Os psicodélicos usados para fins recreativos, medicinais ou rituais têm sido onipresentes em toda a história humana. As raízes gregas da palavra "psicodélico" são psyche (mente ou alma) e delos (revelar). Infelizmente, durante a era do Vietnã, os psicodélicos caíram nos movimentos "hippie" e de contracultura e perderam o apoio político nos Estados Unidos.
Essa oposição ideológica pode ter levado a restrições de financiamento descritas na Lei de Substâncias Controladas (Controlled Substances Act, CSA) de 1970, que se tornou um grande obstáculo regulatório à pesquisa de compostos psicodélicos.
Desde então, o campo da neurobiologia e farmacologia psicodélicas tem lutado para se libertar desses elementos culturais reprimidos e criminalizados. Até a década de 1990, seus líderes muitas vezes desencorajavam cientistas e médicos juniores a pesquisar compostos psicodélicos. No entanto, nas últimas três décadas, uma comunidade crescente de cientistas e médicos rigorosos voltou a acelerar a pesquisa psicodélica, conforme mostrado abaixo.
Essa oposição ideológica pode ter levado a restrições de financiamento descritas na Lei de Substâncias Controladas (Controlled Substances Act, CSA) de 1970, que se tornou um grande obstáculo regulatório à pesquisa de compostos psicodélicos.
Desde então, o campo da neurobiologia e farmacologia psicodélicas tem lutado para se libertar desses elementos culturais reprimidos e criminalizados. Até a década de 1990, seus líderes muitas vezes desencorajavam cientistas e médicos juniores a pesquisar compostos psicodélicos. No entanto, nas últimas três décadas, uma comunidade crescente de cientistas e médicos rigorosos voltou a acelerar a pesquisa psicodélica, conforme mostrado abaixo.
Quando a Associação Multidisciplinar para Estudos Psicodélicos (MAPS) foi formada em 1986, a pesquisa sobre o potencial terapêutico dos psicodélicos havia sido retomada. Os pesquisadores fizeram progressos significativos tanto na identificação dos alvos dos compostos psicodélicos quanto na localização de neurônios no cérebro que expressam receptores de superfície celular associados a muitos alucinógenos clássicos.
Nas décadas de 1990 e 2000, o advento das tecnologias fMRI e PET permitiu uma compreensão crítica dos efeitos das experiências psicodélicas agudas na atividade cerebral. Na última década, os pesquisadores estudaram os receptores de drogas associados aos psicodélicos usando técnicas como cristalografia de raios X e crio-EM, expondo-os a estudos modernos de drogas in silico e previsão de ligantes. A linha do tempo abaixo mostra vários desenvolvimentos importantes na pesquisa e regulamentação de substâncias psicodélicas desde a década de 1950.
Em 2018, alguns estados começaram a descriminalizar os psicodélicos depois que a FDA nomeou a psilocibina e o MDMA como tratamentos inovadores, e a Lei do Direito de Experimentar permitiu que os médicos prescrevessem psicodélicos para pacientes terminais. Atualmente, muitas empresas públicas e privadas estão tentando convencer a FDA a aprovar vários medicamentos psicodélicos ou derivados psicodélicos. O gráfico abaixo mostra as indicações que eles estão buscando com mais frequência.
Como há apenas um ensaio clínico na Fase 3, os produtos farmacêuticos psicodélicos estão nos estágios iniciais dos ensaios clínicos. O gráfico a seguir mostra o número de ensaios de compostos psicodélicos em cada fase a partir do segundo trimestre de 2022. Nossa estimativa conservadora é que suas vendas combinadas poderiam chegar a US$ 5,5 bilhões por ano até 2030.
Nas décadas de 1990 e 2000, o advento das tecnologias fMRI e PET permitiu uma compreensão crítica dos efeitos das experiências psicodélicas agudas na atividade cerebral. Na última década, os pesquisadores estudaram os receptores de drogas associados aos psicodélicos usando técnicas como cristalografia de raios X e crio-EM, expondo-os a estudos modernos de drogas in silico e previsão de ligantes. A linha do tempo abaixo mostra vários desenvolvimentos importantes na pesquisa e regulamentação de substâncias psicodélicas desde a década de 1950.
Em 2018, alguns estados começaram a descriminalizar os psicodélicos depois que a FDA nomeou a psilocibina e o MDMA como tratamentos inovadores, e a Lei do Direito de Experimentar permitiu que os médicos prescrevessem psicodélicos para pacientes terminais. Atualmente, muitas empresas públicas e privadas estão tentando convencer a FDA a aprovar vários medicamentos psicodélicos ou derivados psicodélicos. O gráfico abaixo mostra as indicações que eles estão buscando com mais frequência.
Como há apenas um ensaio clínico na Fase 3, os produtos farmacêuticos psicodélicos estão nos estágios iniciais dos ensaios clínicos. O gráfico a seguir mostra o número de ensaios de compostos psicodélicos em cada fase a partir do segundo trimestre de 2022. Nossa estimativa conservadora é que suas vendas combinadas poderiam chegar a US$ 5,5 bilhões por ano até 2030.
Neste artigo, analisamos a neuroquímica psicodélica e exploramos o trabalho clínico atual com psicodélicos. Em seguida, avaliamos os riscos e as oportunidades de investimento associados a esse subsetor farmacêutico. Nosso objetivo é descrever o tipo de inovações que acreditamos que desempenharão um papel fundamental na liberação do potencial desses compostos para melhorar a saúde humana.
Química neuropsicodélica
O neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT), mais conhecido como serotonina, tem uma ampla gama de funções moleculares em invertebrados, vertebrados, plantas, fungos e até mesmo em organismos unicelulares. Nos seres humanos, mais de 14 receptores de serotonina diferentes são expressos em vários tecidos. A sinalização a jusante associada a esses receptores está relacionada à dependência, agressão, apetite, ansiedade, pressão arterial, frequência cardíaca, sexualidade, termorregulação, memória, percepção, motilidade gastrointestinal, sono e muito mais.
Um desses receptores, o 5-HT2, tem três subtipos - 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c - e desempenha vários papéis funcionais, conforme mostrado abaixo. Os cientistas consideram o 5-HT2a o receptor de serotonina mais importante para induzir experiências psicodélicas "clássicas".
Química neuropsicodélica
O neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT), mais conhecido como serotonina, tem uma ampla gama de funções moleculares em invertebrados, vertebrados, plantas, fungos e até mesmo em organismos unicelulares. Nos seres humanos, mais de 14 receptores de serotonina diferentes são expressos em vários tecidos. A sinalização a jusante associada a esses receptores está relacionada à dependência, agressão, apetite, ansiedade, pressão arterial, frequência cardíaca, sexualidade, termorregulação, memória, percepção, motilidade gastrointestinal, sono e muito mais.
Um desses receptores, o 5-HT2, tem três subtipos - 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c - e desempenha vários papéis funcionais, conforme mostrado abaixo. Os cientistas consideram o 5-HT2a o receptor de serotonina mais importante para induzir experiências psicodélicas "clássicas".
Embora outras vias, como a via do receptor kappa-opioide (KOR) e a via do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), estejam envolvidas em experiências psicodélicas distintas ou semelhantes às psicodélicas, neste artigo definiremos "experiência psicodélica clássica". Psicodélicos como um subconjunto de compostos que são agonistas (ou seja, compostos que se ligam a um receptor e ativam sua sinalização posterior) do receptor 5-HT2a.
Quando ingeridos, os psicodélicos interagem com o 5-NT2a e outros receptores, resultando em mudanças extensas e poderosas na função cerebral. Alguns dos efeitos físicos incluem tremores, dilatação da pupila e alterações na pressão arterial, na frequência cardíaca e na função motora. As principais indicações para o uso de agonistas 5-HT2a são depressão resistente ao tratamento (TRD), transtorno depressivo maior (MDD), transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) e enxaqueca.
Conforme observado acima, os agonistas KOR e NMDA produzem sensações alucinógenas ou psicodélicas distintas. Por exemplo, a sinalização KOR desempenha um papel importante na percepção, dor, função motora e dependência. As empresas que investigam os agonistas do KOR, como a salvinorina A e a ibogaína, geralmente têm como alvo o vício, o alcoolismo e o transtorno do uso de opioides (OUD).
As tabelas abaixo enfatizam a amplitude do setor resumindo a variedade de psicodélicos que estão atualmente em testes clínicos ou pré-clínicos. Este artigo se concentra na psilocibina, pois ela está em um estágio relativamente maduro de desenvolvimento clínico.
As previsões são inerentemente limitadas e não devem ser consideradas confiáveis. Não é recomendável comprar, vender ou manter qualquer título específico. Observação. Esta tabela fornece uma comparação de eficácia normalizada da força de ligação dos receptores de serotonina e kappa-opioide para várias substâncias psicotrópicas e inclui uma lista de indicações visadas por empresas que investigam terapêuticas psicodélicas ou derivadas de psicodélicas em testes clínicos.
Experiência psicodélica aguda
Devido aos problemas associados à medição objetiva de experiências psicodélicas agudas, os cientistas se concentraram na compreensão da neuroquímica dos compostos psicodélicos, na esperança de uma explicação clara desses efeitos. Embora a utilidade dos compostos psicodélicos como drogas psiquiátricas possa ou não estar inextricavelmente ligada à natureza dessas experiências, acreditamos que elas não devem ser negligenciadas em uma tentativa honesta de avaliar o potencial terapêutico dos psicodélicos.
Em sua palestra no TED, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " ( Seu cérebro alucina sua realidade consciente ), Anil Seth, professor de Neurobiologia Cognitiva e Computacional da Universidade de Sussex, observou que a percepção depende não apenas "dos sinais que entram no seu cérebro vindos do mundo exterior", mas também: "...se não mais, de previsões perceptivas que vão na direção oposta".
E se essas "previsões perceptuais" se tornarem muito mais fortes ou mais fracas do que o normal? Cada estímulo pareceria confuso ou difícil de distinguir? Tudo pareceria igual?
O "Deep Dream VR, uma máquina de alucinação orientada por inteligência artificial"do Google criou uma experiência virtual que tenta imitar os efeitos de previsões de classificação de objetos excessivamente rígidas na percepção, o que, embora não seja uma simulação perfeita da experiência psicodélica, fornece o que acreditamos ser um modelo convincente para a compreensão dos efeitos alucinógenos no processamento visual humano, conforme mostrado aqui.
Devido aos problemas associados à medição objetiva de experiências psicodélicas agudas, os cientistas se concentraram na compreensão da neuroquímica dos compostos psicodélicos, na esperança de uma explicação clara desses efeitos. Embora a utilidade dos compostos psicodélicos como drogas psiquiátricas possa ou não estar inextricavelmente ligada à natureza dessas experiências, acreditamos que elas não devem ser negligenciadas em uma tentativa honesta de avaliar o potencial terapêutico dos psicodélicos.
Em sua palestra no TED, "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " ( Seu cérebro alucina sua realidade consciente ), Anil Seth, professor de Neurobiologia Cognitiva e Computacional da Universidade de Sussex, observou que a percepção depende não apenas "dos sinais que entram no seu cérebro vindos do mundo exterior", mas também: "...se não mais, de previsões perceptivas que vão na direção oposta".
E se essas "previsões perceptuais" se tornarem muito mais fortes ou mais fracas do que o normal? Cada estímulo pareceria confuso ou difícil de distinguir? Tudo pareceria igual?
O "Deep Dream VR, uma máquina de alucinação orientada por inteligência artificial"do Google criou uma experiência virtual que tenta imitar os efeitos de previsões de classificação de objetos excessivamente rígidas na percepção, o que, embora não seja uma simulação perfeita da experiência psicodélica, fornece o que acreditamos ser um modelo convincente para a compreensão dos efeitos alucinógenos no processamento visual humano, conforme mostrado aqui.
Para apreciar o movimento bidirecional da percepção e como a mente pode preencher as lacunas de informação para apresentar à mente um modelo funcional da realidade, considere imagens como "Spinning Snakes" (Cobras giratórias) de Akiyoshi Kitaoka, mostradas abaixo. Essa imagem estática induz ao que é conhecido como "ilusão de desvio periférico", criando um sinal que engana a parte do cérebro responsável pela percepção de movimento.
Embora alguns cientistas, como Robin Carhart-Harris e Roland Griffiths, tenham desvendado a natureza da experiência psicodélica, a ligação entre as distorções perceptuais e as experiências místicas ainda não está clara. Apesar disso, alguns estudos comprovam que o uso de alucinógenos clássicos, como a psilocibina, pode levar a efeitos psicoterapêuticos duradouros.
Dicas da ciência neuropsicodélica
Alguns estudos associaram os psicodélicos a um aumento nas conexões funcionais entre as redes cerebrais. Esse resultado é consistente com o aumento da densidade sináptica em porcos após a administração de psilocibina. Ele também corrobora a conclusão do Proceedings of the National Academy de que a psilocibina aumenta a formação de esporões dendríticos em neurônios corticais de ratos, melhorando a plasticidade sináptica.
Evidências iniciais sugerem que os chamados efeitos "psicoplastogênicos" dos psicodélicos podem estar relacionados à própria experiência psicodélica. Sem experiência psicodélica, por exemplo, o Tabernatalog, um análogo do psicodélico não clássico ibogaína, produziu efeitos psicoplastogênicos em camundongos. Notavelmente, a administração de psilocibina foi correlacionada com uma queda no fluxo sanguíneo para o corpo amigdaloide, que controla o medo e a ansiedade. Os psicodélicos parecem reduzir as ondas alfa ou os ritmos elétricos em determinadas áreas do cérebro. Os ritmos alfa estão associados ao processamento perceptual no "giro cingulado posterior", cuja redução parece resultar em perda do ego durante experiências psicodélicas agudas.
Pesquisas relacionadas sugerem que a psilocibina desativa a "rede de modo padrão" (DMN), uma rede cerebral responsável pelo armazenamento de informações autobiográficas e pela compreensão de relacionamentos interpessoais e visões do passado e do futuro. Além disso, o grau de "redefinição" da DMN parece prever a resposta ao tratamento. Esses dados sugerem que os efeitos psicoterapêuticos da psilocibina dependem de doses limiares suficientemente altas para induzir uma "redefinição" da DMN. Embora não sejam fortes o suficiente para rejeitar isso, esses dados sugerem que a "microdosagem" da psilocibina não é eficaz no tratamento da depressão.
Dicas da ciência neuropsicodélica
Alguns estudos associaram os psicodélicos a um aumento nas conexões funcionais entre as redes cerebrais. Esse resultado é consistente com o aumento da densidade sináptica em porcos após a administração de psilocibina. Ele também corrobora a conclusão do Proceedings of the National Academy de que a psilocibina aumenta a formação de esporões dendríticos em neurônios corticais de ratos, melhorando a plasticidade sináptica.
Evidências iniciais sugerem que os chamados efeitos "psicoplastogênicos" dos psicodélicos podem estar relacionados à própria experiência psicodélica. Sem experiência psicodélica, por exemplo, o Tabernatalog, um análogo do psicodélico não clássico ibogaína, produziu efeitos psicoplastogênicos em camundongos. Notavelmente, a administração de psilocibina foi correlacionada com uma queda no fluxo sanguíneo para o corpo amigdaloide, que controla o medo e a ansiedade. Os psicodélicos parecem reduzir as ondas alfa ou os ritmos elétricos em determinadas áreas do cérebro. Os ritmos alfa estão associados ao processamento perceptual no "giro cingulado posterior", cuja redução parece resultar em perda do ego durante experiências psicodélicas agudas.
Pesquisas relacionadas sugerem que a psilocibina desativa a "rede de modo padrão" (DMN), uma rede cerebral responsável pelo armazenamento de informações autobiográficas e pela compreensão de relacionamentos interpessoais e visões do passado e do futuro. Além disso, o grau de "redefinição" da DMN parece prever a resposta ao tratamento. Esses dados sugerem que os efeitos psicoterapêuticos da psilocibina dependem de doses limiares suficientemente altas para induzir uma "redefinição" da DMN. Embora não sejam fortes o suficiente para rejeitar isso, esses dados sugerem que a "microdosagem" da psilocibina não é eficaz no tratamento da depressão.
No entanto, como Robin Carhart-Harris aponta, a narrativa da DMN simplifica demais o complexo mecanismo subjacente. Ele e outros cientistas descobriram uma ligação entre a experiência psicodélica e o grau de conectividade entre as redes cerebrais "unimodais" e "transmodais". As redes unimodais processam informações de uma única modalidade sensorial, como visual ou auditiva, enquanto as redes transmodais apresentam um aumento na atividade não relacionado a nenhuma fonte de entrada sensorial. As regiões transmodais parecem servir como mediadoras, ligando e integrando informações sensoriais e cognitivas.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Outros estudos sugerem que os psicodélicos podem aumentar o crosstalk unimodal e transmodal ou a "compressão" da hierarquia cortical. Essa compressão pode ser observada em pacientes com esquizofrenia, sugerindo uma base neurológica para a confusão da cognição concreta e abstrata nos estados cerebrais esquizofrênicos e psicodélicos. Não é de surpreender que um dos medicamentos mais comuns para o tratamento da esquizofrenia, o Thorazine, seja um antagonista ou bloqueador de 5-HT2a.
O comprometimento da capacidade do cérebro de distinguir entre o concreto e o abstrato enfatiza a importância do ambiente na experiência psicodélica. Embora os estudos geralmente utilizem guias, música e outros estímulos calmantes, determinar a importância de cada fator nos resultados clínicos é um desafio metodológico.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Outros estudos sugerem que os psicodélicos podem aumentar o crosstalk unimodal e transmodal ou a "compressão" da hierarquia cortical. Essa compressão pode ser observada em pacientes com esquizofrenia, sugerindo uma base neurológica para a confusão da cognição concreta e abstrata nos estados cerebrais esquizofrênicos e psicodélicos. Não é de surpreender que um dos medicamentos mais comuns para o tratamento da esquizofrenia, o Thorazine, seja um antagonista ou bloqueador de 5-HT2a.
O comprometimento da capacidade do cérebro de distinguir entre o concreto e o abstrato enfatiza a importância do ambiente na experiência psicodélica. Embora os estudos geralmente utilizem guias, música e outros estímulos calmantes, determinar a importância de cada fator nos resultados clínicos é um desafio metodológico.
Riscos de aprovação e perspectivas para os psicodélicos
Nos Estados Unidos, a carga econômica combinada estimada associada ao transtorno depressivo maior (MDD), ao transtorno por uso de opioides (OUD) e ao transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) em 2022 é de aproximadamente US$ 1,4 trilhão por ano. Os custos diretos de saúde são de aproximadamente US$ 270 bilhões. Especialistas estimam que, em 2022, as vendas anuais de produtos farmacêuticos nos EUA relacionadas a essas indicações totalizarão US$ 44 bilhões, ou cerca de 3,1% do ônus econômico total.
Para o tratamento do TDM, a farmacoterapia tradicional com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) ou antidepressivos tricíclicos (TCAs) pode levar meses de calibração de dose, com eficácia variando significativamente de paciente para paciente. Essa abordagem é econômica para a depressão moderada a grave. À medida que a depressão se torna mais grave, os tratamentos tradicionais, como os SSRIs, tornam-se muito menos econômicos. Para destacar esse problema, os Centros de Serviços Medicare e Medicaid dos EUA estimam que apenas 20% dos pacientes tratados para TDM respondem parcialmente sem remissão, e 50% não respondem de forma alguma. Um estudo constatou que 55% dos pacientes com TDM interromperam o tratamento após cinco meses. Como os pagadores da área de saúde estão mais propensos a pagar por medicamentos (e os pacientes estão mais propensos a aderir a eles) com maior eficácia, os especialistas esperam que a terapia psicodélica ganhe um valor significativo.
Em nossa opinião, um dos fatores mais importantes que limitam a venda de psicodélicos é que eles exigem supervisão médica. Para estimar os preços e custos da psilocibina de acordo com as regulamentações atuais, considere a economia da esketamina. A esketamina (também chamada de S-cetamina) é o S-enantiômero da droga cetamina. A cetamina tem sido usada ou abusada como anestésico e tranquilizante desde a década de 1960.
A cetamina produz efeitos eufóricos, dissociativos e amnesiogênicos que a tornaram uma droga de rua popular. A esketamina é a tentativa da Johnson & Johnson de reutilizar a cetamina para tratar o TDM e o TRD. Embora a cetamina não seja um psicodélico, geralmente é prescrita em centros de tratamento especializados e requer duas horas de observação após a administração. Devido à sua persistência de aproximadamente duas semanas, um ano de tratamento com esketamina pode consistir em vinte ou mais sessões de administração.
Nos Estados Unidos, a carga econômica combinada estimada associada ao transtorno depressivo maior (MDD), ao transtorno por uso de opioides (OUD) e ao transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) em 2022 é de aproximadamente US$ 1,4 trilhão por ano. Os custos diretos de saúde são de aproximadamente US$ 270 bilhões. Especialistas estimam que, em 2022, as vendas anuais de produtos farmacêuticos nos EUA relacionadas a essas indicações totalizarão US$ 44 bilhões, ou cerca de 3,1% do ônus econômico total.
Para o tratamento do TDM, a farmacoterapia tradicional com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) ou antidepressivos tricíclicos (TCAs) pode levar meses de calibração de dose, com eficácia variando significativamente de paciente para paciente. Essa abordagem é econômica para a depressão moderada a grave. À medida que a depressão se torna mais grave, os tratamentos tradicionais, como os SSRIs, tornam-se muito menos econômicos. Para destacar esse problema, os Centros de Serviços Medicare e Medicaid dos EUA estimam que apenas 20% dos pacientes tratados para TDM respondem parcialmente sem remissão, e 50% não respondem de forma alguma. Um estudo constatou que 55% dos pacientes com TDM interromperam o tratamento após cinco meses. Como os pagadores da área de saúde estão mais propensos a pagar por medicamentos (e os pacientes estão mais propensos a aderir a eles) com maior eficácia, os especialistas esperam que a terapia psicodélica ganhe um valor significativo.
Em nossa opinião, um dos fatores mais importantes que limitam a venda de psicodélicos é que eles exigem supervisão médica. Para estimar os preços e custos da psilocibina de acordo com as regulamentações atuais, considere a economia da esketamina. A esketamina (também chamada de S-cetamina) é o S-enantiômero da droga cetamina. A cetamina tem sido usada ou abusada como anestésico e tranquilizante desde a década de 1960.
A cetamina produz efeitos eufóricos, dissociativos e amnesiogênicos que a tornaram uma droga de rua popular. A esketamina é a tentativa da Johnson & Johnson de reutilizar a cetamina para tratar o TDM e o TRD. Embora a cetamina não seja um psicodélico, geralmente é prescrita em centros de tratamento especializados e requer duas horas de observação após a administração. Devido à sua persistência de aproximadamente duas semanas, um ano de tratamento com esketamina pode consistir em vinte ou mais sessões de administração.
As primeiras evidências clínicas sugerem que a psilocibina é mais eficaz e eficiente no tratamento da depressão moderada a grave devido ao seu esquema de uma ou duas vezes por ano e à menor taxa de recaída. A tabela abaixo ilustra a clara vantagem de longevidade da psilocibina. A taxa de recorrência da depressão em um ano associada ao uso da psilocibina é cerca de 2,5 vezes menor do que a da esketamina.
Em estudos clínicos, as taxas de resposta à psilocibina foram de 5 a 10 pontos percentuais mais altas do que a resposta à escetamina. Com base no "custo por dia sem depressão" (DFD), se o custo da internação, incluindo supervisão médica, equipe de apoio e testes, permanecer relativamente fixo, acreditamos que as seguradoras devem estar dispostas a pagar US$ 16.900 por dose de psilocibina para obter o mesmo resultado que a escetamina, conforme mostrado no gráfico de dispersão abaixo.
Os pesquisadores avaliaram a resposta a várias terapias antidepressivas dividindo o número de pacientes com melhora no grupo de tratamento pelo número de pacientes com melhora no grupo de controle. Com base nessa análise de custo-benefício, a psilocibina teve um desempenho melhor do que os antidepressivos tradicionais e a escetamina.
Uma moratória na pesquisa de drogas psicodélicas entre 1970 e 1990 atrasou os esforços para melhorar as características farmacológicas dos agonistas 5-HT2a , como a psilocibina e a N,N-dimetiltriptamina (DMT). Entretanto, muitos produtos farmacêuticos, inclusive os medicamentos para enxaqueca Zolmitriptan e Bromocriptina, compartilham uma base química comum com os psicodélicos clássicos.
As restrições da CSA não impediram os farmacologistas de encontrar moléculas da mesma família dos psicodélicos. Em vez disso, elas parecem ter dificultado os esforços para entender o potencial terapêutico das moléculas que atuam como agonistas do receptor 5-HT2a. O número de medicamentos antagonistas (bloqueadores) aprovados pela FDA excede o número de medicamentos agonistas (ativadores) do receptor 5-HT2, conforme mostrado abaixo.
Em estudos clínicos, as taxas de resposta à psilocibina foram de 5 a 10 pontos percentuais mais altas do que a resposta à escetamina. Com base no "custo por dia sem depressão" (DFD), se o custo da internação, incluindo supervisão médica, equipe de apoio e testes, permanecer relativamente fixo, acreditamos que as seguradoras devem estar dispostas a pagar US$ 16.900 por dose de psilocibina para obter o mesmo resultado que a escetamina, conforme mostrado no gráfico de dispersão abaixo.
Os pesquisadores avaliaram a resposta a várias terapias antidepressivas dividindo o número de pacientes com melhora no grupo de tratamento pelo número de pacientes com melhora no grupo de controle. Com base nessa análise de custo-benefício, a psilocibina teve um desempenho melhor do que os antidepressivos tradicionais e a escetamina.
Uma moratória na pesquisa de drogas psicodélicas entre 1970 e 1990 atrasou os esforços para melhorar as características farmacológicas dos agonistas 5-HT2a , como a psilocibina e a N,N-dimetiltriptamina (DMT). Entretanto, muitos produtos farmacêuticos, inclusive os medicamentos para enxaqueca Zolmitriptan e Bromocriptina, compartilham uma base química comum com os psicodélicos clássicos.
As restrições da CSA não impediram os farmacologistas de encontrar moléculas da mesma família dos psicodélicos. Em vez disso, elas parecem ter dificultado os esforços para entender o potencial terapêutico das moléculas que atuam como agonistas do receptor 5-HT2a. O número de medicamentos antagonistas (bloqueadores) aprovados pela FDA excede o número de medicamentos agonistas (ativadores) do receptor 5-HT2, conforme mostrado abaixo.
É interessante notar que o preconceito contra os agonistas 5-HT2a pode não se dever apenas a regulamentações desatualizadas ou ao estigma cultural. Embora os estudos tenham demonstrado que a maioria dos psicodélicos clássicos raramente resulta em eventos adversos neurotóxicos, cardíacos ou psiquiátricos, os medicamentos que agem como agonistas 5-HT2a - e que foram aprovados pelo FDA - às vezes o fazem.
Três agonistas parciais 5-HT2a - efavirenz (medicamento antirretroviral para HIV), mefloquina (medicamento antimalárico) e metisergida (profilaxia da enxaqueca, aprovação retirada) - foram associados à disfunção da válvula cardíaca. Embora isso não signifique que o agonismo 5-HT2a em si cause arritmias cardíacas, sugere que pode haver uma sobreposição entre os compostos que atuam como agonistas 5-HT2a e os compostos que modulam os potenciais de ação cardíaca.
Considere a ibogaína, uma droga psicodélica derivada da casca da raiz da árvore Tabernate iboga. Desde a década de 1990, os cientistas têm estudado a ibogaína como um medicamento em potencial para o tratamento da dependência.
Apesar das evidências de que ela é mais eficaz do que muitas das opções atuais de tratamento para o transtorno por uso de opioides (OUD), a FDA não aprovou a ibogaína. Embora a FDA possa parecer tendenciosa contra medicamentos que induzem experiências psicodélicas, outra explicação é que a ibogaína foi associada a 27 mortes relacionadas a doenças cardiovasculares, muitas delas em pacientes sem histórico prévio de doença cardiovascular.
Três agonistas parciais 5-HT2a - efavirenz (medicamento antirretroviral para HIV), mefloquina (medicamento antimalárico) e metisergida (profilaxia da enxaqueca, aprovação retirada) - foram associados à disfunção da válvula cardíaca. Embora isso não signifique que o agonismo 5-HT2a em si cause arritmias cardíacas, sugere que pode haver uma sobreposição entre os compostos que atuam como agonistas 5-HT2a e os compostos que modulam os potenciais de ação cardíaca.
Considere a ibogaína, uma droga psicodélica derivada da casca da raiz da árvore Tabernate iboga. Desde a década de 1990, os cientistas têm estudado a ibogaína como um medicamento em potencial para o tratamento da dependência.
Apesar das evidências de que ela é mais eficaz do que muitas das opções atuais de tratamento para o transtorno por uso de opioides (OUD), a FDA não aprovou a ibogaína. Embora a FDA possa parecer tendenciosa contra medicamentos que induzem experiências psicodélicas, outra explicação é que a ibogaína foi associada a 27 mortes relacionadas a doenças cardiovasculares, muitas delas em pacientes sem histórico prévio de doença cardiovascular.
Os desafios associados à realização de testes clínicos de compostos psicodélicos complicam ainda mais a situação. Eles exigem procedimentos de validação rigorosos que limitam o tamanho das amostras e o poder estatístico. Além disso, a auto-seleção pode distorcer os resultados, especialmente quando os pontos finais são baseados em medições de experiências subjetivas. Por fim, é difícil ocultar os clínicos e os participantes do estudo porque a diferença entre o placebo e o composto experimental é óbvia.
A situação está mudando, embora a dinâmica política ainda possa ser uma barreira para a aprovação de muitas dessas substâncias. Atualmente, o governo classifica as substâncias controladas em cinco listas diferentes, conforme mostrado abaixo.
A situação está mudando, embora a dinâmica política ainda possa ser uma barreira para a aprovação de muitas dessas substâncias. Atualmente, o governo classifica as substâncias controladas em cinco listas diferentes, conforme mostrado abaixo.
O nível de crime ou contravenção de posse de drogas nessas listas pode variar de estado para estado. A aprovação da psilocibina pela FDA, o alucinógeno clássico do Cronograma I atual, poderia reduzi-la a uma lista inferior, reduzindo potencialmente a capacidade da DEA de processar aqueles que a possuem ou distribuem. No entanto, se a FDA aprovar uma formulação farmacêutica específica de psilocibina, qualquer outra forma de dosagem que não seja essa ainda poderá ser enquadrada no status de Cronograma I.
Recentemente, as agências reguladoras permitiram que os pesquisadores realizassem com mais eficiência testes clínicos de substâncias controladas.
No entanto, Nora Volkow, diretora do Instituto Nacional de Abuso de Drogas, observou em depoimento perante o Subcomitê da Câmara dos Deputados dos EUA House of Representatives Subcommittee on Health, em dezembro de 2021, que a pesquisa sobre substâncias do Cronograma I leva mais tempo, é muito mais cara e até mesmo pesquisadores experientes relatam que obter um novo registro do Cronograma I, adicionar novas substâncias a um registro existente ou obter aprovação para alterar um protocolo de estudo é demorado.
O tempo de desenvolvimento clínico está altamente correlacionado com o custo do programa, conforme mostrado abaixo. Historicamente, 22% dos estudos clínicos fracassaram devido à falta de financiamento. Ciclos de desenvolvimento clínico mais longos estão fortemente correlacionados ao desgaste dos participantes e à dosagem inadequada, reduzindo ainda mais a probabilidade de aprovação.
Em nossa opinião, a psilocibina pode proporcionar melhorias incrementais no tratamento do transtorno depressivo maior (TDM) e da depressão resistente ao tratamento (DRT), especialmente quando combinada com antidepressivos tradicionais e terapia cognitivo-comportamental (TCC).
No entanto, para evitar a toxicidade serotoninérgica e outras interações adversas, os pacientes que tomam inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) ou outros antidepressivos precisarão de duas a quatro semanas para interromper outros medicamentos.
Conclusão
Exploramos os benefícios terapêuticos e as perspectivas de investimento associadas aos psicodélicos, especialmente a psilocibina. Embora esse resumo do trabalho em andamento sobre psicodélicos não seja de forma alguma abrangente, esperamos que seja um ponto de partida útil para investidores interessados em avaliar essa área.
Embora os psicodélicos tenham o potencial de melhorar os tratamentos para transtornos de saúde mental, como TDM , TRD, TEPT e OUD, eles também apresentam riscos econômicos, regulatórios e de saúde que os investidores, desenvolvedores de medicamentos e pacientes devem considerar cuidadosamente.
Vários fatores podem limitar o preço potencial da psilocibina em uma extensão não totalmente abordada neste artigo, incluindo: concorrência dos centros de retiro de psilocibina em lugares como Jamasia;concorrência de compostos com mecanismo de ação semelhante, mas farmacocinética mais curta, como a N,N-dimetiltriptamina (DMT); falta de infraestrutura de tratamento; e barreiras à adoção devido ao estigma cultural persistente.
Embora as leis de patentes sobre psicodélicos permaneçam um tanto ambíguas, os analistas devem ter em mente que alternativas enantiopuras, formas deuteradas e outras modificações químicas podem contornar as barreiras à concorrência e manter os preços dos medicamentos altos. Os investidores também devem considerar até que ponto a dinâmica da psicoterapia psicodélica pode concentrar as oportunidades econômicas no lado medicamentoso do tratamento, em vez de nas vendas farmacêuticas.
Nos próximos anos, os cientistas continuarão a encontrar novos compostos que provocam efeitos psicoplastogênicos benéficos, melhorando o grau de detalhamento com o qual os neurobiólogos entendem as múltiplas redes do cérebro e o crosstalk associado.
As próximas descobertas devem revelar mais informações sobre a natureza da experiência psicodélica e permitir que os médicos diagnostiquem com mais eficácia os transtornos do humor e, ao mesmo tempo, desenvolvam agentes terapêuticos mais eficazes e seguros.
Sob essa perspectiva, o movimento psicodélico pode vir a ser uma revolução na neurofarmacologia em vez de um triunfo na luta contra o estigma cultural. Acreditamosque os psicodélicos podem dar início a uma nova era da neurobiologia, na qual as descobertas da neuroimagem funcional dos últimos vinte anos serão usadas para abordar alguns dos problemas de saúde pública de longa data associados à doença mental.
Exploramos os benefícios terapêuticos e as perspectivas de investimento associadas aos psicodélicos, especialmente a psilocibina. Embora esse resumo do trabalho em andamento sobre psicodélicos não seja de forma alguma abrangente, esperamos que seja um ponto de partida útil para investidores interessados em avaliar essa área.
Embora os psicodélicos tenham o potencial de melhorar os tratamentos para transtornos de saúde mental, como TDM , TRD, TEPT e OUD, eles também apresentam riscos econômicos, regulatórios e de saúde que os investidores, desenvolvedores de medicamentos e pacientes devem considerar cuidadosamente.
Vários fatores podem limitar o preço potencial da psilocibina em uma extensão não totalmente abordada neste artigo, incluindo: concorrência dos centros de retiro de psilocibina em lugares como Jamasia;concorrência de compostos com mecanismo de ação semelhante, mas farmacocinética mais curta, como a N,N-dimetiltriptamina (DMT); falta de infraestrutura de tratamento; e barreiras à adoção devido ao estigma cultural persistente.
Embora as leis de patentes sobre psicodélicos permaneçam um tanto ambíguas, os analistas devem ter em mente que alternativas enantiopuras, formas deuteradas e outras modificações químicas podem contornar as barreiras à concorrência e manter os preços dos medicamentos altos. Os investidores também devem considerar até que ponto a dinâmica da psicoterapia psicodélica pode concentrar as oportunidades econômicas no lado medicamentoso do tratamento, em vez de nas vendas farmacêuticas.
Nos próximos anos, os cientistas continuarão a encontrar novos compostos que provocam efeitos psicoplastogênicos benéficos, melhorando o grau de detalhamento com o qual os neurobiólogos entendem as múltiplas redes do cérebro e o crosstalk associado.
As próximas descobertas devem revelar mais informações sobre a natureza da experiência psicodélica e permitir que os médicos diagnostiquem com mais eficácia os transtornos do humor e, ao mesmo tempo, desenvolvam agentes terapêuticos mais eficazes e seguros.
Sob essa perspectiva, o movimento psicodélico pode vir a ser uma revolução na neurofarmacologia em vez de um triunfo na luta contra o estigma cultural. Acreditamosque os psicodélicos podem dar início a uma nova era da neurobiologia, na qual as descobertas da neuroimagem funcional dos últimos vinte anos serão usadas para abordar alguns dos problemas de saúde pública de longa data associados à doença mental.