síntese original (clique para obter referências, artigos extras e até mesmo informações de contato, embora os contatos provavelmente estejam desatualizados) escrita por dm_telvis e fiaof93
Thiomuscimol:
Agonista do receptor GABA-A
5-(aminometil)-3-(2H)-isotiazolona
Mol. Wt. 130.10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; sólido branco; p.f. 140°C
Solúvel em água, ligeiramente solúvel em etanol. As soluções podem ser armazenadas
bem fechadas por vários dias a 4°C
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol., 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem., 20, 447 (1985);
J. Neurochem., 32, 1717 (1979).
Research Biochemicals International (RBI), 1998
Preços: 5mg $64, 25mg $208.
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Ontem, durante meu exame, finalmente tive tempo de ler os artigos mais
e para dar uma olhada em uma síntese do composto da cadeia. Concordo com você
que essa é a parte mais complicada. Eu ficaria tentado a tentar uma síntese rápida e
e fácil só para ver se funciona, ou seja, começar com malonitrila
(NC-CH2-CN), adicione H2S (provavelmente H2S/piridina seria bom, e use dois moles de
H2S), e então você terá
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
que deve reagir com um mol de persulfato para dar ditiamuscimol:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Desculpe, não quis dizer ditiamuscimol, mas sim o precursor de amina.
Obter esse composto seria muito fácil, e as reações provavelmente funcionariam.
funcionem. Você poderia então tentar hidrolisar o composto com OH- e esperar que
o SH se hidrolise e que o NH2 permaneça intacto. As posições 3 e 5-
são vulneráveis ao ataque nucleofílico (ao contrário de muitos aromáticos),
por causa do nitrogênio. Essa hidrólise seria um pouco mais arriscada,
embora eu diria que as chances de dar certo são favoráveis (pelo menos se você conseguir
conseguir as condições corretas).
Se isso falhar, talvez você queira pegar a malonitrila e formar um
imidato usando PhCH2O-, para obter um monoimidato de benzila e, em seguida, fazer a reação py/H2S
com a outra nitrila. O problema é que isso se torna complicado porque você
é preciso produzir seletivamente o monoimidato, e não há diferença na reatividade entre os dois
reatividade entre os dois grupos ciano na malonitrila. Além disso, não sei
se um imidato reagiria com py/H2S, complicando ainda mais a questão.
complicando ainda mais a questão. Você poderia resolver o primeiro problema produzindo o imidato de benzila
a partir da monoamida correspondente, a 2-cianoacetamida (que, pelo que vejo, é barata).
disponível). Entretanto, se o segundo problema for real, você ainda terá de enfrentá-lo.
enfrentar isso. Se o imidato sobreviver, então você terá a seguinte rota para
sua amina:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
e isso deve se ciclizar para dar o isotiazol desejado com persulfato.
Após o rxn de Sandmeyer etc., você deve obter o composto ciano e, se escolher bem o agente redutor
Se você escolher bem o agente redutor, provavelmente poderá reduzir o
benzila para deixar OH e também reduzir -CN para CH2NH2 em uma única etapa.
Você tem toda a razão quanto à estabilidade do sistema isotiazol.
Quando pensei um pouco mais sobre isso, percebi que o par solitário no anel
N está ligado a 90 graus ao sistema pi do anel (como acontece na
piridina). Isso faz com que ele não entre em conflito com o par solitário de enxofre
que é usado para fornecer 4 dos 6 elétrons pi para a aromaticidade,
e que é claramente vertical (se o anel for definido como horizontal). O
segundo par solitário de S também está apontando para longe do anel. Portanto, enquanto um sistema
R-CH=N-S-R seria instável demais para existir (eu diria) em uma cadeia aberta
cadeia aberta, quando nesse anel ele é de fato muito estável. Como os mesmos
argumentos também se aplicam ao próprio muscimol, posso ver por que ele tem uma
estabilidade incomum para um composto N-O.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
[...] bem como um par [de artigos] que foi citado no J. Chem. Soc,
3061 (1959), que parecem relevantes. Você deve estar ciente de que há
provavelmente uma maneira muito mais simples de produzir seu composto-alvo, mas também é verdade
mas também é verdade que o tipo de química daquela época é bastante confiável
e fácil de executar, mesmo que dê muito trabalho. Eu estava pensando na
linhas de:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 ou Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Piridina==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
OU:
(Mais simples, mas pode não funcionar - vale a pena tentar, sem dúvida)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Piridina==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8==>
HO
\
C---CH
// \\
N C-NH2
\ /
S
Há uma boa chance de funcionar e pouparia a tentativa de passar de R-OCH3 para
R-OH mais tarde. Entretanto, é possível que isso *possa* bagunçar a etapa de diazotização.
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
Recentemente sintetizei um homólogo de enxofre para oxigênio (tio) do muscimol.
Aqui está um esboço da reação. Não estou incluindo a estequiometria; os
quem tiver conhecimento pode descobrir isso por si mesmo. Além disso, não assumo nenhuma
responsabilidade pelo teste de qualquer pessoa com esse novo composto, que pode ser tóxico,
e cujo nível de dosagem é desconhecido. No entanto, é altamente provável que se trate de
um novo psicodélico de alta potência e efeito poderoso, pois simples substituições de tio
foram muito bem-sucedidas, como as substituições de Shulgin e fenetilamina
homólogos. Uso aqui a nomenclatura literal no estilo IUPAC, e ela não é totalmente
compatível com a nomenclatura heterocíclica separada, mas fornece mais
detalhes para o leigo. Aqui estão as estruturas.
Comece com ou faça a cadeia 3-amino-1-imino-1-propanol (tautômero de
3-amino-propionamida).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Borbulhe isso com H2S por algum tempo com um catalisador de piridina (piridina e
piridina e sulfeto de hidrogênio é talvez a mistura mais malcheirosa de toda a química, portanto, use
um capuz). Isso produz o 1-imino-3-tio-amido-1-propanol.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reaja com persulfato de amônio/NaOH para a ciclização para
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(Duas estruturas de ressonância isoméricas)
5-amino-2-aza-3-hidroxi-1-tio-ciclopentadieno, ou "5-amino-isotiazol"
Reage com brometo cuproso para formar 2-aza-5-bromo-3-hidroxi-1-tio-ciclopentadieno.
Reage com cianeto cuproso para formar 2-aza-5-ciano-3-hidroxi-1-tio-ciclopentadieno.
Reaja com HCl em cloreto estanoso para obter o produto final.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-aza-3-hidroxi-5-metilamino-1-tio-ciclopentadieno (que também poderia ser
chamado de "5-aminometil-isotiazol" ou "tiomuscimol"). É um tautômero da
estrutura 5-(aminometil)-3-(2H)-isotiazolona, vista na parte superior deste
arquivo.
Este é apenas o esboço. Os detalhes podem ser encontrados em artigos publicados
publicados. Se alguém qualificado estiver interessado, enviarei uma bibliografia e
mais detalhes. Novamente, não assumo nenhuma responsabilidade pelo uso indevido
desse composto desconhecido e não provado. Atualmente, sua fabricação e posse são legais,
mas também não assumo nenhuma responsabilidade legal pelo uso indevido dele.
10/31/97
༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚≽ ^ - ⩊ - ^ ≼༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚༝༚
15/06/98 Atualização:
Agora foi provado até 500 mcg, com efeitos psicodélicos distintos no limiar
efeitos psicodélicos. Isso faz sentido, pois estudos em animais lhe conferem uma afinidade de ligação GABA-A
uma ordem de magnitude maior do que a do muscimol.
[nota de fidelidade: se alguém tiver fotos das reações/químicos na arte ascii, por favor, poste! é difícil de ler porque o editor de texto ignora espaços extras :c mas se você precisar ver melhor as reações/químicos agora, basta clicar no link no início].
Thiomuscimol:
Agonista do receptor GABA-A
5-(aminometil)-3-(2H)-isotiazolona
Mol. Wt. 130.10; C4H13N3O2S; [62020-54-6]; sólido branco; p.f. 140°C
Solúvel em água, ligeiramente solúvel em etanol. As soluções podem ser armazenadas
bem fechadas por vários dias a 4°C
O
\\
C---C
| \\
| C-CH2-NH2
| /
HN---S
Br. J. Pharmacol., 87, 677 (1986); Eur. J. Med. Chem., 20, 447 (1985);
J. Neurochem., 32, 1717 (1979).
Research Biochemicals International (RBI), 1998
Preços: 5mg $64, 25mg $208.
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Ontem, durante meu exame, finalmente tive tempo de ler os artigos mais
e para dar uma olhada em uma síntese do composto da cadeia. Concordo com você
que essa é a parte mais complicada. Eu ficaria tentado a tentar uma síntese rápida e
e fácil só para ver se funciona, ou seja, começar com malonitrila
(NC-CH2-CN), adicione H2S (provavelmente H2S/piridina seria bom, e use dois moles de
H2S), e então você terá
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
HS SH
que deve reagir com um mol de persulfato para dar ditiamuscimol:
HS
\
C---CH
// \\
N C--NH2
\ /
S
Desculpe, não quis dizer ditiamuscimol, mas sim o precursor de amina.
Obter esse composto seria muito fácil, e as reações provavelmente funcionariam.
funcionem. Você poderia então tentar hidrolisar o composto com OH- e esperar que
o SH se hidrolise e que o NH2 permaneça intacto. As posições 3 e 5-
são vulneráveis ao ataque nucleofílico (ao contrário de muitos aromáticos),
por causa do nitrogênio. Essa hidrólise seria um pouco mais arriscada,
embora eu diria que as chances de dar certo são favoráveis (pelo menos se você conseguir
conseguir as condições corretas).
Se isso falhar, talvez você queira pegar a malonitrila e formar um
imidato usando PhCH2O-, para obter um monoimidato de benzila e, em seguida, fazer a reação py/H2S
com a outra nitrila. O problema é que isso se torna complicado porque você
é preciso produzir seletivamente o monoimidato, e não há diferença na reatividade entre os dois
reatividade entre os dois grupos ciano na malonitrila. Além disso, não sei
se um imidato reagiria com py/H2S, complicando ainda mais a questão.
complicando ainda mais a questão. Você poderia resolver o primeiro problema produzindo o imidato de benzila
a partir da monoamida correspondente, a 2-cianoacetamida (que, pelo que vejo, é barata).
disponível). Entretanto, se o segundo problema for real, você ainda terá de enfrentá-lo.
enfrentar isso. Se o imidato sobreviver, então você terá a seguinte rota para
sua amina:
NH2-CO-CH2-CN + PhCH2OTf ===> PhCH2O-C(=NH)-CH2-CN ===>
HN NH
\\ //
C--CH2--C
/ \
Ph-CH2-O SH
e isso deve se ciclizar para dar o isotiazol desejado com persulfato.
Após o rxn de Sandmeyer etc., você deve obter o composto ciano e, se escolher bem o agente redutor
Se você escolher bem o agente redutor, provavelmente poderá reduzir o
benzila para deixar OH e também reduzir -CN para CH2NH2 em uma única etapa.
Você tem toda a razão quanto à estabilidade do sistema isotiazol.
Quando pensei um pouco mais sobre isso, percebi que o par solitário no anel
N está ligado a 90 graus ao sistema pi do anel (como acontece na
piridina). Isso faz com que ele não entre em conflito com o par solitário de enxofre
que é usado para fornecer 4 dos 6 elétrons pi para a aromaticidade,
e que é claramente vertical (se o anel for definido como horizontal). O
segundo par solitário de S também está apontando para longe do anel. Portanto, enquanto um sistema
R-CH=N-S-R seria instável demais para existir (eu diria) em uma cadeia aberta
cadeia aberta, quando nesse anel ele é de fato muito estável. Como os mesmos
argumentos também se aplicam ao próprio muscimol, posso ver por que ele tem uma
estabilidade incomum para um composto N-O.
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[...] bem como um par [de artigos] que foi citado no J. Chem. Soc,
3061 (1959), que parecem relevantes. Você deve estar ciente de que há
provavelmente uma maneira muito mais simples de produzir seu composto-alvo, mas também é verdade
mas também é verdade que o tipo de química daquela época é bastante confiável
e fácil de executar, mesmo que dê muito trabalho. Eu estava pensando na
linhas de:
O CH3O
// \
CN--CH2--C ==Me2SO4 ou Me3BF4O==> C--CH2--CN ==H2S/Piridina==>
\ //
NH2 HN
CH3O SH CH3O
\ / \
C--CH2--C ==K2S2O8==> C---CH
// \\ // \\
HN NH N C--NH2
\ /
S
OU:
(Mais simples, mas pode não funcionar - vale a pena tentar, sem dúvida)
CN-CH2-CONH2 ==H2S/Piridina==> H2N-CO-CH2-CS-NH2 ==K2S2O8==>
HO
\
C---CH
// \\
N C-NH2
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Há uma boa chance de funcionar e pouparia a tentativa de passar de R-OCH3 para
R-OH mais tarde. Entretanto, é possível que isso *possa* bagunçar a etapa de diazotização.
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Recentemente sintetizei um homólogo de enxofre para oxigênio (tio) do muscimol.
Aqui está um esboço da reação. Não estou incluindo a estequiometria; os
quem tiver conhecimento pode descobrir isso por si mesmo. Além disso, não assumo nenhuma
responsabilidade pelo teste de qualquer pessoa com esse novo composto, que pode ser tóxico,
e cujo nível de dosagem é desconhecido. No entanto, é altamente provável que se trate de
um novo psicodélico de alta potência e efeito poderoso, pois simples substituições de tio
foram muito bem-sucedidas, como as substituições de Shulgin e fenetilamina
homólogos. Uso aqui a nomenclatura literal no estilo IUPAC, e ela não é totalmente
compatível com a nomenclatura heterocíclica separada, mas fornece mais
detalhes para o leigo. Aqui estão as estruturas.
Comece com ou faça a cadeia 3-amino-1-imino-1-propanol (tautômero de
3-amino-propionamida).
HO
\
C-CH2-CH2-NH2
//
HN
Borbulhe isso com H2S por algum tempo com um catalisador de piridina (piridina e
piridina e sulfeto de hidrogênio é talvez a mistura mais malcheirosa de toda a química, portanto, use
um capuz). Isso produz o 1-imino-3-tio-amido-1-propanol.
HO NH2
\ /
C--CH2--CH
// \
HN SH
Reaja com persulfato de amônio/NaOH para a ciclização para
HO HO
\ \
C---CH C---CH2
// \\ // \
N C-NH2 <----> N C=NH
\ / \ /
S S
(Duas estruturas de ressonância isoméricas)
5-amino-2-aza-3-hidroxi-1-tio-ciclopentadieno, ou "5-amino-isotiazol"
Reage com brometo cuproso para formar 2-aza-5-bromo-3-hidroxi-1-tio-ciclopentadieno.
Reage com cianeto cuproso para formar 2-aza-5-ciano-3-hidroxi-1-tio-ciclopentadieno.
Reaja com HCl em cloreto estanoso para obter o produto final.
HO
\
C---CH
// \\
N C-CH2-NH2
\ /
S
2-aza-3-hidroxi-5-metilamino-1-tio-ciclopentadieno (que também poderia ser
chamado de "5-aminometil-isotiazol" ou "tiomuscimol"). É um tautômero da
estrutura 5-(aminometil)-3-(2H)-isotiazolona, vista na parte superior deste
arquivo.
Este é apenas o esboço. Os detalhes podem ser encontrados em artigos publicados
publicados. Se alguém qualificado estiver interessado, enviarei uma bibliografia e
mais detalhes. Novamente, não assumo nenhuma responsabilidade pelo uso indevido
desse composto desconhecido e não provado. Atualmente, sua fabricação e posse são legais,
mas também não assumo nenhuma responsabilidade legal pelo uso indevido dele.
10/31/97
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15/06/98 Atualização:
Agora foi provado até 500 mcg, com efeitos psicodélicos distintos no limiar
efeitos psicodélicos. Isso faz sentido, pois estudos em animais lhe conferem uma afinidade de ligação GABA-A
uma ordem de magnitude maior do que a do muscimol.
[nota de fidelidade: se alguém tiver fotos das reações/químicos na arte ascii, por favor, poste! é difícil de ler porque o editor de texto ignora espaços extras :c mas se você precisar ver melhor as reações/químicos agora, basta clicar no link no início].
