Para se livrar da dor, o homem moderno tem uma grande variedade de medicamentos. Certamente, a ideia de usar morfina para aliviar uma dor de cabeça nunca lhe ocorreu. Mas há categorias de pessoas doentes para as quais os analgésicos opioides, embora causem vários efeitos colaterais, não são apenas os medicamentos preferidos, mas uma necessidade vital. O que os cientistas fizeram por esses pacientes ao reverter a base histórica dos opioides em nível molecular é discutido neste artigo.
Belo ou terrível?
A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) define a dor como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais aos tecidos ou descrita em termos de tais danos". Independentemente da gravidade da dor, ela sempre exige uma resposta, quanto mais cedo, melhor. Mas a dor é crônica, intolerável, como em pacientes com câncer, e não responde à administração de analgésicos não narcóticos "padrão" ou medicamentos do "armário de remédios esquecidos". Esses pacientes são forçados a tomar medicamentos mais fortes em seu efeito analgésico, na maioria das vezes opioides.
Os medicamentos que reduzem ou interrompem a dor são chamados de analgésicos.
A classificação moderna dos analgésicos os divide em quatro grupos principais.
A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) define a dor como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais aos tecidos ou descrita em termos de tais danos". Independentemente da gravidade da dor, ela sempre exige uma resposta, quanto mais cedo, melhor. Mas a dor é crônica, intolerável, como em pacientes com câncer, e não responde à administração de analgésicos não narcóticos "padrão" ou medicamentos do "armário de remédios esquecidos". Esses pacientes são forçados a tomar medicamentos mais fortes em seu efeito analgésico, na maioria das vezes opioides.
Os medicamentos que reduzem ou interrompem a dor são chamados de analgésicos.
A classificação moderna dos analgésicos os divide em quatro grupos principais.
- Analgésicos narcóticos (opioides).
- Analgésicos não narcóticos (não opioides).
- Analgésicos de tipo misto de ação.
- Drogas de outros grupos farmacológicos com efeito analgésico.
Todo mundo já ouviu falar de opioides, mas a maioria das pessoas provavelmente tem associações com o uso indevido dessas substâncias. Mas não estamos interessados nos efeitos recreativos do alcaloide Papaver somniferum, e sim em seus usos médicos.
Talvez todos conheçam a "estrela do mundo" entre o grupo de analgésicos narcóticos. Conheça a morfina. Seu pai pode, sem hesitação, ser considerado o farmacêutico Friedrich Wilhelm Serturner, um jovem de vinte e poucos anos na época. No laboratório de seu pai, que gostava, como era moda na época, da arte da alquimia, o jovem Sertürner adquiriu todas as habilidades para sua descoberta posterior. Após a morte de seu pai, ele começou a fazer experimentos com várias substâncias no boticário da corte em Paderborn. Como o ópio estava coberto por uma auréola de mistério, é claro que Sertürner também não o ignorou.
O pó isolado foi corajosamente experimentado em todos os cães que passavam pelo boticário. Os cães não se importaram e, depois de um tratamento com uma pitada do pó mágico, adormeceram em um sono profundo, sem sentir os beliscões de Sertürner. O jovem cientista percebeu imediatamente que uma substância com essas propriedades poderia ser de grande importância para a humanidade. Depois de realizar uma série de experimentos em si mesmo, Serturner deu a ela o nome do deus grego do sono morfina. Isso aconteceu em 1804. Você conhece a história subsequente. De séculos de uso e êxtase à legislação para restringir o uso de opioides e o surgimento de mercados negros.
Talvez todos conheçam a "estrela do mundo" entre o grupo de analgésicos narcóticos. Conheça a morfina. Seu pai pode, sem hesitação, ser considerado o farmacêutico Friedrich Wilhelm Serturner, um jovem de vinte e poucos anos na época. No laboratório de seu pai, que gostava, como era moda na época, da arte da alquimia, o jovem Sertürner adquiriu todas as habilidades para sua descoberta posterior. Após a morte de seu pai, ele começou a fazer experimentos com várias substâncias no boticário da corte em Paderborn. Como o ópio estava coberto por uma auréola de mistério, é claro que Sertürner também não o ignorou.
O pó isolado foi corajosamente experimentado em todos os cães que passavam pelo boticário. Os cães não se importaram e, depois de um tratamento com uma pitada do pó mágico, adormeceram em um sono profundo, sem sentir os beliscões de Sertürner. O jovem cientista percebeu imediatamente que uma substância com essas propriedades poderia ser de grande importância para a humanidade. Depois de realizar uma série de experimentos em si mesmo, Serturner deu a ela o nome do deus grego do sono morfina. Isso aconteceu em 1804. Você conhece a história subsequente. De séculos de uso e êxtase à legislação para restringir o uso de opioides e o surgimento de mercados negros.
Um bastão afiado nas duas pontas: os efeitos positivos e negativos dos opioides
A maneira mais fácil de entender o mecanismo de ação dos opioides é saber que um opioide é um substrato que excita determinados receptores. A farmacologia moderna distingue cinco tipos de receptores opioides, sendo os mais estudados μ, δ e κ. Todos os opioides interagem em graus variados com diferentes tipos de receptores opioides, mas existem os agonistas e antagonistas mais típicos para cada tipo de receptor opioide.
Os efeitos produzidos por esses receptores são numerosos, todos eles muito interessantes e afetam uma pessoa, se não em nível de organismo, certamente em nível de múltiplos órgãos (começando pelo SNC e terminando no sistema urinário). A atividade pronunciada do ópio se manifesta mais por meio do efeito sobre os receptores μ.
Os receptores μsão divididos em subtipos. Há três deles no total, e diferentes efeitos são obtidos ao afetar um subtipo específico. A exposição do ligante ao receptor μ1 produzirá um efeito analgésico. Ao mesmo tempo, a tolerância física às drogas de ópio se desenvolve por meio desse subtipo de receptor.
A maneira mais fácil de entender o mecanismo de ação dos opioides é saber que um opioide é um substrato que excita determinados receptores. A farmacologia moderna distingue cinco tipos de receptores opioides, sendo os mais estudados μ, δ e κ. Todos os opioides interagem em graus variados com diferentes tipos de receptores opioides, mas existem os agonistas e antagonistas mais típicos para cada tipo de receptor opioide.
Os efeitos produzidos por esses receptores são numerosos, todos eles muito interessantes e afetam uma pessoa, se não em nível de organismo, certamente em nível de múltiplos órgãos (começando pelo SNC e terminando no sistema urinário). A atividade pronunciada do ópio se manifesta mais por meio do efeito sobre os receptores μ.
Os receptores μsão divididos em subtipos. Há três deles no total, e diferentes efeitos são obtidos ao afetar um subtipo específico. A exposição do ligante ao receptor μ1 produzirá um efeito analgésico. Ao mesmo tempo, a tolerância física às drogas de ópio se desenvolve por meio desse subtipo de receptor.
Quando o ligante interage com o subtipo de receptor μ2, ocorrem os seguintes efeitos colaterais: depressão respiratória até a apneia, diminuição do peristaltismo no trato gastrointestinal, dependência física e mental. Além disso, podem ocorrer efeitos como a supressão do centro cardiovascular na medula oblonga, oligo ou anúria, náusea, vômito, constipação e muitos outros efeitos muito indesejáveis. A função do receptor μ3 ainda é desconhecida.
O principal efeito no qual estamos interessados - analgésico - é obtido por meio da inibição da atividade das estruturas do sistema nervoso central. Essas estruturas estão em diferentes níveis e desempenham uma função de controle (limitação) em relação aos estímulos dolorosos.Elas podem ser divididas em três níveis.
O principal efeito no qual estamos interessados - analgésico - é obtido por meio da inibição da atividade das estruturas do sistema nervoso central. Essas estruturas estão em diferentes níveis e desempenham uma função de controle (limitação) em relação aos estímulos dolorosos.Elas podem ser divididas em três níveis.
- Estruturas subcorticais - substância cinzenta periconductal, formação reticular, núcleos suturais.
- Hipotálamo.
- Córtex dos grandes hemisférios.
O efeito analgésico também é realizado por meio de uma diminuição da excitabilidade dos centros emocionais e vegetativos do hipotálamo, do sistema límbico e do córtex dos grandes hemisférios, o que leva a uma diminuição da avaliação emocional e mental negativa da dor.
Opioides endógenos
Quanto ao efeito analgésico, os opioides são excelentes e superam muitos! É sempre interessante descobrir os segredos daqueles que são excelentes em alguma coisa. O segredo dos opioides, por outro lado, foi descoberto no final do século passado. Primeiro, foram descobertos os receptores no cérebro que respondiam aos efeitos dos opiáceos. Depois veio um dos avanços notáveis da neurociência - a descoberta do mecanismo neural de ação dos opiáceos. Esses estudos levaram à descoberta de uma classe de substâncias químicas derivadas do cérebro chamadas encefalinas e, posteriormente, à descoberta das endorfinas. Todas essas são substâncias endógenas semelhantes à morfina (opioides endógenos).
As endorfinas têm um caminho de formação bastante longo: tudo começa com a proopiomelanocortina (POMC), que é produzida nos lobos anterior e intermediário da hipófise e em alguns outros tecidos (intestino, placenta). Após as transformações mágicas da POMC em hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e β-lipotropina, um conjunto diferente de peptídeos, incluindo endorfinas, é formado em diferentes células a partir desses precursores.
Imagine só! Cada um de nós tem seu próprio e excelente sistema de defesa contra qualquer dor, qualquer experiência, qualquer fenômeno negativo. Afinal, os opioides endógenos, assim como os opioides exógenos, ligam-se aos receptores opioides e produzem o efeito de alívio da dor. Mas não é assim que funciona.
Após a descoberta das endorfinas, foram feitas tentativas para obter seus análogos sintéticos, já que agora estava claro que os opioides não eram tão maléficos, mas, como geralmente acontece com os produtos farmacêuticos, uma faca de dois gumes.
Esses compostos deveriam ser analgésicos potentes, livres dos efeitos adversos associados ao uso de drogas narcóticas: afinal, eles são o próprio produto do corpo humano. Infelizmente, a busca não foi bem-sucedida. O efeito analgésico das substâncias obtidas era mais fraco do que o da morfina. E se os cientistas tentaram fazer com que o efeito fosse comparável ao dos opiáceos exógenos no alívio da dor, obtiveram como resultado efeitos colaterais graves.
Quanto ao efeito analgésico, os opioides são excelentes e superam muitos! É sempre interessante descobrir os segredos daqueles que são excelentes em alguma coisa. O segredo dos opioides, por outro lado, foi descoberto no final do século passado. Primeiro, foram descobertos os receptores no cérebro que respondiam aos efeitos dos opiáceos. Depois veio um dos avanços notáveis da neurociência - a descoberta do mecanismo neural de ação dos opiáceos. Esses estudos levaram à descoberta de uma classe de substâncias químicas derivadas do cérebro chamadas encefalinas e, posteriormente, à descoberta das endorfinas. Todas essas são substâncias endógenas semelhantes à morfina (opioides endógenos).
As endorfinas têm um caminho de formação bastante longo: tudo começa com a proopiomelanocortina (POMC), que é produzida nos lobos anterior e intermediário da hipófise e em alguns outros tecidos (intestino, placenta). Após as transformações mágicas da POMC em hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e β-lipotropina, um conjunto diferente de peptídeos, incluindo endorfinas, é formado em diferentes células a partir desses precursores.
Imagine só! Cada um de nós tem seu próprio e excelente sistema de defesa contra qualquer dor, qualquer experiência, qualquer fenômeno negativo. Afinal, os opioides endógenos, assim como os opioides exógenos, ligam-se aos receptores opioides e produzem o efeito de alívio da dor. Mas não é assim que funciona.
Após a descoberta das endorfinas, foram feitas tentativas para obter seus análogos sintéticos, já que agora estava claro que os opioides não eram tão maléficos, mas, como geralmente acontece com os produtos farmacêuticos, uma faca de dois gumes.
Esses compostos deveriam ser analgésicos potentes, livres dos efeitos adversos associados ao uso de drogas narcóticas: afinal, eles são o próprio produto do corpo humano. Infelizmente, a busca não foi bem-sucedida. O efeito analgésico das substâncias obtidas era mais fraco do que o da morfina. E se os cientistas tentaram fazer com que o efeito fosse comparável ao dos opiáceos exógenos no alívio da dor, obtiveram como resultado efeitos colaterais graves.
Então, por que isso estava acontecendo? Vamos lembrar que nosso corpo tem um sistema de homeostase. Todos se lembram do que é isso na escola. Você pode até fazer um coro: a capacidade do corpo de manter a constância do ambiente interno. Portanto, em um estado fisiológico normal, há um equilíbrio entre a síntese, a liberação, a ligação ao receptor e a recaptação do neurotransmissor, o que resulta em uma sensação de conforto interno. É importante ressaltar que o próprio corpo não produz quantidades excessivas de opioides endógenos, pois isso pode levar a vários dos efeitos colaterais já mencionados (dependência, depressão respiratória até apneia, náusea, constipação etc.).
Dessa forma, um tipo de homeostase - o chamado estado de "suficiência opioide" - é realizado no corpo humano. Se uma substância capaz de se ligar ao receptor opioide entrar no corpo vindo de fora, esse estado é interrompido.
Do que depende o resultado?
A maior concentração de receptores μ é encontrada no núcleo caudado. Em altas concentrações, esses receptores estão presentes no córtex, no tálamo e no hipotálamo. Eles também são encontrados em quantidades moderadas na substância cinzenta perineal, no corpo do estômago, no duodeno, no íleo e em quantidades menores em outros locais.
Esses receptores (GPCRs) estão localizados na membrana celular e interagem por meio da proteína G com a enzima da membrana. A proteína G é um mediador universal na transmissão do receptor para as enzimas da membrana celular de sinais que catalisam a formação de mediadores secundários do sinal hormonal. Quando um opioide atinge o receptor, a proteína G é ativada, mudando sua conformação, e interage ativamente com a enzima da membrana. O resultado é uma alteração na velocidade e na atividade dos processos celulares.
Dessa forma, um tipo de homeostase - o chamado estado de "suficiência opioide" - é realizado no corpo humano. Se uma substância capaz de se ligar ao receptor opioide entrar no corpo vindo de fora, esse estado é interrompido.
Do que depende o resultado?
A maior concentração de receptores μ é encontrada no núcleo caudado. Em altas concentrações, esses receptores estão presentes no córtex, no tálamo e no hipotálamo. Eles também são encontrados em quantidades moderadas na substância cinzenta perineal, no corpo do estômago, no duodeno, no íleo e em quantidades menores em outros locais.
Esses receptores (GPCRs) estão localizados na membrana celular e interagem por meio da proteína G com a enzima da membrana. A proteína G é um mediador universal na transmissão do receptor para as enzimas da membrana celular de sinais que catalisam a formação de mediadores secundários do sinal hormonal. Quando um opioide atinge o receptor, a proteína G é ativada, mudando sua conformação, e interage ativamente com a enzima da membrana. O resultado é uma alteração na velocidade e na atividade dos processos celulares.
A interação de um opioide com o receptor μ leva a alterações conformacionais não apenas na proteína G, mas também transforma o próprio receptor em um substrato para a proteína quinase. O receptor ativado pelo ligante é fosforilado por resíduos de serina ou treonina. As β-arrestinas se ligam ao receptor ativado e fosforilado. É dele que precisamos!
São as β-arrestinas que "decidem" se o efeito colateral da ingestão de uma substância opioide aparecerá. A prova do que foi dito acima foi fornecida por estudos em camundongos.
Descobriu-se que, se a morfina fosse administrada a camundongos privados de receptores μ, eles não teriam efeito analgésico nem efeitos colaterais, em especial a inibição do centro respiratório. Os cientistas não pararam por aí e investigaram o que aconteceria em camundongos sem β-arrestina 1 e 2. Eles descobriram que quando esses camundongos eram injetados com morfina, o efeito analgésico ocorria, mais forte e mais longo do que nos camundongos com β-arrestinas 1 e 2.
Mas, notavelmente, não havia depressão respiratória, constipação ou outras manifestações negativas. A conclusão foi óbvia. É necessário continuar trabalhando na direção da pesquisa da β-arrestina.
Quatro proteínas pertencem à família de proteínas arrestina. As arrestinas 1 e 4 são expressas nos bastonetes e cones da retina, respectivamente. As arrestinas 2 e 3 (também conhecidas como β-arrestinas 1 e 2) estão presentes em todos os tecidos.
Elas controlam a atividade dos receptores acoplados à proteína G em três níveis.
São as β-arrestinas que "decidem" se o efeito colateral da ingestão de uma substância opioide aparecerá. A prova do que foi dito acima foi fornecida por estudos em camundongos.
Descobriu-se que, se a morfina fosse administrada a camundongos privados de receptores μ, eles não teriam efeito analgésico nem efeitos colaterais, em especial a inibição do centro respiratório. Os cientistas não pararam por aí e investigaram o que aconteceria em camundongos sem β-arrestina 1 e 2. Eles descobriram que quando esses camundongos eram injetados com morfina, o efeito analgésico ocorria, mais forte e mais longo do que nos camundongos com β-arrestinas 1 e 2.
Mas, notavelmente, não havia depressão respiratória, constipação ou outras manifestações negativas. A conclusão foi óbvia. É necessário continuar trabalhando na direção da pesquisa da β-arrestina.
Quatro proteínas pertencem à família de proteínas arrestina. As arrestinas 1 e 4 são expressas nos bastonetes e cones da retina, respectivamente. As arrestinas 2 e 3 (também conhecidas como β-arrestinas 1 e 2) estão presentes em todos os tecidos.
Elas controlam a atividade dos receptores acoplados à proteína G em três níveis.
- Silenciamento - separação de um receptor de sua proteína G.
- Internalização - remoção do receptor da membrana citoplasmática, sua reemergência na membrana e/ou degradação.
- Condução de sinal - ativação ou inibição de vias de sinalização intracelular independentes das proteínas G.
As habilidades de controle da β-arrestina proporcionam a endocitose dependente de clatrina, ou seja, a entrada de fragmentos da membrana citoplasmática juntamente com todo o seu conteúdo na célula como vesículas cobertas por uma rede de clatrina polimerizada na parte externa.
A clatrina é uma proteína com a capacidade de formar estruturas com uma grade ordenada, também chamadas de clatratos. A vesícula formada com o receptor em seu interior é submetida à endocitose, e o curso posterior dos eventos pode se desdobrar de diferentes maneiras.
O início do estudo detalhado dos opioides pode ser rastreado até a descoberta de Serturner em 1804. Muito foi esclarecido desde então, mas o mecanismo molecular específico dos efeitos colaterais ainda é debatido.
Uma coisa é reconhecida por todos os cientistas, sem exceção: a ocorrência ou não de um efeito negativo na forma de depressão respiratória, redução do peristaltismo no trato gastrointestinal, dependência física e mental e outros efeitos depende da β-arrestina.
Há três hipóteses principais para a ocorrência dessa dependência. Elas surgiram gradualmente, mas não podem substituir e excluir umas às outras. Portanto, tentaremos entender todas as três hipóteses. Gostaríamos de enfatizar que as hipóteses não têm a intenção de excluir umas às outras. É possível que todos os mecanismos tenham um lugar, pois no organismo humano processos complexos são encontrados em toda parte.
Hipóteses que funcionam
A primeira hipótese (a mais nova em sua origem) é a mais razoável e compreensível. Ela afirma que as β-arrestinas 1 e 2 estimulam sinais moleculares intracelulares independentemente das proteínas G e de outras cascatas relacionadas às proteínas G. As β-arrestinas podem ativar a cascata mitógeno-proteína quinase.
A base dessa cascata são as MAP-quinases, proteínas quinases específicas de serina/treonina que regulam a atividade celular (expressão gênica, mitose, diferenciação, sobrevivência celular, apoptose etc.) em resposta a estímulos extracelulares.
Depois que o ligante opioide é ligado ao receptor μ, esse complexo se liga à β-arrestina. Ao mesmo tempo, o complexo receptor começa a afundar dentro da célula com a formação de um endossomo. O complexo resultante (GPCRs + ligante opioide + β-arrestina) é capaz de se ligar ainda mais à MAP-quinase.
A clatrina é uma proteína com a capacidade de formar estruturas com uma grade ordenada, também chamadas de clatratos. A vesícula formada com o receptor em seu interior é submetida à endocitose, e o curso posterior dos eventos pode se desdobrar de diferentes maneiras.
O início do estudo detalhado dos opioides pode ser rastreado até a descoberta de Serturner em 1804. Muito foi esclarecido desde então, mas o mecanismo molecular específico dos efeitos colaterais ainda é debatido.
Uma coisa é reconhecida por todos os cientistas, sem exceção: a ocorrência ou não de um efeito negativo na forma de depressão respiratória, redução do peristaltismo no trato gastrointestinal, dependência física e mental e outros efeitos depende da β-arrestina.
Há três hipóteses principais para a ocorrência dessa dependência. Elas surgiram gradualmente, mas não podem substituir e excluir umas às outras. Portanto, tentaremos entender todas as três hipóteses. Gostaríamos de enfatizar que as hipóteses não têm a intenção de excluir umas às outras. É possível que todos os mecanismos tenham um lugar, pois no organismo humano processos complexos são encontrados em toda parte.
Hipóteses que funcionam
A primeira hipótese (a mais nova em sua origem) é a mais razoável e compreensível. Ela afirma que as β-arrestinas 1 e 2 estimulam sinais moleculares intracelulares independentemente das proteínas G e de outras cascatas relacionadas às proteínas G. As β-arrestinas podem ativar a cascata mitógeno-proteína quinase.
A base dessa cascata são as MAP-quinases, proteínas quinases específicas de serina/treonina que regulam a atividade celular (expressão gênica, mitose, diferenciação, sobrevivência celular, apoptose etc.) em resposta a estímulos extracelulares.
Depois que o ligante opioide é ligado ao receptor μ, esse complexo se liga à β-arrestina. Ao mesmo tempo, o complexo receptor começa a afundar dentro da célula com a formação de um endossomo. O complexo resultante (GPCRs + ligante opioide + β-arrestina) é capaz de se ligar ainda mais à MAP-quinase.
Há várias vias de sinalização associadas a esse sistema, mas uma delas funciona aqui. Esse sistema é a via da ERK (quinase regulada por sinal extracelular), que envolve uma cadeia de ativações e interações das proteínas ERK1/2 com outras quinases, resultando na passagem do sinal para o núcleo da célula. Nesse local, ocorrem os processos de transcrição e expressão adicional das moléculas correspondentes, o que faz com que a célula possa responder a estímulos externos de uma forma ou de outra.A função desse mecanismo não é totalmente compreendida.
A segunda hipótese está relacionada ao fato de que a β-arrestina atua em diferentes subtipos de receptores μ (μ1 e μ2) de forma diferente. A exposição do ligante ao receptor μ1 resultará em um efeito analgésico, enquanto a interação do ligante com o receptor μ2 resultará no desenvolvimento de efeitos colaterais. Parece lógico para os cientistas que, respectivamente, os receptores μ1 estão localizados no sistema nervoso (por exemplo, na substância cinzenta pericondutiva, formação reticular) e os receptores μ2 estão localizados nas áreas em que produzem efeitos colaterais.
Por exemplo, a depressão do centro respiratório está associada à localização dos receptores μ2 no centro respiratório. Atualmente, essa hipótese é considerada insuficientemente confiável e requer pesquisa. Mas ainda assim os autores de artigos, mesmo em 2016, a mencionam (embora essa hipótese exista há mais de 30 anos sem uma base de comprovação de 100%), portanto, ainda acreditamos em sua implementação na prática.
A terceira hipótese afirma que a β-arrestina age por meio de outros receptores, ou seja, não por meio de GPCRs. Por exemplo, nos receptores de serotonina 5-HT4, afetando sua atividade nos neurônios do PBC (complexo pré-Bötzinger). Esse complexo é entendido como um grupo de neurônios na região ventrolateral da medula oblonga. Juntos, eles são responsáveis por gerar o ritmo da respiração. Dessa forma, a influência sobre esse complexo produz o efeito de supressão da respiração.
A segunda hipótese está relacionada ao fato de que a β-arrestina atua em diferentes subtipos de receptores μ (μ1 e μ2) de forma diferente. A exposição do ligante ao receptor μ1 resultará em um efeito analgésico, enquanto a interação do ligante com o receptor μ2 resultará no desenvolvimento de efeitos colaterais. Parece lógico para os cientistas que, respectivamente, os receptores μ1 estão localizados no sistema nervoso (por exemplo, na substância cinzenta pericondutiva, formação reticular) e os receptores μ2 estão localizados nas áreas em que produzem efeitos colaterais.
Por exemplo, a depressão do centro respiratório está associada à localização dos receptores μ2 no centro respiratório. Atualmente, essa hipótese é considerada insuficientemente confiável e requer pesquisa. Mas ainda assim os autores de artigos, mesmo em 2016, a mencionam (embora essa hipótese exista há mais de 30 anos sem uma base de comprovação de 100%), portanto, ainda acreditamos em sua implementação na prática.
A terceira hipótese afirma que a β-arrestina age por meio de outros receptores, ou seja, não por meio de GPCRs. Por exemplo, nos receptores de serotonina 5-HT4, afetando sua atividade nos neurônios do PBC (complexo pré-Bötzinger). Esse complexo é entendido como um grupo de neurônios na região ventrolateral da medula oblonga. Juntos, eles são responsáveis por gerar o ritmo da respiração. Dessa forma, a influência sobre esse complexo produz o efeito de supressão da respiração.
Houve estudos nos quais os cientistas demonstraram que mais da metade de todos os receptores 5-HT4 no complexo PBC estão associados a receptores μ de opiáceos no mesmo complexo. Esses receptores, por um mecanismo ainda não explicado pelos cientistas, podem atuar como antagonistas. Quando o receptor μ é ativado, a atividade dos receptores 5-HT4 é inibida de forma antagônica. O resultado da cascata de eventos subsequentes é o efeito da supressão respiratória. Para testar essa hipótese, foram realizados estudos com agonistas de receptores 5-HT4. Seu efeito sobre esses receptores levou a uma diminuição da depressão respiratória induzida por opioides. Mas, curiosamente, não houve perda do efeito analgésico.
Essa hipótese explica apenas o mecanismo de um efeito colateral. Ao mesmo tempo, ela, assim como as hipóteses anteriores, é apenas uma hipótese, que ainda não tem evidências 100% confiáveis. Deve-se esclarecer que os cientistas não desistem e não estão satisfeitos com o estado de coisas que surgiu.
Por exemplo, os conceitos atuais afirmam que as ações de ERK1/2 (discutidas anteriormente na primeira hipótese) levam à inibição da tolerância aos opioides nos neurônios pericondutores da substância cinzenta.
Estudos como esses indicam que o mecanismo de ação dos opioides não é unilateral. Cada cascata de sinais, vias moleculares e possibilidades de interação molecular é importante e traz informações que, juntas, nos darão uma compreensão completa do problema. Conhecendo a essência do problema, podemos resolvê-lo.
Existe uma solução?
Os analgésicos opioides agem de tal forma que o paciente forçado a tomá-los desenvolve rapidamente efeitos colaterais. Isso levanta questões sobre a adequação e a legalidade do uso de opioides, o que reduz drasticamente sua disponibilidade para os pacientes.
Espera-se que a maioria, se não todos, os problemas no uso de analgésicos opioides sejam resolvidos em breve. Em 2016, a revista Nature publicou o artigo "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", que descreve um estudo interessante e importante. Os autores conseguiram chegar mais perto de resolver um problema há muito tempo insolúvel e já conhecido - criar um analgésico narcótico sem os efeitos colaterais inerentes a esse grupo de medicamentos. Por meio de longas pesquisas mentais e computadorizadas, os cientistas tentaram encontrar uma molécula adequada.
Essa hipótese explica apenas o mecanismo de um efeito colateral. Ao mesmo tempo, ela, assim como as hipóteses anteriores, é apenas uma hipótese, que ainda não tem evidências 100% confiáveis. Deve-se esclarecer que os cientistas não desistem e não estão satisfeitos com o estado de coisas que surgiu.
Por exemplo, os conceitos atuais afirmam que as ações de ERK1/2 (discutidas anteriormente na primeira hipótese) levam à inibição da tolerância aos opioides nos neurônios pericondutores da substância cinzenta.
Estudos como esses indicam que o mecanismo de ação dos opioides não é unilateral. Cada cascata de sinais, vias moleculares e possibilidades de interação molecular é importante e traz informações que, juntas, nos darão uma compreensão completa do problema. Conhecendo a essência do problema, podemos resolvê-lo.
Existe uma solução?
Os analgésicos opioides agem de tal forma que o paciente forçado a tomá-los desenvolve rapidamente efeitos colaterais. Isso levanta questões sobre a adequação e a legalidade do uso de opioides, o que reduz drasticamente sua disponibilidade para os pacientes.
Espera-se que a maioria, se não todos, os problemas no uso de analgésicos opioides sejam resolvidos em breve. Em 2016, a revista Nature publicou o artigo "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", que descreve um estudo interessante e importante. Os autores conseguiram chegar mais perto de resolver um problema há muito tempo insolúvel e já conhecido - criar um analgésico narcótico sem os efeitos colaterais inerentes a esse grupo de medicamentos. Por meio de longas pesquisas mentais e computadorizadas, os cientistas tentaram encontrar uma molécula adequada.
Inicialmente, foram obtidas mais de três milhões de moléculas que se ajustavam à estrutura do receptor μ. Os 2.500 melhores compostos foram então analisados manualmente quanto à interação com os principais locais polares do centro ativo do receptor. Das 23 moléculas selecionadas, sete apresentaram a maior afinidade com o receptor μ. O composto mais altamente seletivo foi denominado PZM21 (lembre-se do nome - pode ser uma futura celebridade!).
Essa substância afeta o receptor μ opioide da seguinte forma. Foi dito anteriormente que a β-arrestina se liga ao GPCR (receptor μ) ativado e fosforilado após reações sequenciais. Sua ligação proporciona um curso adicional de eventos, cujo resultado é a ocorrência de efeitos colaterais.
Mas o PZM21 funciona de tal forma que, mesmo após a fosforilação, a ativação e a alteração da conformação do GPCR, a β-arrestina não está ligada ao receptor. Isso se deve a uma mudança na conformação do próprio receptor μ em favor da ativação adicional da via dependente de G, por meio da qual não ocorrem efeitos colaterais.
Assim, a experiência com a presença de GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) superexpressa foi uma confirmação do que foi dito acima. Essa é uma família de proteínas quinases de serina/treonina que reconhecem e fosforilam os GPCRs ativados por agonistas. Ou seja, elas fosforilam o receptor μ depois que o ligante opioide se liga a ele. Esse é o único momento que a β-arrestina está esperando, pronta para contribuir para a realização de efeitos colaterais indesejados. Mas a conformação do receptor μ-opioide muda de modo que a β-arrestina não consegue se ligar a ele. E no experimento foi demonstrado que, mesmo sob condições de superexpressão de GRK2 na concentração máxima de PZM21, o conteúdo de β-arrestina ainda é baixo.
Essa substância afeta o receptor μ opioide da seguinte forma. Foi dito anteriormente que a β-arrestina se liga ao GPCR (receptor μ) ativado e fosforilado após reações sequenciais. Sua ligação proporciona um curso adicional de eventos, cujo resultado é a ocorrência de efeitos colaterais.
Mas o PZM21 funciona de tal forma que, mesmo após a fosforilação, a ativação e a alteração da conformação do GPCR, a β-arrestina não está ligada ao receptor. Isso se deve a uma mudança na conformação do próprio receptor μ em favor da ativação adicional da via dependente de G, por meio da qual não ocorrem efeitos colaterais.
Assim, a experiência com a presença de GRK2 (G-protein-coupled receptor kinase2) superexpressa foi uma confirmação do que foi dito acima. Essa é uma família de proteínas quinases de serina/treonina que reconhecem e fosforilam os GPCRs ativados por agonistas. Ou seja, elas fosforilam o receptor μ depois que o ligante opioide se liga a ele. Esse é o único momento que a β-arrestina está esperando, pronta para contribuir para a realização de efeitos colaterais indesejados. Mas a conformação do receptor μ-opioide muda de modo que a β-arrestina não consegue se ligar a ele. E no experimento foi demonstrado que, mesmo sob condições de superexpressão de GRK2 na concentração máxima de PZM21, o conteúdo de β-arrestina ainda é baixo.
Conclusão: quando o PZM21 é usado como agonista opioide μ, a cadeia de reação é formada não pela via da β-arrestina, mas pela via relacionada à proteína G. Como resultado, isso leva a um efeito terapêutico positivo (analgesia), e os efeitos colaterais na forma de depressão respiratória, redução do peristaltismo no trato gastrointestinal e dependência física e mental são nivelados. O efeito analgésico máximo do PZM21 in vivo durou 180 minutos, sem efeitos colaterais. Uma comparação interessante dos efeitos do PZM21 e da morfina. Por exemplo, com a mesma dose das duas substâncias, o PZM21 causou um efeito analgésico em 87% dos camundongos após 15 minutos e a morfina em 92% dos camundongos após 30 minutos.
Os autores do estudo enfatizam, no entanto, que é possível que alguns desses efeitos positivos em comparação com outros agonistas de receptores μ opioides tenham ocorrido acidentalmente e, portanto, exigem mais testes extensivos. Além disso, se esses efeitos positivos sem precedentes persistirão in vivo diante de uma variedade de reações e de todos os processos vitais do corpo humano. Ainda não sabemos como será o metabolismo, a farmacocinética e a farmacodinâmica de tal droga.
Conclusão
A dor pode ser tratada de diferentes maneiras: ela pode ser suportada e tentada ser vencida, de acordo com o tratado de Immanuel Kant Sobre o Poder do Espírito para Vencer os Sentimentos Dolorosos apenas pela Força de Vontade. Podemos filosofar sobre isso, nas palavras de Delia Guzmán: "Não devemos lutar contra a dor, mas sim considerá-la como uma luz orientadora, como uma forma de nos alertar e nos fazer reconsiderar nossas ações e ajustar nossas ações.
Você pode ver a dor como uma função de um sistema altamente organizado e como uma reação protetora, mas tudo isso fica para trás quando você a sente ou vê como outra pessoa a sente. A dor deve ser combatida, todas as medidas possíveis devem ser tomadas para facilitar a vida da pessoa, para melhorar sua qualidade.
Os autores do estudo enfatizam, no entanto, que é possível que alguns desses efeitos positivos em comparação com outros agonistas de receptores μ opioides tenham ocorrido acidentalmente e, portanto, exigem mais testes extensivos. Além disso, se esses efeitos positivos sem precedentes persistirão in vivo diante de uma variedade de reações e de todos os processos vitais do corpo humano. Ainda não sabemos como será o metabolismo, a farmacocinética e a farmacodinâmica de tal droga.
Conclusão
A dor pode ser tratada de diferentes maneiras: ela pode ser suportada e tentada ser vencida, de acordo com o tratado de Immanuel Kant Sobre o Poder do Espírito para Vencer os Sentimentos Dolorosos apenas pela Força de Vontade. Podemos filosofar sobre isso, nas palavras de Delia Guzmán: "Não devemos lutar contra a dor, mas sim considerá-la como uma luz orientadora, como uma forma de nos alertar e nos fazer reconsiderar nossas ações e ajustar nossas ações.
Você pode ver a dor como uma função de um sistema altamente organizado e como uma reação protetora, mas tudo isso fica para trás quando você a sente ou vê como outra pessoa a sente. A dor deve ser combatida, todas as medidas possíveis devem ser tomadas para facilitar a vida da pessoa, para melhorar sua qualidade.
Agora nos resta ficar atentos aos inúmeros ensaios clínicos e estudos dessa descoberta extremamente interessante e importante, talvez esperar por novos trabalhos relacionados ao bloqueio dos efeitos da β-arrestina e, quem sabe, participar das descobertas nós mesmos. Tudo para que uma pessoa com dor não viva o princípio do Conde de Monte Cristo de "esperar e ter esperança", mas viva uma vida plena, na medida do possível para incluir tudo de positivo nessa noção.
