O desenvolvimento da dependência de substâncias psicoativas sintéticas é uma questão social relevante na maioria dos países do mundo, que agora adquiriu importância nacional. Essa questão requer atenção global, em primeiro lugar, devido ao rápido crescimento do número de pessoas envolvidas no uso de substâncias psicoativas e, em segundo lugar, devido às consequências do comportamento antissocial dessas pessoas: cometimento de crimes, desenvolvimento de várias doenças causadas pelo abuso de substâncias psicoativas.
Uma dessas substâncias psicoativas é a mistura de ervas para fumar - "spice". Ela está disponível no mercado na forma de ervas com um produto químico aplicado e rapidamente ganhou popularidade entre os jovens.
Classificação das substâncias que fazem parte das misturas para fumar:
1. Canabinóides clássicos - o canabinol, outros compostos químicos presentes na maconha e análogos sintéticos estruturalmente relacionados, por exemplo, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Canabinoides não clássicos - ciclohexilfenóis ou 3-arilciclohexanóis, por exemplo, CP-55.244, CP-55.940, CP-47.497 (e homólogos de C6-9);
3. Canabinoides híbridos - combinações de características estruturais de canabinoides clássicos e não clássicos, por exemplo, AM-4030;
4. Eicosanoides - endocanabinoides como a anandamida (AEA) e seus análogos sintéticos, por exemplo, metanandamida (AM-356);
5. Outros. Incluem outros tipos estruturais - diarilpirazóis (por exemplo, Rimonabant), naftoilpirróis (por exemplo, JWH-307), naftilmetilindenos (por exemplo, JWH-176) e indazolcarboxamidas (por exemplo, APINACA).
6. Aminoalquilindóis, que podem ser divididos nos seguintes grupos:
* fenilacetilindóis (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindóis (pravadolina, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindóis (JWH-184);
* ciclopropoil-idóis (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindóis (AB-001, AM-1248);
* Carboxamidas de indole (APICA, STS-135);
* naftoilindóis (por exemplo, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Muitos derivados e análogos das classes de compostos mencionados acima podem ser sintetizados por meio da ligação de halogênio, alquil, alcoxil ou outros substituintes a um dos sistemas cíclicos aromáticos.
O efeito dos canabinoides clássicos.
Até o momento, dezenas de derivados de tetrahidrocanabinol que excedem significativamente o D8-THC e o D9-THC em termos de atividade biológica são bem conhecidos. Entre eles estão JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, bem como D9-THC-3-dimetil-heptil, canabinol-3-dimetil-heptil, 1-hidroxi-canabinol-3-dimetil-heptil, 11-COOH-canabinol-3-dimetil-heptil. Alta afinidade pelos receptores CB1 e atividade biológica pronunciada foram detectadas nos derivados de D8-THC com vários radicais na posição 3. Todos esses agentes têm a estrutura do tetrahidrocanabinol. As propriedades do HU-210 são descritas em mais detalhes abaixo.
Sabe-se que o processo de excitação do receptor canabinoide envolve sua interação com uma proteína de ligação a nucleotídeos de guanina (proteína G). Sem essa interação, a modulação subsequente dos sistemas transdutores envolvidos na neurotransmissão endocanabinoide (adenilato ciclase, proteínas quinases ativadas por mitógenos, canais de cálcio e potássio) é impossível.
A capacidade dos agonistas canabinoides de iniciar a interação do receptor com a proteína G geralmente é estimada pelo aumento da ligação de 35S-guanosina-5'-(-tio) - trifosfato (35S-GTPS). Verificou-se que o HU-210 aumentou a ligação do 35S-GTPS aos receptores CB1 humanos expressos em vários sistemas celulares, superando significativamente o D9-tetrahidrocanabinol e outros agonistas CB1 nesse indicador. Por exemplo, com relação aos receptores do primeiro subtipo expressos em células HEK-239, a capacidade do HU-210 de aumentar a ligação do 35S-GTPS excedeu o indicador para o CP-55940 em 11-17 vezes e para o WIN-55212-2 - em 79 vezes. Os receptores CB1 humanos foram expressos no mesmo sistema celular, em células HEK-239. O efeito do HU-210 foi 24 vezes maior do que o do CP-55940 e 872 vezes maior do que o do WIN-55212-2. Nas preparações das membranas sinápticas do cérebro do camundongo, o HU-210 C57BL/6 estimulou a ligação do 35S-GTPS mais ativamente em comparação com o D9-tetrahidrocanabinol. Ele superou o D9-THC em 28 vezes, o CP-55940 em 2 vezes, o WIN-55212-2 em 59 vezes e o JWH-073 em 12 vezes. Deve-se ter em mente que os compostos CP-55940 e WIN-55212-2 são caracterizados pela alta atividade biológica contra os sistemas canabinoides e são amplamente usados em pesquisas científicas como agonistas eficazes do receptor CB1.
A inibição canabinoide da atividade da adenilato ciclase estimulada pela forskolina é considerada um importante equivalente neuroquímico de seus efeitos farmacológicos. O HU-210 foi superior nesse indicador aos canabinoides CP-55940, anandamida, WIN-55212-2 e D9-THC, o que também indica um alto potencial biológico do agente. Assim, a IC50 do D9-tetrahidrocanabinol em relação à adenilato ciclase (expressa em células CHO) foi de 16,51,2 nM, enquanto que para a HU-210 foi de 0,1970,012 nM.
Como se depreende do exposto acima, os canabinoides clássicos da lista 1 HU-210 têm uma afinidade pronunciada pelos receptores CB1, superando o D9-THC nesse indicador. Isso sugere que a substância psicoativa em questão tem uma atividade biológica pronunciada e um potencial de dependência significativo, já que para os agonistas canabinoides, assim como para os agonistas de outros receptores, observa-se uma correlação direta entre a afinidade do receptor e a gravidade dos efeitos biológicos. Em experimentos com camundongos, o HU-210 superou o D9-tetrahidrocanabinol em sua capacidade de inibir a SDA em 2900 vezes, em sua ação hipotérmica - em 900 vezes, em sua atividade antinociceptiva - em 240 vezes.
O alto potencial de dependência do HU-210 foi revelado nos primeiros anos após sua síntese. No teste de discriminação em ratos Sprague-Dowley machos e pombos, a atividade viciante do HU-210 excedeu o mesmo indicador para o D9-THC em 66 e 80 vezes, respectivamente. Em estudos que utilizaram o método de aprender a distinguir (discriminar) substâncias, o potencial de dependência do HU-210 foi muitas vezes maior do que o dos agonistas CB1 de alta afinidade CP-55940 e BAY 38-7271, e dez vezes maior em comparação com o D9-tetrahidrocanabinol.
O efeito dos canabinoides não clássicos.
Há dois estágios na história do estudo das propriedades do CP-47497. Inicialmente, foi determinada a alta eficácia biológica dessa droga, incluindo um pronunciado potencial de dependência. Acredita-se que a atividade farmacológica do agente seja aproximadamente 10 vezes maior do que a do D9-tetrahidrocanabinol. Posteriormente, com a introdução de novos ligantes de receptores CB1 e CB2, começaram a surgir informações sobre a alta afinidade dos receptores canabinoides do primeiro subtipo ao CP-47497 e seus homólogos. Conforme demonstrado, a maior afinidade foi detectada no CP-47497 e no CP-47497-C8.
Os equivalentes comportamentais em exposições ao CP-47497 foram avaliados pela primeira vez no estudo. O potencial antinociceptivo do agente em roedores (foram usados métodos de apertar a base da cauda, teste de movimento da cauda etc.) foi comparável ao da morfina e superou o D9-tetrahidrocanabinol em várias vezes. O agente CP-47497 pareceu ser muito mais eficaz ao testar a inibição da atividade motora espontânea em roedores, o enfraquecimento da atividade convulsiva (choque eletroconvulsivo), a ação hipotérmica e a indução de ataxia em cães em comparação com o D9-THC. O potencial de dependência (de acordo com os resultados do método de discriminação em ratos) também foi muito maior do que o indicador de D9-tetrahidrocanabinol.
O CP-55940, um homólogo com n-butanol em vez de propanol na posição 4 do anel de ciclohexano, apresenta alta atividade biológica. A afinidade desse composto é muitas vezes maior do que o indicador correspondente para o CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), e a atividade analgésica (avaliada pelo teste de contorção em camundongos) foi mais de 4 vezes maior em comparação com um efeito semelhante do CP-47497. O efeito antinociceptivo de outro homólogo com propilciclohexano na posição 4 é mais de 6 vezes maior do que o do CP-47497, e o Ki foi de 1,30 ± 0,57 nM. Quando a estrutura da molécula CP-55940 foi alterada com a substituição do anel ciclohexano pelo cicloheptano, a afinidade pelos receptores CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) e a atividade analgésica aumentaram (em 16 vezes).
Aminoalquilindóis, indolilnaftilmetanos, indenos, pirroles e outros canabinoides.
A primeira síntese do ancestral dos aminoalquilindóis, WIN-55212-2, foi realizada em 1991. Em seguida, a alta atividade biológica do WIN-55212-2 foi estabelecida (em estudos de radioligantes e em experimentos com órgãos isolados), e seu potencial de dependência também foi demonstrado (um método de treinamento de discriminação). O WIN-55212-2 encontrou ampla aplicação como uma sonda farmacológica de receptores canabinoides. Ele também é usado com sucesso como um ligante de rádio (3H-WIN-55212-2).
A atividade agonista dos aminoalquilindóis pode ser estimada pelo aumento da ligação específica de 35S-Gtp às membranas do cérebro de roedores. Foi demonstrado que o JWH-073 aumentou a ligação do análogo de GTP às membranas sinápticas do cérebro de camundongo em 59% em relação ao nível basal, com EC50 = 34 nM. Para o D9-THC, os valores correspondentes foram 40% e 81 nM, respectivamente. A eficácia agonística de outros agentes foi significativamente maior: para o HU-210, o ganho máximo foi de 110% a ЕС50= 2,9 nM; os mesmos indicadores para o CP-55940 - 120% e 6,1 nM; para o CP-55244 -120% e 0,12 nM. Ao usar membranas cerebelares de camundongo como material biológico, a atividade de ligação de 35S-GTPgS do JWH-073 foi menor: o aumento máximo atingiu 53%, ЕС50 = 490 nM. Os valores correspondentes para CP-55940 foram 134% e 20 nM; para D9-THC - 54% e 260 nM.
Os efeitos dos grupos de "novos canabinoides" sobre a atividade da adenilato ciclase podem ser demonstrados por um exemplo de JWH-018. No estudo, o efeito canabinoide sobre a capacidade de inibir a atividade da adenilato ciclase estimulada pelo forskolin (valores em nM; os receptores CB1 humanos e a adenilato ciclase são co-expressos em células CHO) foi o seguinte CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Entre as substâncias dos grupos considerados, há agentes com alta afinidade pelos receptores de canabinoides. Por exemplo, o composto JWH-048 foi 4 vezes maior que o D9-ТHK em afinidade pelos receptores CB1, e em sua capacidade de alterar indicadores vegetativos e comportamentais (inibição da SDA, efeito antinociceptivo, efeito hipotérmico) não foi inferior ao alcaloide da maconha. A alta afinidade pelos receptores CB1 também foi encontrada em JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 e JWH-262. Suas constantes de inibição da ligação específica do ligante CB1 3H-CP-55940 com as membranas sinápticas do cérebro de roedores foram 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM e 28 ± 3 nM, respectivamente.
Um indicador semelhante para o D9-tetrahidrocanabinol foi de 41 ± 2 nM. O aminoalquilindol JWH-398 (1-pentil-3-(4-cloro-1-naftol)indole foi isolado de misturas de fumo. A afinidade desse agente para os receptores CB1 é alta (Ki = 2,3 nM).
Os 1-pentil-3-fenilacetilindóis (não contêm radical naftaleno) foram superiores em afinidade pelos receptores CB1 do que o D9-tetrahidrocanabinol: JWH-203-5,1 vezes; JWH - 204-3,2 vezes; JWH - 249-4,9 vezes; JWH - 250-3,7 vezes; JWH - 251-1,4 vezes; JWH - 252-1,8 vezes; JWH - 302-2,4 vezes; JWH - 305-2,7 vezes; JWH - 306-1,6 vezes; JWH - 311-1,8 vezes.
O BAY 38-7271, um composto sintetizado no laboratório da empresa alemã Bayer AG, tem alta afinidade pelos receptores do primeiro subtipo. Os valores da constante de dissociação do 3H-BAY 38-7271 em experimentos de radioligante com membranas sinápticas de cérebros de ratos e humanos, bem como com receptores CB1 humanos clonados, variaram de 1,84 a 2,91 nM. Em uma série paralela de experimentos, valores semelhantes foram obtidos para um ligante geralmente reconhecido, o 3H-CP-55940. O BAY 38-7271, em termos de eficácia agonística (avaliada pelo grau de aumento da ligação 35S-Gtp às membranas sinápticas do córtex cerebral humano e do cérebro inteiro de ratos), foi muitas vezes superior ao D9-tetrahidrocanabinol. A atividade biológica do BAY 38-7271 (a capacidade de causar hipotermia em ratos após injeção intraperitoneal ou intravenosa) é definida como inferior em comparação com o mesmo indicador do HU-210, mas foi comparável à do CP-55940 e do WIN-55212-2. Em condições experimentais semelhantes, foi significativamente inferior ao BAY 38-7271 em termos de atividade hipotérmica. O potencial de dependência do BAY 38-7271 foi avaliado em ratos usando o método de distinção (discriminação) de substâncias, foi menor em comparação com indicadores semelhantes para HU-210 e CP-55940, mas foi dez vezes maior do que o parâmetro correspondente para D9-tetrahidrocanabinol. Todos os equivalentes comportamentais listados de canabinoides foram evitados pelos antagonistas do receptor CB1 rimonabant (SR-141716A). Isso indica que os efeitos viciantes são realizados por meio dos receptores do primeiro subtipo.
Aspectos clínicos do efeito no corpo.
Os receptores CB1 pertencem à família de receptores ligados à proteína G e são amplamente distribuídos em áreas do cérebro cujas funções estão associadas ao controle da atividade motora, funções cognitivas, reações emocionais, comportamento motivado e homeostase. Com relação ao efeito psicoativo, os ligantes dos receptores canabinoides do primeiro subtipo são os mais importantes. Sua ativação é representada por euforia, sedação, diminuição da atividade motora espontânea (SDA), efeitos antinociceptivos, hipotermia e catalepsia. A combinação desses equivalentes comportamentais e fisiológicos forma a base do potencial de dependência dos canabinoides. Se estivermos falando sobre o impacto no estado mental de uma pessoa, também podemos acrescentar um efeito alucinógeno a essa lista.
Os receptores CB2 estão localizados principalmente em células imunológicas, tanto dentro quanto fora do sistema nervoso central. O funcionamento desses receptores envolve a modulação da emissão de citocinas e a migração de células imunológicas. No cérebro, os receptores CB2 estão presentes na microglia, nos vasos sanguíneos e em alguns neurônios.
As substâncias psicoativas, que fazem parte da composição das "especiarias", têm um forte efeito na maioria dos sistemas do corpo. O dano cerebral é o mais pronunciado. Fumar a composição leva a um espasmo agudo dos vasos cerebrais - isso acontece reflexivamente para reduzir a passagem de substâncias tóxicas para o tecido cerebral. A vasoconstrição leva à hipóxia, à redução da viabilidade das células cerebrais e à sua morte.
Além disso, as misturas de fumaça têm grande influência sobre o sistema nervoso central. O efeito dos ingredientes da fumaça no sistema nervoso central causa dependência ao "tempero" do fumo. Como resultado, várias reações podem se manifestar: um estado de euforia, histeria não provocada ou explosões de riso, distúrbios de coordenação e orientação, alucinações visuais e auditivas, perda absoluta da capacidade de controlar o próprio comportamento. Todas essas reações do sistema nervoso central já ameaçam a vida humana quando se manifestam. Há um grande número de casos de pessoas que, sob a influência de drogas compostas por essas misturas, pularam do último andar de um prédio alto ou nadaram em água gelada.
Com o consumo regular de "spice", ocorrem distúrbios irreversíveis do sistema nervoso central. Pode haver distúrbios persistentes de atenção, memória enfraquecida e diminuição da inteligência, tendência à depressão e ao suicídio. Entre outras coisas, os fumantes de "spice" têm um risco muito alto de ficar incapacitados devido a lesões graves do sistema nervoso central.
Se substâncias tóxicas estiverem presentes na fumaça, podem ocorrer reações tóxicas - náuseas e vômitos, batimentos cardíacos acelerados e pressão alta, espasmos e convulsões, desmaios e coma. A dificuldade de eliminar as consequências de fumar misturas de especiarias é que, em muitos casos, os compostos narcóticos não são detectados no sangue dos pacientes durante os exames, o que complica muito o diagnóstico e o tratamento adequado. O uso sistemático de tais misturas para fumar provoca adaptação física e mental. Como resultado, a síndrome de abstinência causa sintomas como dores no corpo, náusea e febre. Fumar uma mistura também leva a um transtorno mental. A memória, a atividade mental e a atenção são ameaçadas. De acordo com outras observações clínicas, o uso prolongado de "especiarias" tem um impacto negativo sobre o fígado e os sistemas sexual e cardiovascular. Fumar "spice" também afeta a ereção, diminui a motilidade dos espermatozóides e interrompe o ciclo menstrual nas mulheres. O uso prolongado de canabinoides sintéticos como parte de misturas para fumar pode provocar o desenvolvimento de câncer e transtornos mentais.
O fígado também sofre muito. Suas células são expostas aos efeitos prejudiciais dos componentes tóxicos da especiaria, o que é especialmente perigoso em caso de overdose, o que não é raro. Algumas das substâncias nocivas são neutralizadas pelas células do fígado, e um grande número de células morre no processo; e o restante das substâncias é transportado pelo sangue através do corpo. O efeito sobre o sistema excretor se reflete, em grande parte, nos danos aos rins. Quando os restos de substâncias tóxicas são excretados na urina, o parênquima renal é danificado e forma-se a esclerose (substituição por tecido conjuntivo). As substâncias ativas das misturas de fumo entram no corpo pelos pulmões junto com a fumaça quando esta é inalada. A maior parte das substâncias passa pelas paredes dos capilares pulmonares, entra na corrente sanguínea quase livremente e se espalha por todo o corpo.
Assim, ao monitorar a composição das misturas para fumar, notou-se que todos os tipos de canabiToides sintéticos têm efeitos diferentes sobre os receptores do corpo, de modo que é impossível dizer quando ocorre uma overdose. As substâncias psicoativas que fazem parte do "tempero" afetam os receptores de canabinoides - CB1 e CB2, pertencentes ao sistema de sinalização endocanabinoide. Além disso, dependendo da composição da mistura, o efeito é diferente. Por exemplo, o composto O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, que tem uma alta afinidade pelos receptores canabinoides do primeiro subtipo e tem atividade agonística em experimentos in vitro, foi minimamente ativo em experimentos com ratos (avaliação dos efeitos sedativos, antinociceptivos, cataleptogênicos e hipotérmicos). O canabinoide 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC pertence aos ligantes de alta afinidade dos receptores CB1 (supera o D9-THC em 3 vezes em afinidade), mas não tem atividade biológica. Com o uso regular do "tempero", o corpo inteiro sofre. As funções hepáticas são interrompidas, as funções do sistema nervoso central são deprimidas, os órgãos dos sistemas excretor e respiratório também sofrem.
Uma dessas substâncias psicoativas é a mistura de ervas para fumar - "spice". Ela está disponível no mercado na forma de ervas com um produto químico aplicado e rapidamente ganhou popularidade entre os jovens.
Classificação das substâncias que fazem parte das misturas para fumar:
1. Canabinóides clássicos - o canabinol, outros compostos químicos presentes na maconha e análogos sintéticos estruturalmente relacionados, por exemplo, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Canabinoides não clássicos - ciclohexilfenóis ou 3-arilciclohexanóis, por exemplo, CP-55.244, CP-55.940, CP-47.497 (e homólogos de C6-9);
3. Canabinoides híbridos - combinações de características estruturais de canabinoides clássicos e não clássicos, por exemplo, AM-4030;
4. Eicosanoides - endocanabinoides como a anandamida (AEA) e seus análogos sintéticos, por exemplo, metanandamida (AM-356);
5. Outros. Incluem outros tipos estruturais - diarilpirazóis (por exemplo, Rimonabant), naftoilpirróis (por exemplo, JWH-307), naftilmetilindenos (por exemplo, JWH-176) e indazolcarboxamidas (por exemplo, APINACA).
6. Aminoalquilindóis, que podem ser divididos nos seguintes grupos:
* fenilacetilindóis (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindóis (pravadolina, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindóis (JWH-184);
* ciclopropoil-idóis (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindóis (AB-001, AM-1248);
* Carboxamidas de indole (APICA, STS-135);
* naftoilindóis (por exemplo, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Muitos derivados e análogos das classes de compostos mencionados acima podem ser sintetizados por meio da ligação de halogênio, alquil, alcoxil ou outros substituintes a um dos sistemas cíclicos aromáticos.
O efeito dos canabinoides clássicos.
Até o momento, dezenas de derivados de tetrahidrocanabinol que excedem significativamente o D8-THC e o D9-THC em termos de atividade biológica são bem conhecidos. Entre eles estão JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, bem como D9-THC-3-dimetil-heptil, canabinol-3-dimetil-heptil, 1-hidroxi-canabinol-3-dimetil-heptil, 11-COOH-canabinol-3-dimetil-heptil. Alta afinidade pelos receptores CB1 e atividade biológica pronunciada foram detectadas nos derivados de D8-THC com vários radicais na posição 3. Todos esses agentes têm a estrutura do tetrahidrocanabinol. As propriedades do HU-210 são descritas em mais detalhes abaixo.
Sabe-se que o processo de excitação do receptor canabinoide envolve sua interação com uma proteína de ligação a nucleotídeos de guanina (proteína G). Sem essa interação, a modulação subsequente dos sistemas transdutores envolvidos na neurotransmissão endocanabinoide (adenilato ciclase, proteínas quinases ativadas por mitógenos, canais de cálcio e potássio) é impossível.
A capacidade dos agonistas canabinoides de iniciar a interação do receptor com a proteína G geralmente é estimada pelo aumento da ligação de 35S-guanosina-5'-(-tio) - trifosfato (35S-GTPS). Verificou-se que o HU-210 aumentou a ligação do 35S-GTPS aos receptores CB1 humanos expressos em vários sistemas celulares, superando significativamente o D9-tetrahidrocanabinol e outros agonistas CB1 nesse indicador. Por exemplo, com relação aos receptores do primeiro subtipo expressos em células HEK-239, a capacidade do HU-210 de aumentar a ligação do 35S-GTPS excedeu o indicador para o CP-55940 em 11-17 vezes e para o WIN-55212-2 - em 79 vezes. Os receptores CB1 humanos foram expressos no mesmo sistema celular, em células HEK-239. O efeito do HU-210 foi 24 vezes maior do que o do CP-55940 e 872 vezes maior do que o do WIN-55212-2. Nas preparações das membranas sinápticas do cérebro do camundongo, o HU-210 C57BL/6 estimulou a ligação do 35S-GTPS mais ativamente em comparação com o D9-tetrahidrocanabinol. Ele superou o D9-THC em 28 vezes, o CP-55940 em 2 vezes, o WIN-55212-2 em 59 vezes e o JWH-073 em 12 vezes. Deve-se ter em mente que os compostos CP-55940 e WIN-55212-2 são caracterizados pela alta atividade biológica contra os sistemas canabinoides e são amplamente usados em pesquisas científicas como agonistas eficazes do receptor CB1.
A inibição canabinoide da atividade da adenilato ciclase estimulada pela forskolina é considerada um importante equivalente neuroquímico de seus efeitos farmacológicos. O HU-210 foi superior nesse indicador aos canabinoides CP-55940, anandamida, WIN-55212-2 e D9-THC, o que também indica um alto potencial biológico do agente. Assim, a IC50 do D9-tetrahidrocanabinol em relação à adenilato ciclase (expressa em células CHO) foi de 16,51,2 nM, enquanto que para a HU-210 foi de 0,1970,012 nM.
Como se depreende do exposto acima, os canabinoides clássicos da lista 1 HU-210 têm uma afinidade pronunciada pelos receptores CB1, superando o D9-THC nesse indicador. Isso sugere que a substância psicoativa em questão tem uma atividade biológica pronunciada e um potencial de dependência significativo, já que para os agonistas canabinoides, assim como para os agonistas de outros receptores, observa-se uma correlação direta entre a afinidade do receptor e a gravidade dos efeitos biológicos. Em experimentos com camundongos, o HU-210 superou o D9-tetrahidrocanabinol em sua capacidade de inibir a SDA em 2900 vezes, em sua ação hipotérmica - em 900 vezes, em sua atividade antinociceptiva - em 240 vezes.
O alto potencial de dependência do HU-210 foi revelado nos primeiros anos após sua síntese. No teste de discriminação em ratos Sprague-Dowley machos e pombos, a atividade viciante do HU-210 excedeu o mesmo indicador para o D9-THC em 66 e 80 vezes, respectivamente. Em estudos que utilizaram o método de aprender a distinguir (discriminar) substâncias, o potencial de dependência do HU-210 foi muitas vezes maior do que o dos agonistas CB1 de alta afinidade CP-55940 e BAY 38-7271, e dez vezes maior em comparação com o D9-tetrahidrocanabinol.
O efeito dos canabinoides não clássicos.
Há dois estágios na história do estudo das propriedades do CP-47497. Inicialmente, foi determinada a alta eficácia biológica dessa droga, incluindo um pronunciado potencial de dependência. Acredita-se que a atividade farmacológica do agente seja aproximadamente 10 vezes maior do que a do D9-tetrahidrocanabinol. Posteriormente, com a introdução de novos ligantes de receptores CB1 e CB2, começaram a surgir informações sobre a alta afinidade dos receptores canabinoides do primeiro subtipo ao CP-47497 e seus homólogos. Conforme demonstrado, a maior afinidade foi detectada no CP-47497 e no CP-47497-C8.
Os equivalentes comportamentais em exposições ao CP-47497 foram avaliados pela primeira vez no estudo. O potencial antinociceptivo do agente em roedores (foram usados métodos de apertar a base da cauda, teste de movimento da cauda etc.) foi comparável ao da morfina e superou o D9-tetrahidrocanabinol em várias vezes. O agente CP-47497 pareceu ser muito mais eficaz ao testar a inibição da atividade motora espontânea em roedores, o enfraquecimento da atividade convulsiva (choque eletroconvulsivo), a ação hipotérmica e a indução de ataxia em cães em comparação com o D9-THC. O potencial de dependência (de acordo com os resultados do método de discriminação em ratos) também foi muito maior do que o indicador de D9-tetrahidrocanabinol.
O CP-55940, um homólogo com n-butanol em vez de propanol na posição 4 do anel de ciclohexano, apresenta alta atividade biológica. A afinidade desse composto é muitas vezes maior do que o indicador correspondente para o CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), e a atividade analgésica (avaliada pelo teste de contorção em camundongos) foi mais de 4 vezes maior em comparação com um efeito semelhante do CP-47497. O efeito antinociceptivo de outro homólogo com propilciclohexano na posição 4 é mais de 6 vezes maior do que o do CP-47497, e o Ki foi de 1,30 ± 0,57 nM. Quando a estrutura da molécula CP-55940 foi alterada com a substituição do anel ciclohexano pelo cicloheptano, a afinidade pelos receptores CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) e a atividade analgésica aumentaram (em 16 vezes).
Aminoalquilindóis, indolilnaftilmetanos, indenos, pirroles e outros canabinoides.
A primeira síntese do ancestral dos aminoalquilindóis, WIN-55212-2, foi realizada em 1991. Em seguida, a alta atividade biológica do WIN-55212-2 foi estabelecida (em estudos de radioligantes e em experimentos com órgãos isolados), e seu potencial de dependência também foi demonstrado (um método de treinamento de discriminação). O WIN-55212-2 encontrou ampla aplicação como uma sonda farmacológica de receptores canabinoides. Ele também é usado com sucesso como um ligante de rádio (3H-WIN-55212-2).
A atividade agonista dos aminoalquilindóis pode ser estimada pelo aumento da ligação específica de 35S-Gtp às membranas do cérebro de roedores. Foi demonstrado que o JWH-073 aumentou a ligação do análogo de GTP às membranas sinápticas do cérebro de camundongo em 59% em relação ao nível basal, com EC50 = 34 nM. Para o D9-THC, os valores correspondentes foram 40% e 81 nM, respectivamente. A eficácia agonística de outros agentes foi significativamente maior: para o HU-210, o ganho máximo foi de 110% a ЕС50= 2,9 nM; os mesmos indicadores para o CP-55940 - 120% e 6,1 nM; para o CP-55244 -120% e 0,12 nM. Ao usar membranas cerebelares de camundongo como material biológico, a atividade de ligação de 35S-GTPgS do JWH-073 foi menor: o aumento máximo atingiu 53%, ЕС50 = 490 nM. Os valores correspondentes para CP-55940 foram 134% e 20 nM; para D9-THC - 54% e 260 nM.
Os efeitos dos grupos de "novos canabinoides" sobre a atividade da adenilato ciclase podem ser demonstrados por um exemplo de JWH-018. No estudo, o efeito canabinoide sobre a capacidade de inibir a atividade da adenilato ciclase estimulada pelo forskolin (valores em nM; os receptores CB1 humanos e a adenilato ciclase são co-expressos em células CHO) foi o seguinte CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Entre as substâncias dos grupos considerados, há agentes com alta afinidade pelos receptores de canabinoides. Por exemplo, o composto JWH-048 foi 4 vezes maior que o D9-ТHK em afinidade pelos receptores CB1, e em sua capacidade de alterar indicadores vegetativos e comportamentais (inibição da SDA, efeito antinociceptivo, efeito hipotérmico) não foi inferior ao alcaloide da maconha. A alta afinidade pelos receptores CB1 também foi encontrada em JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 e JWH-262. Suas constantes de inibição da ligação específica do ligante CB1 3H-CP-55940 com as membranas sinápticas do cérebro de roedores foram 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM e 28 ± 3 nM, respectivamente.
Um indicador semelhante para o D9-tetrahidrocanabinol foi de 41 ± 2 nM. O aminoalquilindol JWH-398 (1-pentil-3-(4-cloro-1-naftol)indole foi isolado de misturas de fumo. A afinidade desse agente para os receptores CB1 é alta (Ki = 2,3 nM).
Os 1-pentil-3-fenilacetilindóis (não contêm radical naftaleno) foram superiores em afinidade pelos receptores CB1 do que o D9-tetrahidrocanabinol: JWH-203-5,1 vezes; JWH - 204-3,2 vezes; JWH - 249-4,9 vezes; JWH - 250-3,7 vezes; JWH - 251-1,4 vezes; JWH - 252-1,8 vezes; JWH - 302-2,4 vezes; JWH - 305-2,7 vezes; JWH - 306-1,6 vezes; JWH - 311-1,8 vezes.
O BAY 38-7271, um composto sintetizado no laboratório da empresa alemã Bayer AG, tem alta afinidade pelos receptores do primeiro subtipo. Os valores da constante de dissociação do 3H-BAY 38-7271 em experimentos de radioligante com membranas sinápticas de cérebros de ratos e humanos, bem como com receptores CB1 humanos clonados, variaram de 1,84 a 2,91 nM. Em uma série paralela de experimentos, valores semelhantes foram obtidos para um ligante geralmente reconhecido, o 3H-CP-55940. O BAY 38-7271, em termos de eficácia agonística (avaliada pelo grau de aumento da ligação 35S-Gtp às membranas sinápticas do córtex cerebral humano e do cérebro inteiro de ratos), foi muitas vezes superior ao D9-tetrahidrocanabinol. A atividade biológica do BAY 38-7271 (a capacidade de causar hipotermia em ratos após injeção intraperitoneal ou intravenosa) é definida como inferior em comparação com o mesmo indicador do HU-210, mas foi comparável à do CP-55940 e do WIN-55212-2. Em condições experimentais semelhantes, foi significativamente inferior ao BAY 38-7271 em termos de atividade hipotérmica. O potencial de dependência do BAY 38-7271 foi avaliado em ratos usando o método de distinção (discriminação) de substâncias, foi menor em comparação com indicadores semelhantes para HU-210 e CP-55940, mas foi dez vezes maior do que o parâmetro correspondente para D9-tetrahidrocanabinol. Todos os equivalentes comportamentais listados de canabinoides foram evitados pelos antagonistas do receptor CB1 rimonabant (SR-141716A). Isso indica que os efeitos viciantes são realizados por meio dos receptores do primeiro subtipo.
Aspectos clínicos do efeito no corpo.
Os receptores CB1 pertencem à família de receptores ligados à proteína G e são amplamente distribuídos em áreas do cérebro cujas funções estão associadas ao controle da atividade motora, funções cognitivas, reações emocionais, comportamento motivado e homeostase. Com relação ao efeito psicoativo, os ligantes dos receptores canabinoides do primeiro subtipo são os mais importantes. Sua ativação é representada por euforia, sedação, diminuição da atividade motora espontânea (SDA), efeitos antinociceptivos, hipotermia e catalepsia. A combinação desses equivalentes comportamentais e fisiológicos forma a base do potencial de dependência dos canabinoides. Se estivermos falando sobre o impacto no estado mental de uma pessoa, também podemos acrescentar um efeito alucinógeno a essa lista.
Os receptores CB2 estão localizados principalmente em células imunológicas, tanto dentro quanto fora do sistema nervoso central. O funcionamento desses receptores envolve a modulação da emissão de citocinas e a migração de células imunológicas. No cérebro, os receptores CB2 estão presentes na microglia, nos vasos sanguíneos e em alguns neurônios.
As substâncias psicoativas, que fazem parte da composição das "especiarias", têm um forte efeito na maioria dos sistemas do corpo. O dano cerebral é o mais pronunciado. Fumar a composição leva a um espasmo agudo dos vasos cerebrais - isso acontece reflexivamente para reduzir a passagem de substâncias tóxicas para o tecido cerebral. A vasoconstrição leva à hipóxia, à redução da viabilidade das células cerebrais e à sua morte.
Além disso, as misturas de fumaça têm grande influência sobre o sistema nervoso central. O efeito dos ingredientes da fumaça no sistema nervoso central causa dependência ao "tempero" do fumo. Como resultado, várias reações podem se manifestar: um estado de euforia, histeria não provocada ou explosões de riso, distúrbios de coordenação e orientação, alucinações visuais e auditivas, perda absoluta da capacidade de controlar o próprio comportamento. Todas essas reações do sistema nervoso central já ameaçam a vida humana quando se manifestam. Há um grande número de casos de pessoas que, sob a influência de drogas compostas por essas misturas, pularam do último andar de um prédio alto ou nadaram em água gelada.
Com o consumo regular de "spice", ocorrem distúrbios irreversíveis do sistema nervoso central. Pode haver distúrbios persistentes de atenção, memória enfraquecida e diminuição da inteligência, tendência à depressão e ao suicídio. Entre outras coisas, os fumantes de "spice" têm um risco muito alto de ficar incapacitados devido a lesões graves do sistema nervoso central.
Se substâncias tóxicas estiverem presentes na fumaça, podem ocorrer reações tóxicas - náuseas e vômitos, batimentos cardíacos acelerados e pressão alta, espasmos e convulsões, desmaios e coma. A dificuldade de eliminar as consequências de fumar misturas de especiarias é que, em muitos casos, os compostos narcóticos não são detectados no sangue dos pacientes durante os exames, o que complica muito o diagnóstico e o tratamento adequado. O uso sistemático de tais misturas para fumar provoca adaptação física e mental. Como resultado, a síndrome de abstinência causa sintomas como dores no corpo, náusea e febre. Fumar uma mistura também leva a um transtorno mental. A memória, a atividade mental e a atenção são ameaçadas. De acordo com outras observações clínicas, o uso prolongado de "especiarias" tem um impacto negativo sobre o fígado e os sistemas sexual e cardiovascular. Fumar "spice" também afeta a ereção, diminui a motilidade dos espermatozóides e interrompe o ciclo menstrual nas mulheres. O uso prolongado de canabinoides sintéticos como parte de misturas para fumar pode provocar o desenvolvimento de câncer e transtornos mentais.
O fígado também sofre muito. Suas células são expostas aos efeitos prejudiciais dos componentes tóxicos da especiaria, o que é especialmente perigoso em caso de overdose, o que não é raro. Algumas das substâncias nocivas são neutralizadas pelas células do fígado, e um grande número de células morre no processo; e o restante das substâncias é transportado pelo sangue através do corpo. O efeito sobre o sistema excretor se reflete, em grande parte, nos danos aos rins. Quando os restos de substâncias tóxicas são excretados na urina, o parênquima renal é danificado e forma-se a esclerose (substituição por tecido conjuntivo). As substâncias ativas das misturas de fumo entram no corpo pelos pulmões junto com a fumaça quando esta é inalada. A maior parte das substâncias passa pelas paredes dos capilares pulmonares, entra na corrente sanguínea quase livremente e se espalha por todo o corpo.
Assim, ao monitorar a composição das misturas para fumar, notou-se que todos os tipos de canabiToides sintéticos têm efeitos diferentes sobre os receptores do corpo, de modo que é impossível dizer quando ocorre uma overdose. As substâncias psicoativas que fazem parte do "tempero" afetam os receptores de canabinoides - CB1 e CB2, pertencentes ao sistema de sinalização endocanabinoide. Além disso, dependendo da composição da mistura, o efeito é diferente. Por exemplo, o composto O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, que tem uma alta afinidade pelos receptores canabinoides do primeiro subtipo e tem atividade agonística em experimentos in vitro, foi minimamente ativo em experimentos com ratos (avaliação dos efeitos sedativos, antinociceptivos, cataleptogênicos e hipotérmicos). O canabinoide 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC pertence aos ligantes de alta afinidade dos receptores CB1 (supera o D9-THC em 3 vezes em afinidade), mas não tem atividade biológica. Com o uso regular do "tempero", o corpo inteiro sofre. As funções hepáticas são interrompidas, as funções do sistema nervoso central são deprimidas, os órgãos dos sistemas excretor e respiratório também sofrem.
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