Síntese total de sufentanil
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Resumo
O sufentanil, um potente analgésico anilidopiperidina, foi sintetizado a partir de uma simples tiofeniletilamina por meio de uma sequência de seis etapas. As partes principais dessa síntese envolveram uma construção eficiente de tiofeniletilpiperidona por aminometano dessililação-ciclização seguida de oxidação de Swern e uma clivagem direta regiosseletiva de epóxido espiral N-nucleofílico com anilina promovida por ácidos de Lewis.
Introdução
O sufentanil(1), um analgésico bem conhecido, caracterizado por alta potência, início rápido e curta duração de ação, pertence a uma série de 4-propionanilidopiperidinas que representa uma classe de analgésicos semelhantes à morfina4. Recentemente, foram realizados amplos estudos sintéticos com foco na 4-anilidopiperidina e seus análogos estruturais1 , embora poucos estudos sintéticos sobre o sufentanil tenham sido relatados. Mais recentemente, uma série de trabalhos sobre a síntese do sufentanil e seus análogos estruturais foi realizada em nosso laboratório em conjunto com o desenvolvimento de novos agentes analgésicos. Também relatamos uma rota sintética ideal para N-arilpiperidinas como parte de nossos resultados bem-sucedidos8 e aqui descrevemos uma síntese total do sufentanil em detalhes.
Experimentos
Salvo indicação em contrário, todos os materiais iniciais foram obtidos de fornecedores comerciais e foram usados sem purificação adicional. O tetraidrofurano foi destilado da benzofenona cetil de sódio. A N,N-dimetilformamida e o dimetilsulfóxido foram destilados sob pressão reduzida de hidreto de cálcio e armazenados em peneiras moleculares 4A sob argônio. O diclorometano, a trietilamina, o benzeno, o tolueno e a piridina foram destilados recentemente do hidreto de cálcio. O nitrometano foi destilado e armazenado sobre hidreto de cálcio sob argônio. Todos os solventes usados para isolamento de rotina dos produtos e cromatografia eram de grau reagente e destilados. Os frascos de reação foram secos em estufa a 120°C. As reações sensíveis ao ar e à umidade foram realizadas sob atmosfera de argônio. A cromatografia em coluna flash foi realizada usando sílica gel 60 (230-400 mesh, Merck) com os solventes indicados. A cromatografia em camada fina foi realizada com placas de sílica gel de 0,25 mm (Merck). Os pontos de fusão foram medidos em um aparelho de ponto de fusão Buchi e não foram corrigidos.
4-Hidroxi-1-(2tiofenetil)-piperidina (7)
Uma mistura heterogênea de aliltrimetilsilano (2,0 mL, 12,6 mmol), água (2,8 ml), trifluoroacetato de tiofeniletilamônio (2,02 g, 8,4 mmol) e formaldeído aquoso a 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) em água foi agitada a 58°C por 24 horas. Foi adicionada água e, em seguida, a mistura de reação foi alcalinizada com NaOH 1N e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 anidro e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH/CHCl3, 1:10) para obter a piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) como um sólido branco.
1-(2-Tiofenil)-4-piperidona (8)
O cloreto de oxalila (0,44 ml, 5,17 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (12 ml) foi colocado em um frasco sob nitrogênio. O frasco foi resfriado a -78°C e DMSO (0,73 ml) em CH2Cl2 (2,15 ml) foi adicionado gota a gota por cerca de 5 minutos. A agitação foi mantida a -78°C por mais 10 minutos, seguida pela adição do álcool 7 (575 mg, 2,72 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) por cerca de 5 minutos. Após 15 minutos adicionais com agitação, foi adicionada trietilamina (2,88 mL, 20,7 mmol) por cerca de 5 minutos com agitação e, em seguida, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionada água (12 ml) e a camada aquosa foi reextraída com CH2Cl2 (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4 anidro. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter a cetona 8 (556 mg, 98%) como um sólido branco.
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenetil)piperidina (10)
e 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) e tetrafluoroborato de trietiloxônio (0,44 ml de solução 1M em CH2Cl2, 0,44 mmol) foram adicionados ao oxirano 9 (196 mg, 0,88 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 6 h. Depois de resfriada com água, a solução foi basificada com NaOH 1 N e extraída com CH2Cl2 (20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%) e hidroxipiperidina 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamida (Sufentanil) (1)
Uma mistura de piperidilamina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) e anidrido propiônico (1,2 mL, 0,009 mol) foi refluxada com agitação por 19 horas. Resfriada a 0°C, a mistura foi basificada com NH4OH e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi cromatografado para dar sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Resultados e discussão
Nossa abordagem sintética mostrada no Esquema 1 envolveu uma construção eficiente do esqueleto da piperidona por meio da dessililação-ciclização aminometânica sequencial e da oxidação da hidroxipiperidina resultante. A N-arilalquilpiperidona 3 também foi convertida diretamente na espiroepoxipiperidina 2 como um segundo intermediário em potencial que reagiu com a anilina para produzir a 4-anilinopiperidina juntamente com a 4-anilinometilpiperidina como seu regioisômero.
A ciclização intramolecular do tipo Mannich, como uma etapa fundamental da nossa síntese, foi conduzida, conforme descrito no Esquema 2, por uma reação do sal de ácido trifluoroacético da tiofeniletilamina 5 inicial com 1,1 equivalente de aliltrimetilsilano e 2,3 equivalentes de formaldeído aquoso a 37%3,5. A 4-hidroxitiofenetilpiperidina 7 resultante foi oxidada em piperidona 8 pela introdução da porção epóxido. Deve-se observar que somente a oxidação de Swern foi eficaz para a oxidação da hidroxipiperidina7.
A conversão em uma etapa da tiofeniletilpiperidona 8 para o espiroexpóxido 9 como um segundo intermediário em potencial foi obtida pelo tratamento com dimetilsulfônio ylide, conforme mostrado no Esquema 2. Foi examinada a variedade de condições de reação para a abertura regiosseletiva do anel do epóxido no carbono mais substituído pela anilina.
O tetrafluoroborato de trietiloxônio (Et3O+BF4-) como ácido de Lewis em cloreto de metileno abaixo de -78°C acabou sendo a melhor opção para a mais alta regiosseletividade (1,8:1) em favor de 11. O uso de outros ácidos de Lewis proporcionou o regioisômero 10 como produto predominante ou apenas subprodutos por reação do tipo retro-Mannich. Embora a regiosseletividade e os rendimentos ainda não sejam satisfatórios, a introdução direta do nucleófilo anilina ao espiroepóxido no carbono mais substituído permite a conversão em duas etapas da arilalquilpiperidona no intermediário sufentanil altamente avançado. A metilação do piperidilmetanol(11) foi obtida por uma reação inicial com diazometano6. Por fim, a síntese foi concluída pela acilação conhecida da anilinopiperidina 12 com anidrido propiônico2 para obter o produto desejado, que era idêntico em todos os aspectos ao sufentanil autêntico.
Em conclusão, a síntese total do sufentanil foi realizada em uma sequência de reação de apenas seis etapas. Os principais recursos dessa síntese incluem a construção eficiente do esqueleto de tiofenilpiperidina a partir da tiofeniletilamina e a abertura regiosseletiva do anel de espiroepóxido no carbono mais substituído pelo N-nucleófilo. Essa metodologia é aplicável à síntese eficiente de outros analgésicos de anilinopiperidina e seus análogos estruturais.
Referências
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Resumo
O sufentanil, um potente analgésico anilidopiperidina, foi sintetizado a partir de uma simples tiofeniletilamina por meio de uma sequência de seis etapas. As partes principais dessa síntese envolveram uma construção eficiente de tiofeniletilpiperidona por aminometano dessililação-ciclização seguida de oxidação de Swern e uma clivagem direta regiosseletiva de epóxido espiral N-nucleofílico com anilina promovida por ácidos de Lewis.
Introdução
O sufentanil(1), um analgésico bem conhecido, caracterizado por alta potência, início rápido e curta duração de ação, pertence a uma série de 4-propionanilidopiperidinas que representa uma classe de analgésicos semelhantes à morfina4. Recentemente, foram realizados amplos estudos sintéticos com foco na 4-anilidopiperidina e seus análogos estruturais1 , embora poucos estudos sintéticos sobre o sufentanil tenham sido relatados. Mais recentemente, uma série de trabalhos sobre a síntese do sufentanil e seus análogos estruturais foi realizada em nosso laboratório em conjunto com o desenvolvimento de novos agentes analgésicos. Também relatamos uma rota sintética ideal para N-arilpiperidinas como parte de nossos resultados bem-sucedidos8 e aqui descrevemos uma síntese total do sufentanil em detalhes.
Experimentos
Salvo indicação em contrário, todos os materiais iniciais foram obtidos de fornecedores comerciais e foram usados sem purificação adicional. O tetraidrofurano foi destilado da benzofenona cetil de sódio. A N,N-dimetilformamida e o dimetilsulfóxido foram destilados sob pressão reduzida de hidreto de cálcio e armazenados em peneiras moleculares 4A sob argônio. O diclorometano, a trietilamina, o benzeno, o tolueno e a piridina foram destilados recentemente do hidreto de cálcio. O nitrometano foi destilado e armazenado sobre hidreto de cálcio sob argônio. Todos os solventes usados para isolamento de rotina dos produtos e cromatografia eram de grau reagente e destilados. Os frascos de reação foram secos em estufa a 120°C. As reações sensíveis ao ar e à umidade foram realizadas sob atmosfera de argônio. A cromatografia em coluna flash foi realizada usando sílica gel 60 (230-400 mesh, Merck) com os solventes indicados. A cromatografia em camada fina foi realizada com placas de sílica gel de 0,25 mm (Merck). Os pontos de fusão foram medidos em um aparelho de ponto de fusão Buchi e não foram corrigidos.
4-Hidroxi-1-(2tiofenetil)-piperidina (7)
Uma mistura heterogênea de aliltrimetilsilano (2,0 mL, 12,6 mmol), água (2,8 ml), trifluoroacetato de tiofeniletilamônio (2,02 g, 8,4 mmol) e formaldeído aquoso a 37% (1,87 ml, 23,1 mmol) em água foi agitada a 58°C por 24 horas. Foi adicionada água e, em seguida, a mistura de reação foi alcalinizada com NaOH 1N e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 anidro e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH/CHCl3, 1:10) para obter a piperidina 7 (0,77 g, 43,3%) como um sólido branco.
1-(2-Tiofenil)-4-piperidona (8)
O cloreto de oxalila (0,44 ml, 5,17 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (12 ml) foi colocado em um frasco sob nitrogênio. O frasco foi resfriado a -78°C e DMSO (0,73 ml) em CH2Cl2 (2,15 ml) foi adicionado gota a gota por cerca de 5 minutos. A agitação foi mantida a -78°C por mais 10 minutos, seguida pela adição do álcool 7 (575 mg, 2,72 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) por cerca de 5 minutos. Após 15 minutos adicionais com agitação, foi adicionada trietilamina (2,88 mL, 20,7 mmol) por cerca de 5 minutos com agitação e, em seguida, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Foi adicionada água (12 ml) e a camada aquosa foi reextraída com CH2Cl2 (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4 anidro. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter a cetona 8 (556 mg, 98%) como um sólido branco.
4-Anilinometil-4-hidroxi-1-(2-tiofenetil)piperidina (10)
e 2-Anilino-1-(2-tiofenetil)-4-piperidilmetanol (11)
Anilina (0,16 ml, 1,76 mmol) e tetrafluoroborato de trietiloxônio (0,44 ml de solução 1M em CH2Cl2, 0,44 mmol) foram adicionados ao oxirano 9 (196 mg, 0,88 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 6 h. Depois de resfriada com água, a solução foi basificada com NaOH 1 N e extraída com CH2Cl2 (20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 anidro e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter piperidilmetanol 11 (19,7 mg, 6,2%) e hidroxipiperidina 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Metoximetil-1-(2-tiofenetil)]-4-piperidil-N-fenilpropanamida (Sufentanil) (1)
Uma mistura de piperidilamina 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) e anidrido propiônico (1,2 mL, 0,009 mol) foi refluxada com agitação por 19 horas. Resfriada a 0°C, a mistura foi basificada com NH4OH e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi cromatografado para dar sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Resultados e discussão
Nossa abordagem sintética mostrada no Esquema 1 envolveu uma construção eficiente do esqueleto da piperidona por meio da dessililação-ciclização aminometânica sequencial e da oxidação da hidroxipiperidina resultante. A N-arilalquilpiperidona 3 também foi convertida diretamente na espiroepoxipiperidina 2 como um segundo intermediário em potencial que reagiu com a anilina para produzir a 4-anilinopiperidina juntamente com a 4-anilinometilpiperidina como seu regioisômero.
A ciclização intramolecular do tipo Mannich, como uma etapa fundamental da nossa síntese, foi conduzida, conforme descrito no Esquema 2, por uma reação do sal de ácido trifluoroacético da tiofeniletilamina 5 inicial com 1,1 equivalente de aliltrimetilsilano e 2,3 equivalentes de formaldeído aquoso a 37%3,5. A 4-hidroxitiofenetilpiperidina 7 resultante foi oxidada em piperidona 8 pela introdução da porção epóxido. Deve-se observar que somente a oxidação de Swern foi eficaz para a oxidação da hidroxipiperidina7.
A conversão em uma etapa da tiofeniletilpiperidona 8 para o espiroexpóxido 9 como um segundo intermediário em potencial foi obtida pelo tratamento com dimetilsulfônio ylide, conforme mostrado no Esquema 2. Foi examinada a variedade de condições de reação para a abertura regiosseletiva do anel do epóxido no carbono mais substituído pela anilina.
O tetrafluoroborato de trietiloxônio (Et3O+BF4-) como ácido de Lewis em cloreto de metileno abaixo de -78°C acabou sendo a melhor opção para a mais alta regiosseletividade (1,8:1) em favor de 11. O uso de outros ácidos de Lewis proporcionou o regioisômero 10 como produto predominante ou apenas subprodutos por reação do tipo retro-Mannich. Embora a regiosseletividade e os rendimentos ainda não sejam satisfatórios, a introdução direta do nucleófilo anilina ao espiroepóxido no carbono mais substituído permite a conversão em duas etapas da arilalquilpiperidona no intermediário sufentanil altamente avançado. A metilação do piperidilmetanol(11) foi obtida por uma reação inicial com diazometano6. Por fim, a síntese foi concluída pela acilação conhecida da anilinopiperidina 12 com anidrido propiônico2 para obter o produto desejado, que era idêntico em todos os aspectos ao sufentanil autêntico.
Em conclusão, a síntese total do sufentanil foi realizada em uma sequência de reação de apenas seis etapas. Os principais recursos dessa síntese incluem a construção eficiente do esqueleto de tiofenilpiperidina a partir da tiofeniletilamina e a abertura regiosseletiva do anel de espiroepóxido no carbono mais substituído pelo N-nucleófilo. Essa metodologia é aplicável à síntese eficiente de outros analgésicos de anilinopiperidina e seus análogos estruturais.
Referências
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- Borum, O. and Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. e Fobare, W. F, Intramolecular variants of aminomethano desilylation: Reactions of in situ generated iminium ions with allylsilanes. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. e Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. e Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
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- Omura, K. e Swern, D., Oxidation of alcohols by "activated" dimethyl sulfoxide. A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. e Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
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