiração, afeta as contrações das paredes do trato gastrointestinal e causa euforia e, a longo prazo, dependência; a função do terceiro ainda não está clara.
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Os receptores μ-opioides, assim como os outros, fazem seu trabalho interagindo com as proteínas G. Essas proteínas estão envolvidas na transmissão de informações e na formação de uma rede de comunicação. Essas proteínas estão envolvidas na transmissão de sinais que afetam a velocidade e a atividade de vários processos na célula, atuando como intermediárias entre os receptores da membrana celular e as proteínas que causam a resposta celular final.

Em 2016, a revista Nature publicou a descrição de um novo opioide de baixo peso molecular que quase não causa efeitos colaterais graves. Os criadores do medicamento aproveitaram uma das características do funcionamento da proteína G: sua atividade é regulada por proteínas pertencentes a uma pequena família de arrestinas, em especial as β-arrestinas.

Estudos anteriores mostraram que são elas que determinam se os efeitos colaterais do receptor μ se manifestarão, inclusive a depressão respiratória, a causa mais comum de morte por overdose.

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Portanto, os cientistas estavam procurando uma substância que pudesse ativar a via de sinalização da proteína G sem "acordar" as vigilantes β-arrestinas. Teria sido mais fácil encontrar a Cinderela em um sapatinho de cristal: mais de três milhões de moléculas foram testadas para o papel de um novo analgésico - precisávamos daquela que pudesse interagir de forma mais eficaz com a estrutura tridimensional do receptor. A molécula PZM21 venceu; ela ativou ao máximo a via da proteína G e minimamente a via associada às β-arrestinas.

A substância foi refinada e testada em camundongos. O PZM21 não apenas durou mais do que uma dose equivalente de morfina: ele não fez os roedores sufocarem e não os fez querer voltar para tomar uma segunda dose.

Ainda não se sabe se os médicos poderão usar analgésicos à base de PZM21: o composto precisa primeiro passar por uma série de estudos clínicos que mostrarão se ele é seguro para humanos.

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Analgésicos que suprimem o vício
Outro tipo de analgésico, que poderia substituir os opioides modernos, foi recentemente testado com sucesso em macacos rhesus. O composto AT-121 funciona simultaneamente com dois receptores opioides, o μ e o receptor de nociceptina (NOP).

A droga em potencial tem um efeito duplo: não apenas alivia a dor, mas também enfraquece os processos de dependência.

O NOP controla muitos processos: junto com outros receptores, regula a dor e a ansiedade, participa da função cardiovascular e renal e proporciona atividade motora.

Além disso, está ligado ao sistema de recompensa: essas estruturas do sistema nervoso ajudam a reforçar o comportamento que o corpo "considera" útil para si mesmo. Há alguns anos,
os cientistas descobriram que, devido a essa característica, o receptor NOP pode desempenhar um papel nos mecanismos que causam a dependência química de drogas.

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O composto AT-121 foi encontrado em uma biblioteca de substâncias capazes de se ligar ao NOP e, em seguida, foi refinado para que interagisse de forma eficaz com ele e com o receptor μ.

Testes em macacos mostraram que o AT-121 aliviava a dor não pior do que a morfina, e a nova substância exigia dezenas de vezes menos para atingir o resultado em comparação com a morfina. Alémdisso, a nova droga não interferiu na respiração dos animais.

Os macacos não desenvolveram dependência: quando os macacos podiam tomar a droga em qualquer quantidade, apertando um botão, eles não abusavam do analgésico. Além disso, quando o AT-121 foi administrado a macacos já viciados no opioide semissintético oxicodona, a nova droga reduziu o grau de dependência.

O novo composto pode ser uma droga promissora se conseguir passar por uma série de testes clínicos. Os cientistas terão que verificar se o AT-121 não prejudica estruturas do corpo não relacionadas à percepção da dor.

Ao mesmo tempo, os criadores do medicamento estão procurando outras substâncias que possam se ligar aos receptoresμ
e NOP: talvez entre elas haja um analgésico ainda mais eficaz.

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No alvo certo: anestesia local
Outra maneira de tornar os opioides mais seguros é fazê-los agir localmente, afetando minimamente os tecidos saudáveis do corpo. Um desses métodos foi desenvolvido em 2017 por cientistas alemães. Seu medicamento foi projetado para uma forte analgesia local em cirurgias ou lesões.

Sabe-se que os tecidos inflamados criam um ambiente mais ácido do que os tecidos saudáveis. Essa mudança no equilíbrio ácido-base - ou acidose - aumenta a ativação dos receptores opioides, fazendo com que as proteínas G transmitam sinais para a célula de forma mais eficiente.

A acidose também ajuda na protonação dos opioides - ou seja, a ligação de prótons "doadores" à substância: esse processo permite que os medicamentos se liguem melhor aos receptores.

Os pesquisadores alemães decidiram criar um opioide que funcionasse apenas com receptores localizados em áreas inflamadas ácidas.
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Essa abordagem ajudará a evitar muitos efeitos colaterais. Por exemplo, impedirá que o medicamento afete os receptores das células gastrointestinais e protegerá os pacientes da constipação, uma consequência comum do uso de analgésicos opioides.

O novo medicamento foi obtido pela modificação do fentanil, um analgésico opioide sintético popular. Alguns de seus átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor, que "atrai" prótons.

Um composto chamado NFEPP foi testado em ratos de laboratório com várias lesões e inflamações agudas e crônicas. A droga funcionou de forma tão eficaz quanto o fentanil comum, mas teve muito menos efeitos colaterais.

Os ratos que receberam acesso irrestrito ao NFEPP não ficaram viciados em analgésicos e não sofreram asfixia ou constipação. Experimentos adicionais mostraram que o novo medicamento é realmente ativo somente em tecidos danificados e não afeta os saudáveis.

Todos os medicamentos descritos estão sendo testados em animais e ainda levará algum tempo até que sejam testados em seres humanos. Os novos analgésicos precisam ser testados em uma variedade de parâmetros para que sejam realmente benéficos e não causem novos problemas.
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Enganando seu cérebro: métodos alternativos
Outra abordagem sugerida pelos pesquisadores para lidar com a crise dos opioides é, em alguns casos, eliminar totalmente a medicação.

Os pacientes não precisam suportar sensações desagradáveis: os autores de tais métodos tentam diminuir a sensação subjetiva da dor fazendo com que a pessoa se distraia dela. Por mais estranho que possa parecer, esses métodos funcionam. Eles não podem aliviar a dor insuportável do "câncer", mas podem facilitar a vida, por exemplo, de pacientes cirúrgicos.


Uma maneira inesperada, mas agradável, de se recuperar de uma cirurgia é a música.


Uma meta-análise de mais de 80 estudos demonstrou que a musicoterapia antes de uma intervenção reduz a avaliação subjetiva da intensidade da dor que ocorre após o procedimento. Tanto os concertos ao vivo em enfermarias de hospitais quanto as gravações de músicas favoritas funcionam dessa forma.

Os pacientes avaliaram sua dor em uma escala visual analógica: eles foram solicitados a colocar seus sentimentos entre "nenhuma dor" e "dor máxima insuportável" em uma linha de dez centímetros. Aqueles que ouviram música antes, durante ou depois da cirurgia, em média, colocaram sua pontuação um centímetro mais próxima do ponto de ausência de dor.

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Os cientistas acreditam que isso se deve à capacidade da música de acalmar uma pessoa e reduzir a ansiedade.

Outro método "divertido" de analgesia sem medicação é o uso da realidade virtual. Estudos mostram que a imersão no mundo da RV funciona tão bem quanto os medicamentos tradicionais, mesmo para dor aguda. No final da década de 1990, a realidade virtual começou a ser usada no tratamento de queimaduras.


Jogos e tours de RV especialmente projetados ajudam os pacientes a suportar o desconforto extremo enquanto um especialista trata uma ferida ou administra fisioterapia.

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Um dos jogos de RV mais famosos criados para pacientes da unidade de queimados faz jus ao seu nome: Snow World. O jogador viaja por paisagens pintadas de neve e usa movimentos leves da cabeça para atirar bolas de neve virtuais em pinguins, bonecos de neve e mamutes.

A técnica é usada há mais de 20 anos e os pacientes notaram que, durante o procedimento combinado com o jogo, a dor parece menos intensa.

Outro jogo de RV ajuda pessoas com dor crônica.
O enredo do aplicativo "Cool!" é muito parecido com o do Snow World: enquanto caminha por um parque virtual com muitos detalhes que distraem, você precisa jogar bolhas de sabão cintilantes no alvo.

Um estudo de 2016 mostrou que o jogo foi capaz de reduzir os sintomas de dor crônica em todos os trinta participantes do experimento.

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É claro que nenhum dos novos métodos de alívio da dor será uma panaceia: um medicamento pode não passar nos testes clínicos e um método não medicamentoso pode ser completamente inútil para alguns pacientes.

Parece desesperador?
De forma alguma .

É essa imprevisibilidade dos analgésicos experimentais que faz com que os cientistas busquem cada vez mais novos remédios, o que significa que cada vez mais pessoas que sofrem de dor têm esperança de encontrar uma cura adequada.
 
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